Samenvatting
Bij introductie van een nieuw geneesmiddel ontbreken meestal gegevens over de effectiviteit en veiligheid op de lange termijn en vergelijkingen met bestaande therapeutische mogelijkheden. Hierdoor kan van veel nieuwe middelen op dat moment nog niet een exacte plaats worden bepaald. Vijf jaar ervaring en aanvullend onderzoek geven vaak meer duidelijkheid over de waarde van een middel in de praktijk. In dit artikel wordt de huidige stand van zaken beschreven van de nieuwe geneesmiddelen die in 2013 door Pharma Selecta zijn beoordeeld. Gelukkig zijn er enkele doorbraken te melden die het leven van vele chronische patiënten weer een beetje aangenamer kunnen maken. Slechts enkele middelen hebben de eindstreep van het eerste lustrum niet gehaald of kregen het gehate MeToo-stempel. Al met al kan het een heel behoorlijk oogstjaar worden genoemd.

J.F.J. Lüers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
At the time a new drug is given marketing approval, there are usually no data about long-term effectiveness and safety or comparisons with relevant existing drugs, so that it is not possible to establish the position of the drug in the therapeutic arsenal. The value of the drug in practice is clearer after 5 years of experience and additional studies. This article reviews the current status of drugs that were discussed in Pharma Selecta in 2013. Happily, there have been a number of breakthroughs that can improve the lives of many patients with chronic disorders. Only a few drugs have not reached the 5-year mark or have been given the dreaded “Me Too” label. All in all, 2013 was a good year for new drugs.

Pharma Selecta 2018 (januari) Pharm Sel 2018:34;3-7. 

Inleiding
Traditiegetrouw blikt Pharma Selecta eenmaal per jaar terug op de carrièrestart van de geneesmiddelen waarover wij vijf jaar geleden schreven. Wat is er terechtgekomen van de innovaties die vaak luidkeels werden aangekondigd? Zijn de beloftes voor de hunkerende patiënt én voorschrijver waargemaakt, of is het gejuich verstomd en heeft weer een farmacotherapeutische mislukking via de achteruitgang het toneel verlaten?
Voor het overzicht zijn in dit artikel de nieuwe introducties als vanouds ingedeeld in vijf categorieën. Om te beginnen de prullenbak voor de middelen die niet eens zijn geïntroduceerd in Nederland, ofwel na korte tijd alweer van de markt zijn gehaald of misschien wel van de markt zouden móeten gehaald. De reservebank is voor de innovaties die potentieel van waarde zijn voor specifieke patiëntengroepen, of die van grotere waarde kunnen worden als er meer onderzoeksresultaten beschikbaar komen. De grauwe middenmoot is de categorie middelen die mee willen liften op het succes van hun klassegenoten, maar geen duidelijke meerwaarde bezitten. Geneesmiddelen die beduidend beter presteren dan hun vergelijkbare broertjes en zusjes, komen terecht in de voorhoede. De categorie blockbusters is voorbehouden aan de kampioenen, de grand cru’s van de farmaceutische industrie, die een vaste plaats in behandelrichtlijn combineren met een dik belegde boterham voor de fabrikant.

De prullenbak
Pegloticase (Krystexxa®)
Pegloticase is een recombinante vorm van het enzym uricase, dat de oxidatie van urinezuur naar allantoïne katalyseert. Allantoïne is goed oplosbaar in water en wordt snel renaal geklaard. Pegloticase is ontwikkeld voor patiënten met chronische jicht, bij wie langdurige behandeling met allopurinol of febuxostat onvoldoende effect heeft. Bij introductie schreven wij dat pegloticase geen wondermiddel is, maar eerder een moeilijk te verdragen laatste redmiddel bij gebrek aan beter.[1] Anderhalf jaar geleden kwam ook de fabrikant tot de conclusie dat men niet rijk zou worden van dit medicijn dat vooral rijk aan bijwerkingen is. Om commerciële redenen werd de handelsvergunning ervan daarom teruggetrokken.[2]

