Nieuwe antischimmelmiddelen,verdubbeling van het arsenaal

L. M. L. Stolk en E. Dettmers, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
De laatste jaren is het arsenaal antischimmelmiddelen aanzienlijk uitgebreid. In dit overzichtartikel worden nieuwe triazolen en de geheel nieuwe groep van de echinocandinen besproken. Met name deze echinocandinen, die relatief weinig bijwerkingen en interacties hebben, lijken een waardevolle aanvulling.

Pharma Selecta 2009 (mei) nr 9

Abstract
In recent years the arsenal of antifungal agents has enlarged considerably. This review discusses new triazoles and the entirely new class of antifungal agents, the echinocandins. In particular the echinocandins, with their relatively few side effects and interactions, appear to be a valuable addition.

Pharm Sel 2009;25:44-46.

Inleiding
Schimmels en gisten zijn levensvormen die veel verschillen van bacteriën. Dit is de reden waarom er over het algemeen andere antimicrobiële middelen tegen worden gebruikt. Het risico op een schimmelinfectie neemt toe in situaties waarbij het immuunsysteem negatief wordt beïnvloed, zoals immunologische afwijkingen, hiv-infectie of door gebruik van cytostatica en immunosuppressiva. Bij behandeling van schimmelinfecties wordt gebruikgemaakt van geneesmiddelen met een fungicide of fungistatische werking. De oudere antimycotica kunnen worden verdeeld in antimycotische antibiotica (de polyenen amfotericine B en nystatine), imidazolen (ketoconazol en miconazol), triazolen (fluconazol, itraconazol), allylamine (terbinafine) en flucytosine.1 In de laatste jaren zijn nieuwe triazolen en een geheel nieuwe klasse middelen, de echinocandinen, beschikbaar gekomen. Andere antischimmelmiddelen zijn in diverse stadia van ontwikkeling.2 In dit overzichtsartikel zal de farmacologie worden besproken van de echinocandinen caspofungine, micafungine en anidulafungine en van de tweede generatie triazolen voriconazol en posaconazol. Ook zal kort worden ingegaan op enkele middelen die nog in ontwikkeling zijn.

Echinocandinen
De echinocandinen vormen een nieuwe klasse antischimmelgeneesmiddelen. Ze remmen de beta-1,3-D-glucaan synthese. Hierdoor wordt de schimmelcel osmostisch instabiel en lyseert uiteindelijk. Drie echinocandinen - caspofungine, anidulafungine en mycafungine - zijn door de FDA en de EMEA geregistreerd. Mycafungine is momenteel nog niet in Nederland in de handel; caspofungine en anidulafungine  zijn dit wel. Het werkingsspectrum van alle drie de middelen omvat Candida spp. en Aspergillus spp. De indicatie voor deze drie chinocandinen is invasieve candidiasis. Voor cas-pofungin geldt deze indicatie ook bij neutropene patiënten. Vanwege het mogelijke risico op de ontwikkeling van levertumoren mag micafungine alleen worden gebruikt als andere middelen niet in aanmerking komen. Invasieve aspergillosis, die niet behandeld kan worden met andere antischimmelmiddelen, is momenteel alleen voor caspofungine een geregistreerde indicatie. Alle drie de middelen kunnen alleen intraveneus worden toegediend omdat ze niet in het maagdarmkanaal worden geabsorbeerd. Routinematig spiegelbepalingen zijn niet geïndiceerd.3-6

