Samenvatting
Voor de symptomatische behandeling bij de ziekte van Parkinson komen op de eerste plaats dopaminergica in aanmerking. Levodopa, in combinatie met een decarboxylaseremmer, is het meest effectieve en het snelst werkzame geneesmiddel ter behandeling van deze ziekte. De effectiviteit en werkingsduur van levodopa nemen na een aantal jaren af, waardoor wearing off, on/off fenomenen en dyskinesieën optreden. Opicapon (Ongentys®) is de derde catechol-O-methyltransferase (COMT)-remmer die geregistreerd is als aanvullende therapie bij levodopa/DOPA-decarboxylaseremmers (DDCI) bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en einde-dosis motorische fluctuaties welke met die combinaties niet gestabiliseerd kunnen worden. Opicapon kan een mogelijkheid zijn, wanneer niet wordt uitgekomen met de al bestaande geneesmiddelen.

R.W.G. Bruggeman en I.G.A. Holsappel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2016 (november) Pharm Sel 2016;32:85-87.

Abstract
Dopaminergic drugs are the first choice for the symptomatic treatment of Parkinson’s disease. Levodopa, in combination with a decarboxylase inhibitor, is the most effective and rapidly acting treatment for this disease. However, the effectiveness and duration of effect of levodopa decrease after a number of years, giving rise to wearing off, on/off phenomena and dyskinesias. Opicapon (Ongentys®) is the third inhibitor of catechol-O-methyltransferase approved as adjunct to treatment with levodopa/DOPA decarboxylase inhibitors in adults with Parkinson’s disease and end-of-dose motor fluctuations refractory to treatment. Opicapon can be considered when other drugs fail to have the desired effect.

Inleiding
De ziekte van Parkinson is een progressieve, neurodegeneratieve ziekte, waarbij sprake is van geleidelijke degeneratie van de dopaminerge neuronen in de substantia nigra. Hierdoor ontstaat een dopaminedepletie, vooral in het corpus striatum. Verder worden Lewy-lichaampjes gevonden in de substantia nigra. Bij meer dan 50 tot 60% vermindering van striatale dopaminerge activiteit zullen motorische ziekteverschijnselen optreden, zoals bewegingsarmoede/traagheid (hypo-/bradykinesie), rigiditeit en gestoorde houdingsreflexen en tremor in rust. Deze verschijnselen leiden tot beperkingen in de activiteiten van het dagelijks leven en het psychosociale functioneren.
De farmacotherapie bij de ziekte van Parkinson is gericht op symptoombestrijding. Dit kan door het verhogen van de dopaminerge activiteit, door remming van de glutamaatactiviteit of door remming van de cholinerge activiteit. Voor de symptomatische behandeling komen op de eerste plaats dopaminergica in aanmerking. Levodopa, in combinatie met een decarboxylaseremmer, is het meest effectieve en het snelst werkzame geneesmiddel ter behandeling van deze ziekte. Bij patiënten jonger dan 65 tot 70 jaar streeft men ernaar een behandeling met levodopa zo laat mogelijk te beginnen om motorische complicaties, zoals onwillekeurige bewegingen (dyskinesieën) zo lang mogelijk uit te stellen. Levodopa wordt na opname in het centrale zenuwstelsel door het enzym aromatisch-aminozuurdecarboxylase (AADC) geactiveerd tot dopamine. Omdat dit enzym ook voorkomt in perifere weefsels, wordt levodopa altijd gecombineerd toegediend met een perifere AADC-remmer (benserazide of carbidopa). De effectiviteit van levodopa neemt na een aantal jaren af. Het gevolg hiervan is dat de therapeutische breedte van dopaminerge stoffen steeds smaller wordt en dat geringe veranderingen in de beschikbaarheid van levodopa tot grote wijzigingen in de motoriek kunnen leiden. De motorische complicaties die hierdoor optreden worden gekenmerkt door een afname van de duur van het effect (wearing off), voorspelbaar en later ook onvoorspelbaar (on/off-fenomenen), en het optreden van dyskinesieën. Omdat deze responsfluctuaties verband houden met de perifere en centrale farmacokinetische en -dynamische eigenschappen van levodopa, zijn middelen ontwikkeld die zorgen voor stabilisatie van dopaminespiegels op receptorniveau.[1,2] Allereerst kunnen selectieve remmers van het enzym monoamineoxidaseremmer-B (MAO-B) worden toegepast. Deze remmen de afbraak van dopamine in de hersenen en verhogen zo de dopamineconcentratie.[1,3] Een ander enzym dat betrokken is bij de afbraak van dopamine en levodopa, is catechol-O-methyltransferase (COMT). Bij gelijktijdige toediening verlengen COMT-remmers de werkingsduur van levodopa.[4,5] Sinds kort is opicapon (Ongentys®), de derde COMT-remmer, geregistreerd als aanvullende therapie bij levodopa/DOPA-decarboxylaseremmers (DDCI) bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en einde-dosis motorische fluctuaties die niet gestabiliseerd kunnen worden met die combinaties.