Dextromethorfan en kinidine (Nuedexta®)
De meeste lezers zullen, voordat wij in 2013 schreven over pseudobulbair affect (PBA), niet van deze aandoening hebben gehoord.[3] De kwaal, die ook wel (geen 1 aprilgrap) emotionele incontinentie wordt genoemd, uit zich in ongecontroleerd huilen of lachen. Het pseudobulbair affect wordt veelal veroorzaakt door hersenletsel of een neurologische aandoening, zoals Alzheimer, ADHD, MS, ALS en de ziekte van Parkinson. Dextrometorfan heeft via een niet opgehelderd mechanisme effect op PBA. Kinidine remt leverenzymen die dextrometorfan metaboliseren en vergroot hierdoor de biologische beschikbaarheid. Hoewel Nuedexta® door de EMA in 2013 is goedgekeurd, is het in Europa nooit op de markt gebracht en de registratiehouder heeft verzocht de registratie in 2016 terug te trekken.[4] Patiënten er die baat bij hebben, kunnen als alternatief dextrometorfan hoestcapsules zonder recept kopen en deze combineren met magistraal bereide kinidinecapsules.

De reservebank
Dapoxetine (Priligy®)
Het is dan wel geen zaak van leven of dood, maar wel knap vervelend als je last hebt van voortijdige zaadlozingen. Een ongemak waar naar schatting één op de vijf mannen mee te maken schijnt te hebben. Er is sprake van ejaculatio praecox, volgens de International Society of Sexual Medicine (ISSM) en de DSM-5, wanneer de ejaculatie sneller komt dan de man of zijn partner wenst en dit leidt tot spanningen. Een veelvoorkomende kwaal met een vrij subjectieve definitie dus, die een wetenschappelijk gefundeerde behandeling en onderzoek hiernaar lastig maakt. Het was al langer bekend dat gebruik van antidepressiva, zoals SSRI’s en TCA’s, kon leiden tot een vertraagde ejaculatie. Langdurig en off-label gebruik van deze middelen is echter alleen aangewezen, wanneer de patiënt psychisch ernstig onder het vroegtijdig klaarkomen lijdt. De beschikbaarheid van het SSRI dapoxetine, dat on-demand dient te worden gebruikt en dat na een mislukte carrière als antidepressivum als enige geregistreerd is bij premature ejaculatie, kan daarom een voordeel zijn.[5] In de richtlijn van de ISSM wordt dapoxetine genoemd als mogelijke farmacotherapeutische optie, maar men spreekt geen voorkeur uit ten aanzien van de keuze van het SSRI.[6] Aangezien dapoxetine in Nederland niet wordt vergoed en voor de patiënt ongeveer zes euro per tablet kost, wordt uit kostenoverwegingen toch meestal gekozen voor langdurige behandeling met een ander SSRI.

Cefuroxim intra-oculair (Aprokam®)
Minder dan één op de duizend mensen krijgt, na een staaroperatie, in de oogbol een bacteriële infectie met stafylococcen of streptococcen. Hoewel de incidentie van deze endophthalmitis laag is, wordt deze toch preventief behandeld omdat het gezichtsvermogen ernstig kan worden aangetast. De preventieve behandeling bestaat altijd uit het poetsen van de huid rondom het te opereren oog met povidon jood en een druppel verdunde povidon joodoplossing te laten inweken in de conjunctivaalzak. Het peroperatieve gebruik van antibiotica wordt in de richtlijn Cataract uitsluitend geadviseerd, wanneer er een of meer risicofactoren voor het ontwikkelen van endophthalmitis zijn, zoals chirurgische complicaties, risicovollere incisieplaats en siliconen in plaats van acrylaat lensmateriaal.[7] In het geval dat de oogarts aan het eind van de operatie beslist dat peroperatieve behandeling met antibiotica nodig is, is een bolus met cefuroxim in de voorste oogkamer het middel van eerste keuze.[8]

