Samenvatting

De farmacotherapeutische mogelijkheden bij multiple sclerose waren tot voor kort beperkt tot behandeling met injectiepreparaten. Het recent beschikbaar komen van drie nieuwe geneesmiddelen die per os kunnen worden toegediend, is daarom een gunstige ontwikkeling. De werkzaamheid van het derde orale middel, teriflunomide (Aubagio^®), is ten opzichte van placebo in twee grote fase 3-onderzoeken aangetoond. In een derde fase 3-onderzoek is non-inferiority aangetoond ten opzichte van interferoninjectie – tot voor kort de standaardtherapie. Voordelen van teriflunomide zijn de orale toediening, de mogelijkheid om als monotherapie toe te passen en de al lang bestaande ervaring met dit middel bij reuma. Nadelen zijn de bijwerkingen en het grote aantal voorzorgen die moeten worden genomen. Bovendien is de ervaring bij multiple sclerose nog gering. 

Pharma Selecta 2014 (juni) nr 6

L.M.L. Stolk, J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract

Until recently, the pharmacotherapeutic options for multiple sclerosis were limited to injectable agents, but now three new drugs for oral administration have become available, a positive development. The third agent, teriflunomide (Aubagio^®), has proved effective compared with placebo in two large phase III studies. Moreover, a third phase III study has demonstrated the non-inferiority of teriflunomide compared with injected interferon, until recently the standard treatment. Teriflunomide has the advantages that it is administered orally, that it can be used as monotherapy, and that there is already clinical experience with the drug in the treatment of rheumatoid arthritis; however, its disadvantages are its side effects and the large number of precautionary measures that need to be taken. Moreover, there is limited experience with the drug in multiple sclerosis.

Pharm Sel 2014;30:29-31.

Inleiding

Multiple sclerose (MS) is een neurologische aandoening, waarbij het immuunsysteem zich richt tegen het eigen myeline in het centrale zenuwstelsel. De ziekte begint meestal tussen het twintigste en veertigste levensjaar en treedt tweemaal zo vaak op bij vrouwen als bij mannen.¹ De prevalentie is 79, de incidentie vier per honderdduizend. De op den duur invaliderende aandoening heeft slechts weinig invloed op de levensverwachting. 

Er kunnen verschillende stadia van multiple sclerose worden onderscheiden:

– relapsing remitting multiple sclerose (RRMS), waarmee MS bij 80-90 procent van de patiënten begint. Ongeveer 30-45 procent bevindt zich in dit stadium. Aanvallen van functieverlies (relaps en exacerbaties) worden afgewisseld met perioden van gedeeltelijk herstel;

– secundaire progressieve multiple sclerose (SPMS) is een progressieve vorm, waarnaar ongeveer de helft van de patiënten met de RRMS-vorm na ongeveer tien jaar overgaat.In deze vorm vindt een chronische progressie van functionele beperkingen plaats;

– primaire progressieve multiple sclerose (PPMS). Deze vorm is van het begin af aan progressief en is bij 10-30 procent van de patiënten aanwezig.

Er is slechts een beperkt aantal geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van MS: de cytokines interferon bèta-1a (RRMS) en interferon bèta-1b (RRMS en SPMS), glatirameer (RRMS), natalizumab (RRMS), fingolimod (RRMS) en dimethylfumaraat (RRMS). De eerste vier middelen worden uitsluitend parenteraal toegediend. Fingolimod en dimethylfumaraat zijn de eerste orale middelen tegen multiple sclerose en zijn eerder in Pharma Selecta besproken.^{2 3}

Het werkingsmechanisme van de interferon bèta -preparaten bij MS is niet geheel bekend. Ze worden respectievelijke subcutaan iedere twee dagen of driemaal per week toegediend of intramusculair eenmaal per week (interferon bèta-1a). Glatirameer is een synthetisch co-polymeer van vier aminozuren. Het lijk qua structuur op myeline, maar het werkingsmechanisme bij MS is niet geheel duidelijk. De dosering is dagelijks subcutaan. Natalizumab is een recombinant monoklonaal antilichaam tegen alfa 4-integrine. Binding aan integrine voorkomt migratie van mononucleaire leukocyten. Het wordt als infusie iedere vier weken toegediend. Gebruik van natalizumab veroorzaakt een toegenomen risico van progressieve multifocale leuko-encefelopathie (PML). Het wordt daarom gereserveerd als een tweedelijnsmiddel. Fingolimod verlaagt het aantal geactiveerde T-cellen in bloed – het heeft echter ernstige bijwerkingen. Het precieze werkinsmechanisme van dimethylfumaraat bij RRMS is niet geheel duidelijk. Dimethylfumaraat lijkt immuunmodulerende en neuroprotectieve eigenschappen te hebben.¹ Natalizumab en fingolimod moeten op grond van hun ernstige bijwerkingen gereserveerd worden als tweedelijnsmiddelen bij voldoende ernstige RRMS, die niet heeft gereageerd op de eerstelijnsmiddelen interferon bèta en glatirameer. 