Farmacologie
Dynamiek
Opicapon is een perifere, selectieve en reversibele catechol-O-methyltransferase (COMT)-remmer met een hoge bindingsaffiniteit. In combinatie met een DOPA-decarboxylaseremmer (DDCI) wordt COMT het belangrijkste metaboliserende enzym voor levodopa, waarbij het de conversie naar 3-O-methyldopa in de hersenen en periferie katalyseert. Opicapon verhoogt hierdoor de plasmaspiegels van levodopa en verbetert daarmee de klinische respons op levodopa.[6]

Kinetiek
Opicapon wordt snel geabsorbeerd, met een Tmax van 1,0 tot 2,5 uur na het eenmaal daags toedienen van meerdere doses van maximaal 50 mg opicapon. Het heeft een hoge binding aan humane plasma-eiwitten (circa 99,9%) die concentratieonafhankelijk is. Na orale toediening was het schijnbare distributievolume bij een dosis van 50 mg 29 liter met een variabiliteit tussen de proefpersonen van 36%. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 0,7 tot 3,2 uur na het eenmaal daags toedienen van meerdere doses tot 50 mg. De belangrijkste metabole route van opicapon bij de mens is sulfatering, met de inactieve metaboliet opicaponsulfaat als resultaat. Daarnaast treden onder andere glucuronidatie, methylering en reductie van opicapon op. Opicapon en zijn metabolieten worden voornamelijk via de feces uitgescheiden.[6]

Klinische studies
In een gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie is het effect van opicapon op de farmacokinetiek van levodopa, catechol-O-methyltransferase-activiteit en motorische fluctuaties bij patiënten met de ziekte van Parkinson onderzocht. Er werden 40 patiënten geïncludeerd die werden behandeld met 100/25 mg levodopa/carbidopa of levodopa/benserazide en motorische fluctuaties hadden. De patiënten werden gerandomiseerd en ontvingen vervolgens eenmaal daags gedurende 28 dagen placebo (n=10), 5 mg (n=10), 15 mg (n=10) of 30 mg opicapon (n=10). Er werden twee levodopabepalingen uitgevoerd, op baseline en vervolgens na 28 dagen. Daarnaast hielden de patiënten gedurende de studie een dagelijkse rapportage bij van de motorische fluctuaties (on/off-periodes). Ten opzichte van placebo nam de levodopa-blootstelling (AUC) toe met 24,7% bij 5 mg, 53,9% bij 15 mg en 65,6% bij 30 mg opicapon. De maximale COMT-inhibitie varieerde van 52% bij 5 mg opicapon tot 80% bij 30 mg opicapon. De off-tijd nam af met 4,16% (p>0,05), 29,55% (p>0,05) en 32,71% (p<0,05) bij 5, 15 en 30 mg opicapon respectievelijk.[7]