Ingenolmebutaat (Picato®)
Door een toename van blootstelling aan de zon en zonnebanken, in combinatie met een hogere levensverwachting, stijgt de incidentie van huidkanker. Door de groeiende publieke aandacht hiervoor, worden huisartsen steeds vaker geconfronteerd met vragen over mogelijk (pre)maligne huidafwijkingen. Actinische keratose is een aandoening, gekenmerkt door wrat- of korstachtige plekjes op de huid, die wordt beschouwd als het voorstadium van plaveiselcelcarcinoom – alhoewel het risico hierop klein is. In Nederland heeft ruim één op de drie vijftigplussers actinische keratose.[9] De aandoening hoeft pas behandeld te worden indien er sprake is van meerdere (>5) en/of grotere (>1 cm) laesies. Wanneer er een indicatie voor behandelen is, kan gekozen worden uit verschillende methoden. De richtlijn Actinische keratose van de Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie spreekt geen voorkeur uit, maar is van mening dat de keuze maatwerk moet zijn. Gezien de korte behandelingsduur zou de keuze op ingenolmebutaat kunnen vallen bij patiënten met (mogelijke) complianceproblemen.[10] De NHG-standaard Verdachte huidafwijkingen raadt aan te kiezen tussen cryotherapie en 5-fluorouracilcrème (Efudix®). Nadeel van beide methoden is de grote kans op littekenvorming. In de vijf jaren die verstreken zijn sinds wij over het middel schreven[11], zijn enkele nieuwe effectiviteitsstudies gepubliceerd, waarbij ingenolmebutaat helaas niet is vergeleken met andere farmacotherapeutische mogelijkheden. Evenmin is onderzocht of het middel plaveiselcelcarcinoom kan voorkomen. Het gebrek aan onderzoek en de vrij hoge prijs zijn de belangrijkste redenen om ingenolmebutaat niet aan te bevelen als eerstekeustherapie.

Trastuzumab-emtansine (Kadcyla®)
Targeting is de droom van veel geneesmiddelontwikkelaars, omdat hiermee een goede effectiviteit door hoge lokale concentraties kan worden gecombineerd met een goede verdraagbaarheid door een lagere systemische belasting. Deze droom lijkt met de ontwikkeling van de combinatie trastuzumab-emtansine (T-DM1) te zijn uitgekomen. T-DM1 is een antilichaam-geneesmiddelconjugaat (ADC), gericht tegen de humane epidermale receptor 2 (HER2). Het bestaat uit het monoklonale antilichaam trastuzumab, waaraan het cytotoxische middel DM1 stabiel gebonden is. Trastuzumab bindt aan de HER2-receptor en zorgt ervoor dat de microtubulusremmer DM1 selectief wordt afgegeven in tumorcellen die HER2 tot overexpressie brengen. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van HER2-positief gemetastaseerd borstkanker bij patiënten die eerder alleen, of in combinatie met trastuzumab en een taxaan behandeld zijn.[12] Recent zijn de resultaten gepubliceerd van de MARIANNE-studie, waarin T-DM1 is vergeleken met de huidige standaardbehandeling van de combinatie trastuzumab met een taxaan en met de combinatie van T-DM1 met pertuzumab bij patiënten met borstkanker die niet eerder behandeld zijn (eerstelijnsbehandeling). De behandelarmen met T-DM1 bleken niet inferieur aan de huidige standaardtherapie en werden beter verdagen.[13]
Een veelbelovend middel is echter pas effectief wanneer de kosten ervan door de maatschappij opgebracht kunnen worden. T-DM1 is een van de middelpunten in de discussie over dure geneesmiddelen. Om het toch beschikbaar te krijgen, hebben fabrikant Roche en de medisch oncologen een ‘pay for performance’ afspraak gesloten. De kosten voor T-DM1 worden door de fabrikant aan het ziekenhuis terugbetaald als het niet effectief is voor de patiënt. De beoordeling van de effectiviteit is aan de behandelend arts. Vanwege de beperkte geregistreerde indicatie en het feit dat T-DM1 nog niet opgenomen is in de behandelrichtlijn Mammacarcinoom[14] (momenteel in herziening) is de plaats van het middel beperkt tot een – uiterst kostbare – reservespeler.