In augustus 2013 is door de EMA een nieuw oraal middel tegen MS voor toediening per os geregistreerd: teriflunomide, onder de merknaam Aubagio^® (dosering 14 mg). De indicatie is de behandeling van volwassen patiënten met recidiverende vormen van multipele sclerose. Teriflunomide is de actieve metaboliet van leflunomide dat al jaren geregistreerd is bij reuma en als zodanig in Pharma Selecta is besproken.⁴ In dit artikel zal verder ingegaan worden op de farmacologie en de plaats van teriflunomide. 

Farmacologie

Dynamiek

Teriflunomide is de actieve metaboliet van leflunomide. Het blokkeert de novopyrimidinesynthese door reversibele en non-competitieve remming van dihydro-orotaatdehydro-genase. Deze blokkade heeft een cytostatisch effect op snel delende T- en B-lymfocyten.^{5 6}

Kinetiek 

Na orale toediening worden maximale spiegels 1-4 uur na inname bereikt. De biologische beschikbaarheid is 100%. De halfwaardetijd van teriflunomide is meer dan twee weken en steady-state serumconcentraties worden in ongeveer drie maanden bereikt. Teriflunomide wordt zeer sterk aan eiwit gebonden en het verdelingsvolume is elf liter. 

Teriflunomide wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd. De eliminatie kan worden versneld door toediening cholestyramine en actieve kool. Er is geen verschil in kinetiek gezien tussen gezonde mensen en MS-patiënten. Bij milde tot ernstige nierfunctiestoornis hoeft de dosering niet te worden aangepast. Bij milde tot matige leverfunctiestooring hoeft de dosering niet te worden aangepast. Ernstige leverfunctiestoornis is een contraïndicatie.^{5 6} 

Klinische studies 

De effectiviteit van teriflunomide is onderzocht in drie grote gepubliceerde fase 3-trials bij patiënten met relapsing remitting multiple sclerose: TEMSO, TOWER en TENERE.^{7 9} De studieresultaten werden geanalyseerd conform intention to treat. 

In de gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter Teriflunomide Multiple Sclerosis Oral (TEMSO)-studie werden 1088 patiënten met RRMS (90%) of SPMSS geïncludeerd. Verdeling was 1:1:1 in groepen met 7 of 14 mg teriflunomide of placebo. Het primaire eindpunt was de annualized relapse rate (ARR) en het secundaire eindpunt was de tijd tot progression of disability gedurende tenminste twaalf weken (de effectiviteit van teriflunomide om achteruitgang te stoppen). De dosering was eenmaal daags gedurende 108 weken. Er werd een significante (p<0,001) vermindering in de ARR gezien in vergelijking met placebo. De groep van 7 mg teriflunomide (n=365) had een ARR van 0,37 (95% BI 0,32-0,43), de groep van 14 mg (n=358) 0,37 (95% BI 0,31-0,44) en de placebogroep (n=363) 0,54 (95% BI 0,47-0,62). Het verschil ten aanzien van patiënten met progression of disability was alleen bij de 14 mg-groep significant: 27,3% (placebo), 21,7% (7 mg, p=0,08 in vergelijking met placebo) en 20,2% (14 mg, p=0,03 in vergelijking met placebo). De hazard ratio’s versus placebo van de tijd tot sustained disability waren: 0,72 (14 mg; 95% BI 0,68-0,90) en 0,76 (7 mg; 95% BI 0,61-0,94).

