Samenvatting
De lipoglycopeptiden dalbavancine (Xydalba®) en oritavancine (Orbativ®) zijn structuuranaloga van het al lang bestaande glycopeptide antibioticum vancomycine. Er is echter toenemende resistentie tegen vancomycine. Door de lipofiele ‘staart’ van de lipoglycopeptiden, is de werkzaamheid tegen grampositieve bacteriën verhoogd en de halfwaardetijd sterk verlengd (200 uur). In gerandomiseerde klinische onderzoeken bij patiënten met acute bacteriële infectie van de huid en huidstructuren is non-inferioriteit ten opzichte van vancomycine aangetoond. De bijwerkingen zijn mild en vergelijkbaar met vancomycine. Dalbavancine en oritavancine zijn niet met elkaar vergeleken, maar de verschillen lijken beperkt. Vooralsnog behoren dalbavancine en oritavancine tot de reserveantibiotica.

L.M.L. Stolk en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (juni) Pharm Sel 2016;32:42-45.

Abstract
The lipoglycopetides dalbavancine (Xydalba®) and oritavancine (Orbativ®) are structural analogues of the glycopeptide antibiotic vancomycin. There is increasing resistance to vancomycin. The lipophilic tail of the lipoglycopeptides increases activity against Gram-positive bacteria and markedly extends the half-life (200 hours). Randomized clinical trials involving patients with acute bacterial infections of the skin or skin structures have shown these lipoglycopeptides to be non-inferior to vancomycin. Side effects are mild and comparable to those of vancomycin. Although dalbavancine and oritavancine are not the same, the differences appear to be limited. For the moment, both drugs should be considered reserve antibiotics. 

Inleiding
Multiresistente grampositieve micro-organismen bestaan als sinds vele jaren. Meticilline resistente Staphylococcus aureus (MRSA) is wereldwijd een toenemend probleem. Het glycopeptide vancomycine is al lange tijd de gouden standaard tegen multiresistente grampositieve micro-organismen. Vancomycine heeft ook nadelen, zoals slechte penetratie in bepaalde weefsels (bijvoorbeeld de longen), de langzame bactericide activiteit, de slecht voorspelbare farmacokinetiek en de potentiële nefrotoxiciteit. Bovendien is de minimum inhiberende concentratie (MIC) van vancomycine voor pathogenen aan het stijgen. Dit wordt geïllustreerd door de ontwikkeling van vancomycine-intermediate S. aureus (VISA), vancomycine-resistant S. aureus (VRSA) en vancomycine-resistant enterococcen (VRE). Er is dus behoefte aan nieuwe snelwerkende bactericide antibiotica om deze pathogenen te bestrijden. 

Onlangs zijn nieuwe structuuranaloga van vancomycine, de lipoglycopeptides, ontwikkeld die goed werkzaam lijken te zijn tegen multiresistente stammen van staphylococcen, enterococcen en streptococcen. In 2011 registreerde de European Medicines Agency (EMA) de eerste lipoglycopeptide telavancine (Vibativ®). In 2015 volgden dalbavancine (Xydalba®) en oritavancine (Orbativ®). De indicatie van beide middelen is behandeling van acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuren (acute bacterial infection of skin and skin structures, ABSSSI) bij volwassenen.[1 2] In dit artikel zullen de farmacologie en de plaats van dalbavancine en oritavancine worden besproken. 

Farmacologie
Dynamiek
De lipoglycopeptiden vormen een subklasse van de glycopeptide antibiotica, zoals vancomycine, die een heptapeptide kern hebben. De lipoglycopeptiden hebben lipofiele ‘staarten’ aan het aminosuiker die de antibacteriële activiteit en farmacokinetiek wijzigen.

Oritavancine. Oritavancine heeft drie werkingsmechanismen: 1. remming van de transglycosyleringsstap (polymerisatie) van celwandbiosynthese door binding aan de stampeptide van peptidoglycaanprecursors; 2. remming van de transpeptidatiestap (dwarsbinding) van celwandbiosynthese door binding aan de peptidebrugvormingssegmenten van de celwand; en 3. verstoring van bacteriële membraanintegriteit, leidend tot depolarisatie, permeabiliteit en snelle celdood.[2] 

