Samenvatting
RTS,S (Mosquirix®) Plasmodium falciparum- en hepatitis B-vaccin is het eerste malariavaccin dat is geregistreerd voor kinderen tussen de zes weken en zeventien maanden. Uit klinisch onderzoek blijkt dat RTS,S het beste werkt bij kinderen tussen de vijf en zeventien maanden. In deze groep daalde het aantal gevallen van malaria met 45 procent. Bij baby’s tussen de zes en twaalf weken oud is het vaccin in 27 procent van de gevallen effectief. Hoewel het vaccin door de EMA is beoordeeld, komt het hier niet op de markt – de marktvergunning is uitsluitend bedoeld voor landen buiten de Europa. Ondanks dat de ontwikkeling van het malariavaccin vooruitgang boekt, blijft chemoprofylaxe vooralsnog de enige optie om reizigers afdoende te beschermen tegen malaria.
L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2016 (april) Pharm Sel 2016;32:30-32.
Abstract
RTS,S (Mosquirix®), a Plasmodium falciparum and hepatitis B vaccine, is the first malaria vaccine to be approved for use in children aged 6 weeks to 17 months. Clinical studies have shown that RTS,S is most effective in children aged between 5 and 17 months, where it decreases the number of cases of malaria by 45%. In babies aged 6 to 12 weeks, it decreases the number of cases of malaria by 27%. Although the vaccine has been assessed by the EMA, it will not be available here – marketing approval is only for countries outside the European Union. Even though progress in the development of a malaria vaccine is promising, for the moment chemoprophylaxis remains the only option for providing travellers with adequate protection against malaria.
Inleiding
De jaarlijkse incidentie van malaria werd in 2010 door de Wereldgezondheidsorganisatie WHO geraamd op 154 tot 219 miljoen gevallen wereldwijd. Er overlijden naar schatting 660.000 mensen per jaar aan malaria. Het merendeel daarvan zijn Afrikaanse kinderen onder de vijf jaar. De ziekteverschijnselen worden veroorzaakt door de vernietiging van erytrocyten, het vrijkomen van producten van parasiet en erytrocyt in de bloedbaan en de reactie van de gastheer hierop. Bij Plasmodium falciparum kunnen geïnfecteerde erytrocyten in de zeer kleine bloedvaten van verschillende organen vastlopen – vooral hersenen en nieren –, waardoor complicaties kunnen ontstaan. In gebieden waar malaria voorkomt, kan vrijwel iedereen de ziekte krijgen. Continue herinfectie of langdurige infectie kan tot een bepaalde graad van verworven immuniteit leiden. Het opbouwen van deze weerstand duurt echter jaren. Kinderen van moeders in hoog-endemische gebieden hebben gedurende het eerste halfjaar enige bescherming door passief verkregen antilichamen en door het foetaal hemoglobine.1
In 2015 is het eerste vaccin tegen malaria geregistreerd, RTS,S (Mosquirix®). Hoewel het vaccin door de EMA is beoordeeld, komt het hier niet op de markt – de marktvergunning is uitsluitend bedoeld voor landen buiten de Europa.
Het genoom van P. falciparum codeert voor meer dan vijfduizend eiwitten, waarvan er nu ongeveer dertig als kandidaat-malariavaccin in klinische ontwikkeling zijn en ruwweg twintig vaccinkandidaten in een preklinisch stadium.2 In dit artikel wordt de effectiviteit van het RTS,S-vaccin besproken.
Farmacologie
Dynamiek
RTS,S is een recombinant Plasmodium falciparum-vaccin, gefuseerd aan het hepatitis B oppervlakte-antigeen. Het is opgebouwd uit het circumsporozoïet-eiwit van het speekselklierstadium (sporozoïet) van de parasiet en biedt bescherming tegen de vroege ontwikkeling van de parasiet in de menselijke lever. Het biedt tevens bescherming tegen hepatitis B vanwege fusie aan het hepatitis B-antigeen. Het vaccin biedt geen bescherming tegen andere vormen van malaria dan veroorzaakt door Plasmodium falciparum.3
Klinisch onderzoek
Het RTS,S-vaccin is in klinische studies onderzocht tussen 2009 en 2014 in zeven Afrikaanse landen ten zuiden van de Sahara. In alle klinische studies werd het gebruik van geïmpregneerde klamboes bevorderd. Alle onderzoeken werden gesponsord door de fabrikant van het vaccin.