TOWER (Teriflunomide oral in people with relapsing multiple sclerosis) is een vergelijkbaar onderzoek bij 1169 patiënten. Deze kregen in een verhouding van 1:1:1, 7 of 14 mg teriflunomide of placebo eenmaal daags per os gedurende maximaal 48 weken. De ARR was aan het einde van de studie significant hoger in de placebogroep (0,50; 95% BI 0,43-0,58) dan in de 14 mg-groep (0,32; 95% BI 0,27-0,38 p=0,0001) en in de 7 mg-groep (0,39; 95% BI 0,33-0,46 p=0,0183). De hazard ratio’s versus placebo van de tijd tot sustained disability waren respectievelijk 0,68 (95% BI 0,47-1,00; p=0,044) en 0,95 (95% BI 0,68-1,35; p=0,762).

Een derde fase 3-onderzoek is de gerandomiseerde single blind active-control Teriflunomide and Rebif (TENERE)-studie.⁹ Hierin werden 324 patiënten 1:1:1 verdeeld over een groep met 7 of 14 mg teriflunomide oraal eenmaal daags. De derde groep kreeg subcutaan interferon bèta-1a 44 microgram driemaal per week. De dosis werd getitreerd van 8,8 microgram de eerste twee weken tot 22 microgram de tweede twee weken en tot 44 microgram tot het einde van de studie. De studie duurde maximaal 48 weken. Het primaire eindpunt was treatment failure gedefinieerd als tijd tot de eerste relaps of stoppen van de behandeling. Het tweede eindpunt was de ARR. Er werd geen verschil gevonden tussen de groepen met de twee doses teriflunomide en de interferongroep. In week 48 was het cumulatieve percentage treatment failure 37% (95% BI 27-46) voor de interferongroep en 36% (95% BI 27-45) en 33% (95% BI 31-51) voor de 7 en 14 mg teriflunomidegroepen. De ARR was respectievelijk: 0,22 (95% BI 0,11-0,42) voor interferon, 0,41 (95% BI 0,27-0,64) voor 7 mg teriflunomide en 0,26 (95% BI 0,15-0,44) voor 14 mg teriflunomide. Het verschil was significant tussen interferon en 7 mg (p=0,03) en niet significant in vergelijking met 14 mg (p=0,59). 

Uit de fase 3-trials blijkt dat teriflunomide 14 mg eenmaal daags effectief is ten opzichte van placebo en non-inferieur ten opzichte van interferon.

Bijwerkingen 

Bijwerkingen zijn gebaseerd op de veiligheidsinformatie van de placebo-gecontroleerde studies met teriflunomide. Bij patiënten in de met teriflunomide behandelde groepen kwamen de volgende bijwerkingen frequent (meer dan 10%) voor: influenza, infectie ademhalingswegen, infectie blaas, paresthesie, diarree en misselijkheid, alopecia, verhoging ALT (alanine aminotransferase). Van de patiënten stopte 8,2-10,9% wegens bijwerkingen.⁵

Interacties

Teriflunomide wordt niet gemetaboliseerd door cytochroom P450. Er zijn evenwel interacties met geneesmiddelen die worden gemetaboliseerd via CYP2C8, CYP2C9 en CYP1A2. 

Teriflunomide kan serumconcentraties ethinyloestradiol en levonorgestrel verhogen.^{5 6}

Contra-indicaties 

Contraïndicaties zijn overgevoeligheid voor teriflunomide of hulpstoffen waaronder lactose. Verder zijn gecontraïndiceerd ernstige leverfunctiestoornissen (CHILD-PUGH klasse C), zwangerschap en borstvoeding, patiënten met gestoorde beenmergfunctie of anemie, leukopenie, neutropenie of trombocytopenie, patiënten met ernstige actieve infectie, dialysepatiënten en patiënten met hypoproteïnemie.⁵

Bijzondere voorzorgen ⁵

– Teriflunomide moet worden voorgeschreven door artsen gespecialiseerd in de behandeling van multiple sclerose.

– Er is geen informatie over behandeling van patiënten ouder dan 65 jaar; het moet bij deze leeftijdscategorie dan ook voorzichtig gebruikt worden. De veiligheid en effectiviteit is niet onderzocht bij kinderen tussen 10 en 18 jaar. Behandeling onder de 10 jaar is niet relevant.

– Monitoren voor en tijdens behandeling: bloeddruk en ALT; vóór behandeling volledige telling bloedcellen; tijdens behandeling alleen naar aanleiding van symptomen. 