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenter placebo-gecontroleerde en op actieve stof gecontroleerde studie is de werkzaamheid en veiligheid van opicapon onderzocht bij patiënten met de ziekte van Parkinson met motorische fluctuaties. Er werden 590 patiënten geïncludeerd tussen de 30 en 83 jaar. Patiënten hadden ziektestadia 1 tot 3 (gemodificeerde Hoehn en Yahr) bij on-fase, werden behandeld met 3 tot 8 dagelijkse doses van levodopa/DDCI en hadden een dagelijks gemiddelde off-tijdsduur van ten minste 1,5 uur. Patiënten werden gerandomiseerd: 120 kregen placebo, 119 opicapon 5 mg, 116 opicapon 25 mg en 115 opicapon 50 mg eenmaal per dag, en 120 kregen entacapon 200 mg bij elke levodopa-inname gedurende 14 tot 15 weken. Het primaire eindpunt was de absolute verandering van baseline tot eind van de studie in off-tijd, vastgesteld door middel van dagelijkse patiënten-rapportage. Het verschil in gemiddelde off-tijd van baseline tot eindpunt was voor placebo -56,0 minuten (95% BI -82,3 tot -29,7), voor opicapon 5 mg -91,3 min. (95% BI -117,7 tot -64,8), voor 25 mg -85,9 min. (95% BI -112,8 tot -59,1), voor 50 mg -116,8 min. (95% BI -144,2 tot -89,4) en voor entacapon -96,3 min. (95% BI -122,6 tot -70,0). Behandeling met opicapon 50 mg was superieur ten opzichte van placebo met een verschil in verandering in gemiddelde off-tijd van baseline van -60,8 min. (95% BI -97,2 tot -24,4; p=0,0015) en non-inferieur ten opzichte van entacapon met een verschil in verandering in gemiddelde off-tijd van baseline van -26,2 min. (95% BI -63,8 tot 11,4; p=0,0051). Behandeling met opicapon 5 mg (p=0,056) of opicapon 25 mg (p=0,080) was niet significant verschillend ten opzichte van placebo. De meest voorkomende bijwerkingen waren dyskinesie (5 patiënten in de placebo-, 10 in de entacapon-, 17 in de opicapon 5 mg-, 9 in de opicapon 25 mg- en 18 in de opicapon 50 mg-groep), insomnia (in 1, 7, 2, 7 en 7 patiënten respectievelijk), en constipatie (in 3, 5, 4, 0 en 7 patiënten respectievelijk).[8]

Bijwerkingen
De meest gerapporteerde bijwerking is dyskinesie. Daarnaast komen vaak voor: abnormale dromen, hallucinaties, visuele hallucinaties, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, slaperigheid, orthostatische hypotensie, obstipatie, droge mond, braken en spierspasmen. 
Patiënten en verzorgers dienen zich ervan bewust te zijn dat er bij dopamineagonisten en/of andere dopaminerge behandelingen impulscontrolestoornissen kunnen optreden, waaronder pathologisch gokken, verhoogd libido, hyperseksualiteit, dwangmatig geld uitgeven of kopen, vreetbuien en dwangmatig eten. Patiënten dienen regelmatig te worden gecontroleerd op de ontwikkeling van impulscontrolestoornissen en indien nodig moet de behandeling heroverwogen worden. 
Er zijn vooralsnog geen aanwijzingen gevonden voor hepatotoxiciteit van opicapon.[6]

Interacties
Opicapon kan de werking van geneesmiddelen die een catecholgroep bevatten die gemetaboliseerd worden door COMT, beïnvloeden. Voorbeelden van zulke geneesmiddelen zijn adrenaline, noradrenaline, dopamine, isoprenaline en dobutamine. De werking van deze middelen kan worden versterkt. Combinatie van opicapon met MAO-remmers kan leiden tot remming van de meeste routes die verantwoordelijk zijn voor de metabolisering van catecholamines. Hierdoor is gelijktijdig gebruik van opicapon en MAO-remmers (bijvoorbeeld fenelzine, tranylcypromine en moclobemide) – anders dan die voor de behandeling van de ziekte van Parkinson – gecontraïndiceerd. 
Opicapon is een zwakke remmer van CYP2C8. Geneesmiddelen die gemetaboliseerd worden door CYP2C8 en gelijktijdige toediening van opicapon moet worden vermeden.
Opicapon is tevens een zwakke remmer van OATP1B1. Voorzichtigheid is geboden bij geneesmiddelen die getransporteerd worden door OATP1B1 bij gelijktijdige toediening van opicapon.[6]

Contra-indicaties
Opicapon is gecontraïndiceerd bij patiënten met feochromocytoom en paraganglioom en bij bekende overgevoeligheid voor opicapon of een van de hulpstoffen van het geneesmiddel. Daarnaast geldt een voorgeschiedenis van maligne antipsychoticasyndroom en/of niet-traumatische rabdomyolyse als een contra-indicatie voor gebruik van opicapon. Er is geen klinische ervaring bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh-klasse C) en daarom wordt opicapon bij deze patiënten niet aanbevolen.[6]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen of een beperkte hoeveelheid gegevens over het gebruik van opicapon bij zwangere vrouwen. Opicapon wordt niet aanbevolen tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Het is niet bekend of opicapon in de moedermelk wordt uitgescheiden. Borstvoeding dient te worden gestaakt tijdens behandeling met opicapon.[6]