Dalbavancine. De eerste twee van de hierboven genoemde werkingsmechanismen gelden ook voor dalbavancine.[1] Het referentiegeneesmiddel vancomycine en het al eerder geregistreerde lipoglycopeptide telavancine, verstoren de membraanintegriteit niet. De werking tegen grampositieve micro-organismen van de lipoglycopeptiden is vier- tot achtmaal zo sterk in vergelijking met vancomycine. Een overzicht van minimal inhibitory concentrations (MIC) is te zien in tabel 1.[3]

Kinetiek
Dalbavancine. De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) was 372 (333 tot 405) uur. Het steady-state distributievolume was gelijk aan het volume van extracellulaire vloeistof. Er zijn geen aanpassingen nodig van de dosis voor patiënten met een lichte of matig ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring ≥30 tot 79 ml/min). Aanpassingen van de dosis zijn niet nodig voor patiënten die regelmatig hemodialyse ondergaan (driemaal per week). Dalbavancin kan worden toegediend zonder rekening te houden met het tijdstip van de hemodialyse. Oritavancine. De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd in plasma van oritavancine is 245 uur (14,9% CV) op basis van farmacokinetische populatieanalyse van ABSSSI-patiënten die een enkelvoudige dosis van 1200 mg ontvingen. Op basis van farmacokinetische populatieanalyse, wordt het gemiddelde van het totale distributievolume geschat op ongeveer 87,6 l, hetgeen erop wijst dat oritavancine uitgebreid wordt gedistribueerd in de weefsels. Het wordt onveranderd via de nieren uitgescheiden. Aanpassing van de dosering is niet nodig bij patiënten met een lichte of matige nierfunctiestoornis. De farmacokinetiek van oritavancine bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis is niet geëvalueerd. Als enige van de lipoglycopepetiden is oritavancine een zwakker remmer van CYP2C en CYP2C19 en een zwakke inductor van CYP3A4 en CYP2D6. Er is bijvoorbeeld 31% toename gevonden van de AUC van warfarine, de in het buitenland veelgebruikte vitamine K-antagonist. Hoewel dit niet is onderzocht, is dit mogelijk ook het geval voor de in Nederland gebruikelijke vitamine K-antagonisten acenocoumarol en phenprocoumon. Een overzicht van de kinetische parameters van alle (lipo)glycopeptiden is te zien in tabel 2.[4]

Klinische studies 

Dalbavancine 

Twee fase 3 non-inferioriteit onderzoeken, Discover 1 en Discover 2, zijn uitgevoerd om dalbavancine en vancomycine te vergelijken bij de behandeling ABSSSI bij volwassenen.[5] Het waren dubbelblinde, dubbeldummy gerandomiseerde, internationale multicenterstudies die duurden van 2011 tot 2014 in respectievelijk 54 en 86 centra en met 573 en 739 patiënten. De patiënten werden 1:1 behandeld met of dalbavancine op dag één 1000 mg en 500 mg op dag acht, of met vancomycine 1 gram of 15 mg/kg iedere twaalf uur voor minimaal drie dagen met de mogelijkheid om te switchen naar linezolide 600 mg iedere twaalf uur per os tot veertien dagen na de therapiestart. De doseringen van vancomycine konden worden aangepast op geleide van de nierfunctie volgens het advies van de plaatselijke ziekenhuisapotheker. Er werd een klinische respons verwacht van 85% en een non-inferioriteitsmarge van 10%. Het eindpunt, klinische respons, was 83,3% in de dalbavancinegroep en 81,8% in de vancomycinegroep (Discover 1) en 76,8% en 78,3% (Discover 2). Het absolute verschil was respectievelijk 1,5% (90% BI -4,6-7,9) en -1,5% (95% BI -7,4-4,6) en voldeed aan de criteria voor non-inferioriteit.

Oritavancine 
Twee fase 3 dubbelblinde multicenter gerandomiseerde non-inferioriteitsonderzoeken, Solo 1 en Solo 2, zijn uitgevoerd om oritavancine en vancomycine te vergelijken bij de behandeling van acute bacteriële infecties van de huid en huidstructuren bij volwassenen.[6 7] In beide studies is oritavancine eenmalig 1200 mg vergeleken met vancomycine tweemaal daags 1000 mg of 15 mg/kg. Solo 1 had 954 en Solo 2 1005 deelnemende patiënten gerandomiseerd 1:1 over de beide behandelingen. Het primaire eindpunt was klinische respons na 48-72 uur. De non-inferioriteitsmarge was 10% van effectiviteit ten aanzien van het primaire eindpunt.[5] Het eindpunt, klinische respons, was 82,3% in de oritavancinegroep en 78,9% in de vancomycinegroep (Solo 1) en 80,1% en 82,9% (Solo 2). Het absolute verschil was respectievelijk 3,4% (90% BI -1,6-8,4) en -2,7 % (95% BI -7,5-2,0) en voldeed aan de criteria voor non-inferioriteit.