– In de eerste zes maanden kan verhoging van de leverenzymen voorkomen. Voor start en iedere twee weken gedurende de eerste zes maanden en iedere acht weken daarna, moeten leverfunctiewaarden worden gecontroleerd. Bij een verhoging van driemaal boven normaal moet stoppen van de therapie worden overwogen. 

– Voorzichtigheid is geboden bij verhoogd alcoholgebruik.

– De bloeddruk moet worden gereguleerd tijdens het gebruik van teriflunomide.

– Ingeval van ernstige hematologische reacties en pancytopenie moet behandeling worden gestaakt en de versnelde eliminatieprocedure in gang gezet worden. Hetzelfde geldt bij ernstige huidreacties. 

– Er lijkt geen invloed van teriflunomide op respons op vaccinaties. Gebruik van levende, verzwakte vaccins wordt afgeraden.

– Tegelijktijdig gebruik van immunosuppressieve of immuunmodulerende stoffen wordt afgeraden.

– Er worden aanwijzingen gegeven ten aanzien van starten en stoppen van teriflunomide in samenhang met andere middelen bij MS. In geval van interferon zijn geen voorzorgen nodig – dat is wel het geval bij natalizumab en fingolimod.

– Procedure voor versnelde eliminatie: cholestyramine 8 gram driemaal daags of 50 gram actieve kool iedere twaalf uur gedurende elf dagen. Zonder versnelde eliminatie duurt het acht maanden om plasmaconcentraties lager dan 0,02 mg/L te bereiken.

Zwangerschap en lactatie

Teriflunomide bleek in dierproeven teratogeen. Teriflunomide is daarom gecontraïndiceerd bij zwangerschap en bij vrouwen die geen betrouwbare anticonceptie toepassen. Dierproeven hebben uitscheiding in de moedermelk aangetoond. Borstvoeding is derhalve gecontraïndiceerd.⁵

Handelspreparaat, dosering en prijs 

Aubagio^® wordt in de handel gebracht door Sanofi. De dosering is eenmaal daags 14 mg. De dragees moeten in hun geheel worden ingenomen met of zonder voedsel.

Het product is momenteel in Nederland nog niet verkrijgbaar en de prijs is nog niet bekend. 

Conclusies

De bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden bij MS zijn beperkt. De toediening per injectie en ernstige bijwerkingen zijn een nadeel. Het recent beschikbaar komen van drie nieuwe geneesmiddelen die per os kunnen worden toegediend is een gunstige ontwikkeling. De werkzaamheid van teriflunomide ten opzichte van placebo is in twee grote fase 3-onderzoeken aangetoond. In een derde fase 3-onderzoek is non-inferiority aangetoond ten opzichte van interferon – tot voor kort de standaardtherapie. Voordelen van teriflunomide zijn de orale toediening, de mogelijkheid van monotherapie en de lange ervaring met het middel bij reuma. Nadelen zijn de bijwerkingen, het grote aantal voorzorgen en de nog geringe ervaring bij multiple sclerose. 

Referenties

1   www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.

2   Stolk L, Bruggeman R. Fingolimod; de eerste orale therapie bij multiple scerose. Pharm Sel 2011;27:96-98.

3   Stolk L. Dimethylfumaraat. Pharm Sel 2013(8);29:47-49.

4   Stolk L, Maring JG. Leflunomide; doorbraak bij reuma? Pharm Sel 2000,16:2-5.

5   Aubagio. Full prescribing information. http://www.tecfidera.com/pdfs/full-prescribing-information.pdf. Geraadpleegd 22-3-2014.

6   Brunetti L, Wagner ML, Maroney M et al. Teriflunomide for the treatment of reapsing multiple sclerosis: a review of clinical data. Ann Pharmacother 2013;47:1153-1160.

7   O’Connor P, Wolinsky J, Confavreux C et al. Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. New Engl J Med 2011;365:1293-303.

8   Cnfavreux C, O’Connor P, Comi G et al. Oral teriflunomide for patients with relapsing multiple sclerosis (TOWER): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol 2014;13:247-256.

9   Vermersch P, Czonkowska A, Grimaldi L et al. Teriflunomide versus subcutaneous interferon beta-1a in patients with relapsing multiple slerosis: a randomised, controlled phase 3 trial. Multiple Sclerosis J 2013;21 nov EPUB.