In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek is de effectiviteit en veiligheid van het RTS,S-vaccin bij kinderen in de leeftijd van zes tot twaalf maanden onderzocht.4 In totaal ontvingen 6537 kinderen drie doses vaccin op maand 0,1 en 2 of driemaal het placebovaccin. De placebovaccins betroffen het rabiës- en meningokokkenvaccin. Het primaire eindpunt van de studie was de vaccin-effectiviteit (VE), het optreden van de eerste of enige malariaepisode binnen 14 maanden na de eerste doses vaccin. Klinisch vastgesteld malaria (gedefinieerd als temperatuur boven 37,5 °C en aangetoonde aanwezigheid in het bloed van Plasmodium falciparum-parasieten) werd vastgesteld in 1864 gevallen in de placebogroep en 2615 gevallen in de behandelde groep. De VE bedroeg in de behandelde groep 30,1% (95% BI 23,6-36,1; p<0,001).
In een dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek is de effectiviteit en veiligheid van het vaccin bij kinderen in de leeftijd van zes tot twaalf weken en vijf tot zeventien maanden onderzocht.5 In totaal ontvingen 6537 kinderen van zes tot twaalf weken en 8923 kinderen van vijf tot zeventien maanden drie doses vaccin op maand 0,1 en 2 of drie dosis placebovaccin (verhouding 2:1). Het primaire eindpunt van de studie was de VE, het optreden van alle malariaepisodes binnen twintig maanden na de eerste doses. Malaria werd vastgesteld bij 2751 gevallen in de placebo 6-12 weken-groep en bij 4252 in de behandelde 6-12 weken-groep met een VE van 27,0% (95% BI 21,1-32,5); en bij 4305 gevallen in de placebo 5-17 maanden-groep en bij 5106 in de behandelde 5-17 maanden-groep met VE 45,1% (95% BI 41,4-48,7).
Volgend op het hiervoor genoemde onderzoek is de effectiviteit van het vaccin met boostervaccinatie bij kinderen in de leeftijd van zes tot twaalf weken en vijf tot zeventien maanden onderzocht.6 In totaal ontvingen 8922 kinderen van vijf tot zeventien maanden en 6537 kinderen van zes tot twaalf weken weken drie doses vaccin op maand 0,1 en 2, of drie dosis vaccin gevolgd door een boostervaccin op t=20 maanden, of drie doses vaccin op maand 0,1 en 2, of drie dosis vaccin gevolgd door een placebovaccin, of viermaal het placebovaccin. Alle kinderen van vijf tot zeventien maanden werden 48 maanden gevolgd en alle kinderen van zes tot twaalf weken werden 38 maanden gevolgd na de laatste toediening. Het primaire eindpunt van de studie was de VE, het optreden van alle malariaepisodes binnen deze periode. Malaria werd vastgesteld bij 9585 gevallen in de placebogroep, bij 6616 gevallen in de drie-vaccins-plus-booster-groep met een VE van 36,3% (95% BI 31,8-40,5); en bij 7396 gevallen in de drie-vaccins-plus-placebo-groep met VE 28,3% (95% BI 23,3-32,9).