Bijwerkingen
De veiligheidsgegevens van de lipoglycopeptiden zijn beperkt tot wat gevonden is in de klinische studies. Gebaseerd op de beschikbare literatuur, is het veiligheidprofiel grofweg vergelijkbaar met de comparator vancomycine.3 Resistentie tegen lypoglycopeptiden in de kliniek is tot nu toe niet beschreven.[3] Dalbavancine. In fase 2/3 klinische studies hebben 1778 patiënten dalbavancin toegediend gekregen. De meest voorkomende bijwerkingen die bij ≥1% van de patiënten die met dalbavancin werden behandeld optraden, waren: misselijkheid (2,8%), diarree (2,5%), hoofdpijn (1,5%), verhoogde gammaglutamyltransferase (1,1%), uitslag (1,0%) en overgeven (1,0%). Deze klachten waren doorgaans licht of matig van ernst.[1]

Oritavancine. De veiligheid van oritavancine is in klinische onderzoeken bij meer dan 2400 patiënten met acute bacteriële huid- en huidstructuurinfecties geëvalueerd. De gepoolde klinische fase 3-studies naar ABSSSI omvatten 976 volwassen patiënten die met een enkelvoudige dosis van 1200 mg oritavancine werden behandeld. De meest gerapporteerde bijwerkingen (≥5%) waren: misselijkheid, overgevoeligheidsreacties, reacties op de infusieplek en hoofdpijn. De meest gerapporteerde ernstige bijwerking was cellulitis (1,1%, 11/976). De meest gerapporteerde redenen voor het stoppen waren cellulitis (0,4%, 4/976) en osteomyelitis (0,3%, 3/976).[2]

Interacties
Dalbavancine 
Er zijn geen klinische onderzoeken uitgevoerd ten aanzien van de interactie tussen andere geneesmiddelen en dalbavancin. Dalbavancin wordt niet gemetaboliseerd door CYP-enzymen in vitro en daarom is het zeer onwaarschijnlijk dat gelijktijdig toegediende CYP-remmers of -inductoren de farmacokinetiek van dalbavancin beïnvloeden.[1]

Oritavancine 
Interactie CYP450-enzymen – Voorzichtigheid is geboden bij het gelijktijdig toedienen van oritavancine met geneesmiddelen met een smal therapeutisch venster die voornamelijk worden gemetaboliseerd door een van de betrokken CYP-450-enzymen, omdat gelijktijdige toediening concentraties van het geneesmiddel met een smal therapeutisch bereik kan verhogen (bijvoorbeeld voor CYP2C9-substraten) of verlagen (bijvoorbeeld voor CYP2D6-substraten).[2] 

Interactie met laboratoriumbepalingen – Oritavancine bindt zich aan, en voorkomt de werking van de fosfolipidenreagentia die coagulatie activeren in gewoonlijk gebruikte laboratoriumcoagulatietests. De bloedspiegels van oritavancine die worden gemeten na toediening van doses van 1200 mg, kunnen vals verhoogde resultaten veroorzaken bij bepaalde laboratoriumtests: coagulatietesten.[2]

Contra-indicaties 

Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen zijn contra-indicaties.[1 2]

Bijzondere voorzorgen
Overgevoeligheidsreacties – Dalbavancine en oritavancine dienen met voorzichtigheid te worden toegediend bij patiënten van wie bekend is dat zij overgevoelig zijn voor andere glycopeptiden, omdat mogelijk kruisovergevoeligheid kan optreden. Clostridium difficile-gerelateerde diarree – Antibiotica-geassocieerde colitis en pseudomembraneuze colitis worden bij gebruik van vrijwel alle antibiotica gemeld en kunnen variëren van licht tot levensbedreigend. Reacties gerelateerd aan de infusie – Om het risico op infusiegerelateerde reacties te minimaliseren moet dalbavancine worden toegediend gedurende een totale infusietijd van dertig minuten en oritavancine in drie uur. Te snelle intraveneuze infusie kan reacties opwekken die lijken op het ‘red man syndroom’, waaronder roodheid van het bovenlichaam, netelroos, jeuk en/of uitslag. Het stoppen of langzamer toedienen van de infusie kan deze reacties laten verdwijnen.