Linaclotide (Constella®)
Het prikkelbare darm syndroom (PDS) is een veelvoorkomende chronische darmaandoening waarbij een farmacotherapie, gericht op de symptomen, over het algemeen in een teleurstellend effect sorteert.[15,16] Patiënten met PDS die ernstige klachten van pijn en obstipatie houden, ondanks behandeling van minimaal een jaar volgens de NHG-standaard, kunnen in de tweede lijn een behandeling met linaclotide krijgen. Linaclotide is een guanylaatcyclase (GC)-C-receptoragonist met een viscerale, analgetische en secretorische werking. De activering van GC-C op het darmepitheel leidt tot verhoogde concentraties van cyclisch guanosinemonofosfaat. Dit heeft een vermindering van de pijn en een versnelde darmpassage tot gevolg.[17] In de vijf jaren die zijn verstreken sinds wij het middel beschreven, is helaas voor de matig behandelbare patiëntengroep geen nieuw wetenschappelijk bewijs over linaclotide verschenen. In 2016 gebruikten nog geen duizend patiënten het, waarbij tevens opvalt dat het gemiddeld slechts vier maanden per kalenderjaar werd geslikt.[18] Dit kan zowel betekenen dat MDL-artsen uiterst terughoudend zijn met het voorschrijven ervan, als dat veel patiënten het middel niet lang doorgebruiken. Gezien de beperkte ervaring die tot op heden met linaclotide is opgedaan en de strikte vergoedingsvoorwaarden, dient deze schaarse speler bij PDS te blijven zitten op de reservebank.

De grauwe middenmoot
Mirabegron (Betmiga®)
De overactieve blaas wordt bij voorkeur in eerste instantie niet-medicamenteus behandeld door middel van blaastraining. Hierbij moet het plassen steeds iets meer uitgesteld worden, waardoor de blaas wordt getraind om meer urine op te slaan. Indien deze training onvoldoende effectief is, kan een behandeling met een anticholinergicum worden overwogen.[19] Op basis van het gebruiksgemak geeft de NHG-standaard de voorkeur aan een (generiek) preparaat met gereguleerde afgifte, dat eenmaal daags kan worden gegeven, zoals tolterodine mga. Nadeel van de anticholinergica zijn de frequent voorkomende anticholinerge bijwerkingen, zoals droge mond, obstipatie, visus- en cognitieve stoornissen. Mirabegron werkt niet anticholinerg, maar is een selectieve en krachtige bèta-3-adrenoceptoragonist, die zorgt voor relaxatie van het gladde spierweefsel door een verhoging van de concentratie cAMP in het blaasweefsel.[20] Dat het middel geen anticholinerge bijwerkingen kent, kan een voordeel zijn, ware het niet dat dit voordeel teniet wordt gedaan door de farmacologische effecten die mirabegron op het hart heeft. In een Direct Healthcare Professional Communication (DHPC)-brief heeft fabrikant Astellas op verzoek van het CBG en de IGZ de voorschrijvers en afleveraars op de hoogte gebracht van een mogelijk ernstige bloeddrukverhoging bij gebruik van het middel. Aanbevolen wordt de bloeddruk bij het begin van de therapie te meten en gedurende de behandeling regelmatig te controleren.[21] De richtlijn Urine-incontinentie uit 2014 van de Nederlandse Vereniging voor Urologie en de Nederlandse Verenigingen voor Obstetrie en Gynaecologie beveelt aan terughoudend te zijn met het voorschrijven van mirabegron, vanwege onzekerheid over de bijwerkingen op lange termijn.[22] Dat in 2016 in Nederland inmiddels ruim 25 duizend mensen het middel gebruikten[18], heeft waarschijnlijk meer te maken met een succesvolle marketingcampagne dan met de daadwerkelijke unieke kwaliteiten van het middel.