Caspofungine
Caspofungine (merknaam Cancidas®, fabrikant MSD) is een semisynthetisch lipopeptide. De dosering is als volgt: een oplaaddosis van 70 mg, gevolgd door een dagelijkse onderhoudsdosis van 50 mg. Caspofungine wordt door de lever gemetaboliseerd, maar niet via CYP450. Caspofungine kent een - niet lineaire - verzadigingskinetiek, waardoor bij hogere doses de cumulatie toeneemt. Hierdoor is de halfwaardetijd variabel. Bij verminderde nierfunctie is dosisaanpassing niet nodig, wel bij leverfunctiestoornissen. Patiënten met een matige leverfunctie (Child Pugh B) dienen 70% van de dosering te krijgen. Bijwerkingen: bij meer dan 10% van de gebruikers koorts; bij 1€‰-€‰10%: verhoogde leverfunctiewaarden, hypokaliëmie, misselijkheid/braken en tachycardie. In combinatie met ciclosporine kunnen de caspofunginespiegels en leverfunctiewaarden verhogen. Aangeraden wordt de leverfunctiewaarden dagelijks te controleren. Cas-pofungine kan de tacrolimusspiegels verlagen en enzym-inducerende geneesmiddelen kunnen de caspofunginspiegels verlagen.6

Anidulafungine
Anidulafungine (merknaam Ecalta®, fabrikant Pfizer) is een semisynthetisch lipopeptidederivaat van Aspergillus nidulans. Men geeft 200 mg oplaaddosis gevolgd door een onderhoudsdosis van 100 mg eenmaal daags. Anidulafungine wordt spontaan chemisch afgebroken; de halfwaardetijd voor eliminatie bedraagt 40€‰-€‰50 uur. Dosisaanpassing bij verminderde lever- of nierfunctie is niet nodig. De voornaamste bijwerkingen zijn: hypokaliëmie, koorts, uitslag en verhoogde leverfunctiewaarden bij 1€‰-€‰10% en gastroïntestinale stoornissen bij 3€‰-€‰28% van de patiënten. Verder zijn er geen interacties.6

Micafungine
Micafungine (merknaam Mycamine®, fabrikant Astellas) is een semisynthetisch derivaat van Coleophoma empetri en is, in tegenstelling tot de andere echinocandiden, geregistreerd voor zowel volwassenen als kinderen. De eliminatiehalfwaardetijd is 12€‰-€‰15 uur. Het wordt door de lever gemetaboliseerd, maar niet via CYP450. De dosis is 1€‰- 3 mg/kg per dag bij een gewicht onder de 40 kg en 100 mg per dag bij een gewicht van meer dan 40 kg. Dosisaanpassing bij verminderde lever- of nierfunctie is niet nodig. De voornaamste bijwerkingen zijn bij 1€‰-€‰10% van de patiënten: braken, verhoogde leverfunctiewaarden; bij 0,1€‰-€‰1%: leukopenie; zelden (<€‰0,1%): anafylactische reactie en hemolyse. Micafungine heeft weinig interacties met andere geneesmiddelen. Het kan de sirolimus-, nifedipine- en itraconazolspiegels enigszins verhogen (+€‰20%).6

Triazolen
Azolen werken door remming van de ergosterol biosynthese. Dit leidt tot beschadiging van het celmembraan van de schimmel, waardoor deze tenslotte te gronde gaat.3-6