Zwangerschap en 0lactatie
Dalbavancine en oritavancine worden niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap.
Het is niet bekend of dalbavancine en oritavancine in de moedermelk worden uitgescheiden. Stoppen van de borstvoeding wordt derhalve aangeraden.[1 2] 

Handelspreparaat, dosering en prijs
Dalbavancine 

Dalbavancine (Xydalba®) wordt in de handel gebracht door Durata Therapeutics International als 500 mg poeder voor concentraat als oplossing voor infusie. 

Oritavancine
The Medicines Company UK zet Oritavancine (Orbativ®) in de markt als 400 mg poeder voor concentraat voor oplossing voor injectie.

Dalbavancine en oritavancine moeten worden gereconstitueerd met steriel water voor injecties en vervolgens worden verdund met een 5% glucoseoplossing voor infusie. Ze mogen niet worden gemengd met andere geneesmiddelen of intraveneuze oplossingen. Oplossingen met natriumchloride mogen niet worden gebruikt voor reconstitutie of verdunning, omdat deze neerslagen kunnen veroorzaken. Er zijn nog geen prijzen bekend van dalbavancine en oritavancine.

Discussie 
Door toevoeging van de lipofiele zijketen zijn de eigenschappen van de lipoglycopeptiden, in vergelijking met vancomycine, gewijzigd. De antibacteriële werkzaamheid is (in vitro) verhoogd en zodoende zijn de voor vancomycine minder gevoelige of resistente grampositieve bacteriën wel gevoelig. De sterkte van de antibacteriële werking in vitro van de lipoglycopeptides weerspiegelt zich echter niet in de resultaten van de klinische studies. De non-inferioriteits-opzet van deze studies was hiervoor echter ook niet geschikt. Bovendien werden in de klinische studies patiënten geïncludeerd met middelmatig ernstige infecties, waartegen ook de comparator gevoelig was, zodat de voordelen van sterkere bacteriële werking niet duidelijk konden worden. 

De halfwaardetijd van dalbavancine en oritavancine is sterk verlengd in vergelijking met vancomycine. Een- of tweemalige in vitro toediening verhoogt het gebruiksgemak en maakt toediening buiten het ziekenhuis mogelijk. Dit kan opwegen tegen de – waarschijnlijk – veel hogere prijs. Dalbavancine en oritavancine zijn niet onderling vergeleken, maar de verschillen lijken niet zeer groot. Het voordeel van oritavancine is de eenmalige toediening en het iets bredere spectrum, maar het heeft meer interacties. 

Conclusie
De lipoglycopeptiden dalbavancine en oritavancine vormen een interessante nieuwe ontwikkeling. Er is echter meer onderzoek nodig, vooral naar de effectiviteit door middel van superioriteitsstudies. De plaats van dalbavancine en oritavancine is vooralsnog die van reserveantibiotica. 

Literatuur

1   Anoniem. SMPC Xydalba; http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002840/WC500183869.pdf Geraadpleegd 15-05-2016.

2   Anoniem. SMPC Orbactiv; http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003785/WC500186343.pdf Geraadpleegd 15-05-2016.

3   Van Bambeke F. Lipoglycopeptide Antibacterial Agents in Gram-Positive Infections: A Comparative Review. Drugs 2015;75:2073–2095. 

4   Klinker K, Borgert S. Beyond vancomycin. Clin Pharmacother 2015;37:2619-2636.

5   Boucher H, Wilcox M, Talbot G, Puttagunta S et al Once-Weekly Dalbavancin versus Daily Conventional Therapy for Skin Infection. N Engl J Med 2014;370:2169-2179.

6   Corey G, Kabler H, Mehra P et al. Single-Dose Oritavancin in the Treatment of Acute Bacterial Skin Infections. N Engl J Med 2014;370:2180-2190.

7   Corey G, Good S, Jiang H et al. Single-Dose Oritavancin Versus 7-10 Days of Vancomycin in the Treatment of Gram-Positive Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections: The SOLO II Noninferiority Study. Clin Infect Dis 2015;60:254-262.