Insuline degludec (Tresiba®)
Na insulin glargine (Lantus®) en insuline detemir (Levemir®) is insulin degludec de derde langwerkende insuline op de markt. Er is beperkt bewijs dat toepassing van langwerkende insulineanalogen bij patiënten met type 1 diabetes leidt tot een kleine, maar statistisch significante verlaging van het HbA1c en tot minder nachtelijke hypoglycemieën ten opzichte van NPH-insuline.[23] De drie langwerkende insulines verschillen van elkaar in werkingsduur. Glargine heeft een werking van 16 uur, detemir van 26 en degludec van 42 uur; deze laatste wordt daarom ook wel ultralangwerkend genoemd. De langere werkingsduur is slechts een theoretisch voordeel, aangezien alle langwerkende insuline normaal gesproken eenmaal daags wordt gegeven. Bij introductie van insuline degludec waren alleen gegevens van open-label registratietrials beschikbaar, waaruit bleek dat degludec niet inferieur is aan insuline glargine, zowel bij diabetes mellitus type 1 als type 2. Het aantal nachtelijke hypoglykemieën lijkt wat lager te zijn, alhoewel er geen significant verschil is tussen beide middelen in het totaal aantal hypoglykemieën.[24] Recent zijn de resultaten van de dubbelblinde DEVOTE-studie gepubliceerd, waarin wederom degludec en glargine zijn vergeleken met type 2 diabetespatiënten en tevens gekeken is naar de cardiovasculaire veiligheid.[25] In dit onderzoek werden geen significante verschillen gevonden tussen HbA1c en het risico op het bereiken van een cardiovasculair eindpunt. Ernstige hypoglykemie kwam minder vaak voor in de degludecgroep. Een aandachtspunt bij het voorschrijven en afleveren van Tresiba® is dat het middel onder dezelfde merknaam in twee sterktes op de markt is: 100 E/ml en 200 E/ml. Het CBG heeft in een ‘dear doctor’ brief gewezen op de mogelijke gevaren bij verwisseling van beide sterktes.[26] Op basis van de gegevens die tot op heden over het middel bekend zijn, lijkt insuline degludec geen meerwaarde te hebben boven de andere langwerkende insuline waar meer ervaring mee is opgedaan. Daarom classificeren wij het als een grauwe middenmoter.

De voorhoede
Dimethylfumaraat (Tecfidera®)
De orale toediening en een tiental jaren ervaring die bij de behandeling van psoriasis met het middel zijn opgedaan, waren voor ons aanleiding om met voorzichtig optimisme te schrijven over de registratie van dimethylfumaraat bij multiple sclerose (MS).[27] Het werkingsmechanisme van het ‘gouwe ouwe’ middel is pas sinds kort opgehelderd. Aanvankelijk werd gedacht dat het vooral werkzaam zou zijn door activatie van het eiwit nuclear factor E2-related factor (Nrf2). Dit zou een antioxidantreactie tot gevolg hebben, die de hersenen beschermt tegen auto-immuunschade en die het immuunsysteem tempert. Recent onderzoek heeft aangetoond dat dimethylfumaraat de activering van T-cellen blokkeert via twee cysteïneresiduen op het enzym proteïne kinase C thèta. Dit enzym kan dan niet meer binden met het eiwit CD28 dat nodig is voor T-cell-activering. In de ruim vijf jaar oude richtlijn Multiple sclerose van de Nederlandse Vereniging voor Neurologie komt dimethylfumaraat vanzelfsprekend niet voor. Vijf immunosuppressiva komen in aanmerkingen voor de onderhoudsbehandeling van MS. Eerste keus zijn de parenterale middelen interferon-bèta-1b, interferon-bèta-1a en glatirameer. Bij onvoldoende effect komen natalizumab en het orale middel fingolimod in aanmerking.[28] Inmiddels is meer onderzoek beschikbaar gekomen naar de effectiviteit van dimethylfumaraat, waaronder directe vergelijkingen met natalizumab en fingolimod.[29,30] Hieruit blijkt dat dimethylfumaraat tenminste even effectief is en een welkome aanvulling op het beschikbare arsenaal geneesmiddelen bij MS.