Voriconazol
Voriconazol (merknaam Vfend®, fabrikant Pfizer) is een tweede generatie azol met een breed spectrum tegen schimmels waaronder Candida, Aspergillus, Cryptococcus neoformans en Scedosporium spp. Het is geïndiceerd bij infecties met candida en aspergillus bij volwassenen en kinderen ouder dan twee jaar. Voriconazol kent verzadigingskinetiek, dat wil zeggen bij hogere doses kan de plasmaconcentratie disproportioneel stijgen. Voriconazol wordt door CYP450 (2C19; 3A4) gemetaboliseerd. De biologische beschikbaarheid is zeer goed (95%) en het kan zowel oraal als parenteraal worden toegediend. Bij volwassenen en kinderen wordt parenteraal een oplaaddosis gegeven van 6 mg/kg per 12 uur op de eerste dag en daarna 4 mg/kg per twaalf uur. Oraal wordt tweemaal een oplaaddosis gegeven van 400 mg per 12 uur gevolgd door iedere 12 uur 200 mg. Bij een gewicht minder dan 40 kg wordt de dosis gehalveerd. Dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie is niet nodig. Bij verminderde leverfunctie (Child Pugh A en B) dient de dosering gehalveerd te worden. Parenterale toediening wordt bij een creatinineklaring van <€‰50 ml/min afgeraden in verband met accumulatie van beta-cyclodextrine, dat als solubilisator in de formulering aanwezig is. Oraal kan voriconazol dan nog wel worden toegediend. Bijwerkingen zijn: voorbijgaande visusstoornissen (20€‰-€‰30%) en huiduitslag gecombineerd met lichtgevoeligheid (7%). Vaak (1€‰-€‰10%) worden verhoogde leverfunctiewaarden, hypoglycemie en hypokaliëmie gezien. Er zijn veel interacties in het bijzonder met CYP450 3A4- en 2C19-substraten. Bij gelijktijdig gebruik met ciclosporine moet de ciclosporinedosis worden gehalveerd en de concentraties in het bloed worden gemonitord. Tacrolimus en methadon moeten lager gedoseerd worden en de omeprazoldosis gehalveerd. Bij gelijktijdig fenytoinegebruik moet de voriconazoldosis worden verhoogd. Therapeutic drug monitoring lijkt aan te bevelen.3 Dalspiegels van 2-6 mg/l worden dan nagestreefd. Tijdens de behandeling moet zonlicht worden vermeden en de nier- en leverfuncties worden gecontroleerd.6

Posaconazol
Posaconazol (Noxafil®, fabrikant Schering-Plough) is een derivaat van itraconazol. Het middel is alleen in een orale formulering beschikbaar. Een parenterale toedieningsvorm is in ontwikkeling. Posaconazol heeft een breed spectrum: Candida, Trichosporon, Cryptococcus neoformans en Aspergillus. De absorptie neemt toe met voedsel en is verzadigd bij een dosis van 800 mg per dag. De halfwaardetijd is 35 uur. Via glucuronidering wordt 17% van de posaconazol gemetaboliseerd, de rest wordt onveranderd uitgescheiden. De dosering is 400 mg tweemaal daags tijdens de maaltijd. Door de EMEA is posaconazol niet geregistreerd voor kinderen. De FDA heeft in een dosis van 3 x 200 mg per dag posaconazol geregistreerd voor kinderen ouder dan 13 jaar. Dosisaanpassing bij verminderde nierfunctie is niet nodig; over verminderde leverfunctie zijn geen gegevens. Bijwerkingen die vaak (1€‰-€‰10%) voorkomen zijn neutropenie, misselijkheid, buikpijn en stijging van leverenzymen. Soms (0,1€‰-€‰1%) wordt gezien verlenging QT-interval en leukopenie. Dosisreductie van ciclosporine, tacrolimus en sirolimus is waarschijnlijk nodig. Posaconazol is een CYP3A4-remmer. Posaconazolconcentraties kunnen worden verlaagd door gelijktijdige toediening van cimetidine, rifabutine en fenytoïne. Therapeutic drug montitoring valt te overwegen.3 Dalspiegels van >€‰1,25 mg/l na 7 dagen worden dan aanbevolen.

Diagnostiek
Diagnostiek van een schimmelinfectie via een bloedcultuur kost 24 tot 48 uur. Snellere technieken zijn in ontwikkeling. Een techniek die niet op bloedcultuur is gebaseerd, zoals de detectie van beta-D-glucaan - een glucosepolymeer uit de celwand - voor diagnostiek van candidiasis, lijkt veelbelovend. Dit geldt ook voor de detectie van schimmel-DNA met PCR (polymerase chain reaction).4

Behandeling schimmelinfecties
Gedetailleerde behandelprotocollen worden gegeven door de Stichting Werkgroep Antibioticabeleid (SWAB).7