Bijwerkingen
De meest frequent gerapporteerde bijwerkingen die binnen 42 dagen na vaccinatie optraden in de klinische studies waren koorts (27%), irritatie op de injectieplaats (14%), zoals pijn (16%) en zwelling (7%). Daarnaast traden vaak (≥1/100 tot ≤1/10) vermindering van de eetlust, slaperigheid, diarree op en soms (≥1/1000 tot ≤1/100) koortsconvulsies binnen zeven dagen na vaccinatie, braken of induratie van de injectieplaats.3
Combinatie met andere vaccins
Mosquirix® kan gelijktijdig en op andere injectieplaatsen worden gegeven met de volgende vaccins: tegen difterie, tetanus, kinkhoest, oraal polio, hepatitis B, Haemophilus influenzae type B, mazelen, gele koorts, rotavirus, pneumococcen.3
Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor een van de bestanddelen of aangetoonde overgevoeligheid na een eerdere dosis van het vaccin of een hepatitis B-vaccinatie.3
Zwangerschap en lactatie
RTS,S is niet onderzocht bij vrouwen tijdens de zwangerschap of lactatie.3
Handelspreparaat en dosering
Hoewel het malariavaccin RTS,S (Mosquirix®) door de EMA is beoordeeld, komt het niet hier op de markt. De marktvergunning is uitsluitend bedoeld voor landen buiten de Europa. Mosquirix® is voor intramusculair gebruik en wordt uitsluitend geadviseerd in de gebieden waar Plasmodium falciparum endemisch is. Het bevat 25 mcg RTS,S en moet in koelkast worden bewaard. Na samenvoegen van poeder en vloeistof ontstaat 0,5 ml suspensie dat direct moet worden geïnjecteerd. Vanaf de leeftijd van zes weken tot zeventien maanden minimaal drie doses, waarvan de eerste op maand nul, de tweede op maand één en de derde op maand drie. Een vierde dosis, achttien maanden na de eerste dosis, wordt aanbevolen.
Het vaccin is door GlaxoSmithKline ontwikkeld, in samenwerking met PATH Malaria Vaccine Initiative. Deze organisatie wordt mede gefinancierd door de Bill & Melinda Gates Foundation.3
Conclusie
RTS,S is een recombinant Plasmodium falciparum-vaccin, gefuseerd aan het hepatitis B oppervlakte-antigeen. Het is opgebouwd uit het circumsporozoïet-eiwit van het speekselklierstadium van de parasiet en biedt bescherming tegen de vroege ontwikkeling van de parasiet in de menselijke lever. Het vaccin biedt geen bescherming tegen andere vormen van malaria dan veroorzaakt door Plasmodium falciparum. Uit klinisch onderzoek blijkt dat RTS,S het beste werkt bij kinderen tussen de vijf en zeventien maanden. Daar daalde het aantal gevallen van malaria met 45%. Bij baby’s tussen de zes en twaalf weken oud is het vaccin effectief in 27% van de gevallen. Nadeel is wel dat de jonge kinderen minimaal drie keer ingeënt moet worden. Het boostervaccin na twintig maanden gaf een hogere vaccin-effectiviteit van gemiddeld 8%.
Hoewel de ontwikkeling van het malariavaccinvooruitgang boekt, blijft chemoprofylaxe vooralsnog de enige optie om reizigers afdoende te beschermen tegen malaria.
Literatuur
2. Roestenberg M. De ontwikkeling van malariavaccins. Tijdschr Infect 2015;10(5):135-143.
3. EPAR product informatie Mosquirix® www.ema.europa. eu
4. RTS,S Clinical Trials Partnerschip. A phase 3 trial of RTS,S/AS01 malaria vaccine in African infants. N Engl J Med 2012 Dec 13;367(24):2284-2295.
5. RTS,S Clinical Trials Partnership. Efficacy and safety of the RTS,S/AS01 malaria vaccine during 18 months after vaccination: a phase 3 randomized, controlled trial in children and young infants at 11 African sites. PLoS Med 2014 Jul 29;11(7):e1001685.
6. RTS,S Clinical Trials Partnerschip. Efficacy and safety of RTS,S/AS01 malaria vaccine with or without a booster dose in infants and children in Africa: final results of a phase 3, individually randomised, controlled trial. Lancet 2015 Jul 4;386(9988):31-45.