De blockbusters
Elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir (Stribild®)
In de afgelopen twee decennia heeft zich een ware revolutie voltrokken in de behandeling van hiv. Met de introductie van de combinatietherapie of HAART (highly active antiretroviral therapy) veranderde hiv van een meestal dodelijke infectieziekte naar een chronische aandoening met in de meeste gevallen weinig complicaties en een normale levensverwachting. Groot nadeel van de eerste combinatietherapieën was dat de patiënt dagelijks vaak meer dan tien verschillende pillen moest slikken op uiteenlopende tijdstippen, hetgeen als emotioneel en sociaal belastend werd ervaren en niet bevorderlijk was voor de therapietrouw. Inmiddels is de patiëntvriendelijkheid sterk verbeterd door de introductie van diverse combinatiepreparaten voor eenmaal daagse toediening, waarvan de combinatie elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir in 2013 door ons werd beschreven.[31] 
De eerstekeusbehandeling van een hiv-infectie bij therapie-naïeve patiënten is een tripeltherapie bestaande uit twee nucleoside of nucleotide reverse transcriptaseremmers (NRTI/NtRTI) en een derde middel uit een van de volgende groepen: een integraseremmer (INSTI), non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI) of een gebooste proteaseremmer. Stribild® is volgens de hiv-richtlijnen[32,33] een eerstekeuscombinatie en bestaat uit een NRTI (emtricitabine) een NtRTI (tenovovir) en een INSTI (elvitegravir), waaraan cobisistat is toegevoegd, een CYP3A-remmer die het metabolisme van elvitegravir remt en daardoor de bloedspiegels verhoogt. Inmiddels is het een van de meest gebruikte en hardst groeiende combinatiepreparaten bij hiv-infecties. De grootste concurrentie heeft Stribild® te duchten van Genvoya®.[18] Dit middel heeft exact dezelfde samenstelling, maar bevat tenofovir-alafenamide (TAF) in plaats van tenofovir-disoproxil (TDF). TAF en TDF zijn even effectief. TAF geeft een kleinere kans op nierschade en verlies van botmineraaldichtheid dan TDF.[34] Voor de fabrikant zal het om het even zijn welk van beide middelen het meest succesvol wordt. Gilead is namelijk registratiehouder van beide.

Glycopyrronium (Seebri®) en aclidinium (Eklira®)
De LAMA’s, ooit bekend als een succesvol improvisatiecabaretprogramma, staan tegenwoordig in geneesmiddelwereld vooral bekend als een van de meest succesvolle introducties van de laatste jaren. In de groep van de langwerkende muscarine-antagonisten (LAMA) was tiotropium vele jaren het enig beschikbare middel. In de afgelopen jaren is het arsenaal uitgebreid met maar liefst drie nieuwe, waarvan glycopyrronium en aclidinium in 2013 door ons werden beschreven.[35,36] 
LAMA’s zijn geregistreerd voor de behandeling van COPD. De toonaangevende internationale COPD-richtlijn GOLD beschrijft dat LAMA’s een groter effect hebben op de (vermindering van de) exacerbatiefrequentie dan langwerkende beta-2-agonisten (LABA’s), maar het combineren van beide middelen heeft een nog groter effect op zowel exacerbaties, longfunctie als symptomen. Alle COPD-patiënten, behalve degenen met incidentele klachten, komen volgens de GOLD-richtlijn – als eerste stap – in aanmerking voor behandeling met LAMA’s. Een voorkeur voor een middel binnen de groep wordt niet gegeven.[37] In de NHG-standaard COPD uit 2015 worden glycopyrronium en aclidinium niet aanbevolen vanwege de onbekendheid van de effectiviteit en bijwerkingen op de lange termijn.[38] Dat weerhoudt longartsen er niet van deze middelen toch al veelvuldig voor te schrijven, zowel als monotherapie glycopyrronium (Seebri®) en aclidinium (Eklira®) als in combinatie met een LABA: indacaterol met glycopyrronium (Ultibro®) en formoterol met aclidinium (Duaklir®). Hoewel tiotropium nog met afstand het meest voorgeschreven middel uit deze groep is, zullen de fabrikanten niet ontevreden zijn met de populariteit van de nieuwe LAMA’s.