Candidiasis
Van oudsher werd (invasieve) candidiasis behandeld met amphotericine B, dat later werd vervangen door fluconazol vanwege de vergelijkbare effectiviteit en de veel betere verdraagbaarheid. Nadeel van fluconazol is dat het niet effectief is tegen Candida krusei en verminderd effectief tegen C. glabrata. Echinocandines zijn dit wel en de effectiviteit was in klinische onderzoeken vergelijkbaar met amphotericine B en fluconazol. Een voordeel van echinocandines is ook het geringe aantal bijwerkingen en interacties. Voriconazol is hiertegen ook effectief, maar een beperking van voriconazol is het grote aantal interacties alsook de contra-indicatie van de parenterale toedieningsvorm bij verminderde nierfunctie. Van posaconazol is geen parenterale formulering beschikbaar.

Aspergillosis
Voriconazol is effectiever dan amphotericine B bij invasieve aspergillose. Van de overige antischimmelmiddelen zijn alleen itraconazol, posaconacol en caspofungin voor deze indicatie als tweedelijnstherapie geregistreerd.

Kostprijzen
De prijzen van de nieuwe antischimmelmiddelen zijn wel hoger dan de oudere middelen. Ter illustratie enige prijzen uit het Faramcotherapeutisch Kompas.1

Intraveneus (per ampul):
amfotericine 50 mg                g 14,74
fluconazol 400 mg                    61,99
anidulafungine 100 mg          478,00
voriconazol 200 mg               143,00

Oraal (per maand):
fluconazol capsules               198,00
posaconazol suspensie       3714,00
voriconazol                          2047,00

Ontwikkeling nieuwe middelen
Er zijn momenteel vier nieuwe antischimmelmiddelen in ontwikkeling: drie triazolen en een echinocandine: isavuconazole, ravuconazole, albaconazole en aminocandine. Isavuconazole en ravuconazole, die in fase 3-studies worden onderzocht, lijken erg veel op elkaar. Ze hebben een breed werkingsspectrum, een zeer lange halfwaardetijd (doseerschema eenmaal daags tot eenmaal per week) zijn effectief bij aspergillose en candidiasis. Isavuconazole is goed in water oplosbaar en cyclodextrine is niet nodig als oplosmiddel. Albaconazole is zeer potent tegen Candida, Cryptococcus en Aspergillus. Aminocandine kan alleen intraveneus worden toegediend en heeft een lange halfwaardetijd zodat een dosisinterval van meer dan een dag mogelijk is. Interacties en bijwerkingenprofiel van deze nieuwe middelen lijken gunstiger dan die van de bestaande.

Conclusies
De laatste jaren is het arsenaal aan antischimmelmiddelen aanzienlijk uitgebreid. In het bijzonder de geheel nieuwe groep van echinocandinen, met relatief weinig bijwerkingen en interacties, is een waardevolle aanvulling. Door nieuwe diagnostische technieken kan het snel instellen op adequate farmacotherapie nog worden verbeterd.

Literatuur
1    www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.
2    Pasqualotto A, Denning D. New and emerging treatments for fungal infections. J Antimicrob Chemother 2008;61(suppl 1):i19-i30.
3    Rogers T, Frost S. Newer antifungal agents for invasive fungal infections in patients with haematological malignancy. Br J Haem 2009;144:629-641
4    Playford E, Eggimann P et al. Antifungals in the ICU. Curr Opin Inf Dis 2008;21:610-619.
5    Naeger-Murphy N, Pile J. Clinical indications for newer antifungal agents. J Hosp Medic 2008;4:102-111.
6    www.emea.europa.eu/htms/human/epar/eparintro.htm. Summary of Product Characteristics. Cancidas, Ecalta, Mycamine, Vfend, Noxafil.  
7    www.swab.nl/swab/swabcms.nsf/swab.htm. SWAB-richtlijnen voor de behandeling van schimmelinfecties.