Voorlichting aan de patiënt
Opicapon dient eenmaal daags rond bedtijd te worden ingenomen en ten minste één uur voor of na levodopacombinaties. De capsules dienen in hun geheel met water te worden doorgeslikt. Opicapon versterkt de effecten van levodopa. Het is daarom vaak noodzakelijk om de levodopadosering binnen de eerste dagen tot weken na aanvang van de therapie met opicapon aan te passen. Als een dosis vergeten is, dient de volgende dosis volgens schema te worden ingenomen. Er mag geen extra dosis worden ingenomen om de vergeten dosis in te halen. Indien het gebruik van opicapon gestaakt wordt, is het noodzakelijk de dosis van de andere anti-parkinsonmedicatie, vooral levodopa, aan te passen om voldoende bestrijding van de symptomen te bereiken. Opicapon kan in combinatie met levodopa duizeligheid, orthostatische hypotensie en slaperigheid veroorzaken. Voorzichtigheid is daarom geboden bij het besturen van voertuigen of bedienen van machines. Patiënten dienen rekening te houden met het feit dat opicapon impulscontrolestoornissen kan geven.[6]

Handelspreparaat, dosering en prijs 
Opicapon wordt door Bial-Portela & Cª, S.A. op de markt gebracht onder de naam Ongentys®. Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. 
Elke harde capsule bevat 25 of 50 mg opicapon. De aanbevolen dosering is 50 mg eenmaal daags. 
Wanneer het preparaat voor de Nederlandse markt beschikbaar komt en wat de prijs van het preparaat zal zijn, is nog niet bekend.[6]

Conclusie en plaatsbepaling
Opicapon is de derde COMT-remmer die geregistreerd is als aanvullende therapie bij levodopa/DOPA-decarboxylaseremmers (DDCI) bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson en einde-dosis motorische fluctuaties die niet gestabiliseerd kunnen worden met die combinaties. Uit de klinische studie onder 590 patiënten gedurende 14 tot 15 weken blijkt dat behandeling met opicapon 50 mg superieur was ten opzichte van placebo met een verschil in verandering in gemiddelde off-tijd van baseline van -60,8 min. (95% BI -97,2 tot -24,4; p=0,0015) en non-inferieur ten opzichte van entacapon met een verschil in verandering in gemiddelde off-tijd van baseline van -26,2 min. (95% BI -63,8 tot 11,4; p=0,0051). Behandeling met opicapon 5 mg (p=0,056) of opicapon 25 mg (p=0,080) was echter niet significant verschillend ten opzichte van placebo. 
Opicapon kan een mogelijkheid zijn wanneer niet wordt uitgekomen met de bestaande geneesmiddelen. De effectiviteit op lange termijn en de veiligheid dienen nog verder onderzocht te worden. Daarnaast spelen de kosten en vergoedingsstatus een rol om een definitieve plaats te kunnen bepalen van opicapon als aanvullende therapie bij volwassen patiënten met de ziekte van Parkinson.

Literatuur
1. College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2016. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ (geraadpleegd oktober 2016).
2. Pedrosa DJ et al. Review: management of Parkinson’s disease. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2013:9;321-340. 
3. Holsappel IGA, Harkes-Idzinga SF. Safinamide; add-ON behandeling bij de ziekte van Parkinson. Pharm Sel 2015;31:80-82.
4. Maring JG, Eppinga M. Entacapon, blijft het ‘off’, of comt het ‘on’? Pharm Sel 2000;16:46-49.
5. Espinoza S et al. Role of Catechol-O-Methyltransferase (COMT)-Dependent Processes in Parkinson’s Disease and L-DOPA Treatment. CNS & Neurological Disorders - Drug Targets 2012;11:251-263.
6. Anoniem. SmPC opicapone. www.ema.europa.eu/ (geraadpleegd oktober 2016).
7. Ferreira JJ et al. Effect of opicapone on levodopa pharmacokinetics, catechol-O-methyltransferase activity and motor fluctuations in patients with Parkinson’s disease. Eur J Neurol 2015 May;22(5):815-825. 
8. Ferreira JJ et al. Opicapone as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and end-of-dose motor fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. Lancet Neurol 2015 Dec 22.: 10.1016/S1474-4422(15)00336-1.