Conclusie
In de sport geldt de wetmatigheid dat de kracht van een team zit in de kwaliteit van de reservebank. De laatste jaren zit het met de kwantiteit van de reservebank voor geneesmiddelen wel goed. Het maakt echter nogal wat uit of een wisselspeler op de reservebank zit te rijpen of te rotten en of hij/zij uit kan groeien tot vaste waarde of voorbestemd is tot eeuwige pinch-hitter. Gelukkig zijn er ook weer enkele doorbraken te melden, die het leven van vele chronische patiënten een beetje aangenamer kunnen maken. Slechts enkele middelen hebben de eindstreep van het eerste lustrum niet gehaald of hebben het gehate MeToo-stempel gekregen. Al met al kan 2013 een heel behoorlijk oogstjaar worden genoemd.

Literatuur
1. Janse AHJ, Harkes-Idzinga SF. Pegloticase; wie jichtvrij wil zijn moet pijn lijden. Pharm Sel 2013;29:29-31.
2. EMA Public Statement, Krystexxa Withdrawal of the marketing authorisation in the European Union, 21 juli 2016. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2016/07/WC500210911.pdf 
3. Cramer MA, Lüers JFJ. De combinatie dextromethorfan en kinidine; iets minder Jantje huilt en Jantje lacht, Pharm Sel 2013;29:65-68.
4. EMA Public Statement, Nuedexta Withdrawal of the marketing authorisation in the European Union, 17 febr 2016, http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Other/2016/03/WC500203195.pdf 
5. Drossaart IPE, Stolk LML. Dapoxetine bij premature ejaculatie; en... klaar is Kees. Pharm Sel 2013;29:14-15.
6. An Update of the International Society of Sexual Medicine’s Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Premature Ejaculation (PE), International Society of Sexual Medicine (ISSM), 2014. http://www.issm.info/images/uploads/PE_Guidelines_v12_-_FEB_2014.pdf 
7. Richtlijn cataract 2013, Nederlands Oogheelkundig Gezelschap (NOG).
8. Harkes-Idzinga SF, Ven LI van der. Cefuroxim intra-oculair van off-label naar on-label. Pharm Sel 2013;29:16-18.
9. Beljaards RC, Sande A van der. Update richtlijn actinische keratosen 2017. Ned Tijdschrift voor Dermatologie en Venereologie 2017;27(4):190-192. 
10. Baaten GGG, Buis PAJ et al. NHG-Standaard Verdachte huidafwijkingen. Huisarts Wet 2017.
11. Blaauw SR, Ensing HT. Ingenolmebutaat; behandeling van actinische keratose patiëntvriendelijker. Pharm Sel 2013;29:23-25.
12. Croes S, Stolk LML. Trastuzumab emtansine antibody-drug-conjugates (ADC’s): het paard van Troje? Pharm Sel 2012;29:75-77.
13. Perez EA, Barrios C et al. Trastuzumab Emtansine With or Without Pertuzumab Versus Trastuzumab Plus Taxane for Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Positive, Advanced Breast Cancer: Primary Results From the Phase III MARIANNE Study. J Clin Oncol 2017;35(2):141-148.
14. Richtlijn mammacarcinoom 2.0 2012, IKNL. http://www.oncoline.nl/mammacarcinoom
15. Horst HE van der, Wit NJ de et al. NHG-Standaard Prikkelbaredarmsyndroom (PDS) (Eerste herziening), Huisarts Wet 2012;55(5)204-209.
16. Multidisciplinaire richtlijn Diagnostiek en behandeling van het prikkelbaredarmsyndroom 2011.
17. Stolk LML, Harkes-Idzinga SF. Linaclotide; eindelijk een werkzaam middel bij het prikkelbaredarmsyndroom met obstipatie? Pharm Sel 2012;29:42-44.
18. GIP databank www.gipdatabank.nl
19. Teunissen D, Dekker JH et al. NHG urine-incontinentie bij vrouwen (2e herziening), juli 2015.
20. Velde M van der, Blaauw SR. Mirabegron; overactieve blaas de baas. Pharm Sel 2013;29:71-73.
21. DHPC Betmiga https://www.cbg-meb.nl/documenten/brieven/2015/09/04/dhpc-betmiga 
22. Richtlijn urine-incontinentie voor de tweede- en derdelijnszorg, versie 2.0, 2014. Nederlandse Vereniging voor Urologie en de Nederlandse Verenigingen voor Obstetrie en Gynaecologie.
23. Richtlijn diabetes mellitus type 1, 2014. Nederlandse Internisten Vereniging. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/diabetes_mellitus/dm_type_1.html 
24. Ven LI van de, Geleedst-de Vooght MMM. Insuline degludec; lange werking komt niet tot uiting in gebruiksvriendelijker product. Pharm Sel 2012;29:39-41.
25. Marso SP, McGuire DK et al. Efficacy and Safety of Degludec versus Glargine in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017; 377:723-732.
26. DHPC Tresiba april 2014 https://www.cbg-meb.nl/documenten/brieven/2014/04/14/dhpc-tresiba 
27. Stolk LML. Dimethylfumaraat, een oude bekende nu geregistreerd bij multiple sclerose. Pharm Sel 2013;29:47-49.
28. Richtlijn Multipele Sclerose. Nederlandse Vereniging voor Neurologie. augustus 2012. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/multipele_sclerose/multipele_sclerose_-_startpagina.html 
29. Calabrese M, Pitteri M et al. Dimethyl fumarate: a possible exit strategy from natalizumab treatment in patients with multiple sclerosis at risk for severe adverse events. J Neurol Neurosur Ps 2017:88(12):1073-1078.
30. Braune S, Grimm S et al. Delayed-release dimethyl fumarate demonstrated no evidence of difference in clinical outcomes vs fingolimod in patients with RRMS: a propensity-matched comparative effectiveness analysis of the German NeuroTransData registry. ECTRIMS Online Library. Braune S Oct 26, 2017.
31. Bruggeman RWG, Blaauw SR. Elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir combinatiepreparaat; quad pill hiv, staan we er vierkant achter? Pharm Sel 2013;29:61-64.
32. Nederlandse Vereniging van HIV Behandelaren, Richtlijn hiv. http://richtlijnhiv.nvhb.nl/index.php/Inhoud (geraadpleegd 31 december 2017). 
33. AIDSinfo. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents Living with HIV https://aidsinfo.nih.gov/guidelines (geraadpleegd 31 december 2017). 
34. Sax PE, Wohl D et al. Tenofovir alafenamide versus tenofovir disoproxil fumarate, coformulated with elvitegravir, cobicistat, and emtricitabine, for initial treatment of HIV-1 infection: two randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trials. Lancet 2015;385(9987):2606-2615.
35. Bruggeman RWG, Janse AHJ. Glycopyrronium; frisse lucht of storm in een glas water? Pharm Sel 2013;29:9-12.
36. Lexmond AJ, Geleedst de Vooght MMM. Aclidiniumbromide; nieuwe stof, nieuwe inhalator, nieuwe mogelijkheden? Pharm Sel 2013;29:32-36.
37. GOLD richtlijn 2017. Global Strategy for the Diagnosis, Management, and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (2017 report), Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Diasease.
38. Snoeck-Stroband JB, Schermer TRJ et al. NHG COPD 2015. NHG-Standaard COPD (Derde herziening) Huisarts Wet 2015;58(4):198-211.