Samenvatting 
Voor de behandeling van ernstige speekselvloed bij kinderen zijn verschillende, niet medicamenteuze behandelingen beschikbaar. Er is geen gouden standaard als voorkeursbehandeling. Het eerste geregistreerde middel voor deze indicatie is de glycopyrroniumdrank (Sialanar®). Glycopyrronium is een antimuscarinerg werkend middel. Door de cholinerge transmissie te beïnvloeden, wordt de speekselproductie verminderd. Er zijn twee onderzoeken uitgevoerd bij kinderen met een chronische neurologische aandoening. Hierin werd gezien dat de mate van kwijlen afneemt. Dit wordt niet alleen waargenomen door ouders en verzorgers, maar ook door de artsen. Wel treden veel en ernstige bijwerkingen op en gaat het om een doelgroep die zelf niet goed in staat is deze aan te geven. Hierbij moet gedacht worden aan bijwerkingen die passen bij anticholinerge middelen, zoals constipatie, urineretentie, longontsteking, droge mond en verstopte neus. Bijwerkingen werden meer gezien bij een hoge dosering en bij langer gebruik. Er wordt dan ook benadrukt dat de behandeling regelmatig geëvalueerd moet worden, en zo kort mogelijk voortgezet dient te worden. Glycopyrroniumdrank is het eerste geneesmiddel dat geregistreerd wordt bij overmatige speekselvloed bij kinderen. Er is echter nog veel onduidelijkheid over de veiligheid op lange termijn.

M.A. Bijlstra-Cramer en M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2017 (februari) Pharm Sel 2017;33:10-14.

Abstract
There are a number of non-drug treatments available for severe hypersalivation in children, but there is no gold standard to guide treatment choice. Glycopyrronium oral solution (Sialanar®) is the first medicine approved for this indication. Glycopyrronium is an anti-muscarinic agent that influences saliva production by acting on the cholinergic system. Two studies involving children with a chronic neurological condition showed that it diminished drooling, as reported by not only parents and cares but also doctors. However, glycopyrronium caused several severe side effects, and these in a patient population that is not necessarily able to report them. The side effects were consistent with this anticholinergic action, namely, constipation, urinary retention, pulmonary infections, dry mouth, and nasal congestion. Side effects were more common with high doses and long use. It is emphasized that treatment should be evaluated regularly, so as to keep it as short as possible. Glycopyrronium oral solution is the first medicine to be approved for hypersalivation in children, although there is uncertainty about its long-term
safety.

Inleiding 
Voor de behandeling van overmatige speekselvloed bij kinderen zijn er verschillende behandelingsmogelijkheden. Beschikbare behandelmethoden, beschreven in een richtlijn gebruikt in de tweede lijn, zijn een chirurgische ingreep, logopedie, het gebruik van anticholinergica en injecties met Botulinetoxine A.[1] Logopedie geeft echter nooit voldoende resultaat wanneer er sprake is van ernstige speekselvloed. Met betrekking tot de keuze voor behandeling, wordt er geen uitspraak gedaan over een voorkeur. Ook in een Cochrane review over behandelingen bij kwijlen, wordt aangegeven dat er geen goede vergelijking is te maken. De enige onderzoeken die meegenomen waren, hadden betrekking op botulinetoxine of glycopyrronium en benztropine.[2]

Kwijlen bij kleine kinderen is een normaal verschijnsel, dat gewoonlijk tussen de 15 en 18 maanden verdwijnt.2 Bij kinderen ouder dan vier jaar die nog steeds kwijlen, wordt gedacht aan een pathologische oorzaak. De meest voorkomende oorzaak van speekselvloed is neuromusculaire disfunctie, zoals bij cerebrale parese. Andere oorzaken kunnen zijn overvloedige afscheiding of verlies van speeksel door anatomische afwijkingen, bijvoorbeeld het niet kunnen sluiten van de mond of weinig slikken. In het geval van cerebrale parese kan de oorzaak zowel liggen in een verhoogde productie als in een verminderd vermogen dit te verwerken.
Spastische cerebrale parese komt ongeveer bij twee op de duizend levendgeborenen voor. Hieruit komt de grootste groep patiënten die te maken heeft met problematisch kwijlen. De schatting van het vóórkomen van gemiddelde tot ernstige speekselvloed in kinderen met een verminderde ontwikkeling ligt tussen de 10 en 37 procent.[1,2]
Glycopyrronium is een anticholinergisch middel dat gebruikt kan worden om speekselvloed tegen te gaan. Het zorgt voor een verminderde aanmaak van speeksel, waardoor er minder gekwijld wordt. In de huidige praktijk wordt voorzien in de behoefte van glycopyrronium door middel van tabletten of een drankje van een grootbereider. Naast het voorkómen van speekselvloed bij neurologische aandoeningen, bij zowel kinderen als volwassenen, wordt het ook gebruikt bij infantiele encefalopathie en in het geval van volwassenen bij overmatige speekselvloed bij de ziekte van Parkinson.
In dit artikel wordt een glycopyrroniumdrank (Sialanar®) besproken die is geregistreerd voor gebruik bij kinderen met ernstige speekselvloed vanaf drie jaar met een chronische neurologische aandoening. De fabrikant geeft aan dat het nog niet duidelijk is wanneer het product in Nederland beschikbaar komt. Het is onlangs op de markt gekomen in het Verenigd Koninkrijk, waar de fabrikant gevestigd is.[3]

Farmacodynamiek
Glycopyrronium is een antimuscarinerg werkend middel.[4] Antimuscarinica remmen de werking van acetylcholine op de muscarine receptoren. Er is sprake van competitieve remming. Speekselproductie vindt vooral plaats door parasympatische innervatie van de speekselklieren. Gebruik van glycopyrronium remt de signalering via de cholinerge muscarinereceptoren in speekselklieren en andere perifere weefsels. Op deze manier wordt indirect de speekselproductie verminderd. Glycopyrronium heeft weinig invloed op nicotine-acetylcholine receptoren en postganglionaire cholinerge neuronen. Door de quaternaire ammoniumstructuur zou glycopyrronium slechts in geringe mate de bloed-hersenbarrière kunnen passeren.

Farmacokinetiek
Analyse van de farmacokinetische gegevens bij gezonde volwassenen en kinderen, geven een aanwijzing dat er sprake is van niet-lineaire kinetiek bij gebruik van glycopyrronium, zowel bij kinderen (tri-exponentieel) als bij volwassenen (di-exponentieel).[4]
De biologische beschikbaarheid bij een eenmalige gift is ongeveer 3% (N=6). Het distributievolume bij volwassenen is vergelijkbaar met de hoeveelheid lichaamsvocht. Bij kinderen ligt het distributievolume iets hoger: ongeveer 1,31 tot 1,83 l/kg. De kinetiek was niet afhankelijk van de leeftijd in een groep kinderen van 0,19 tot 14 jaar.[4]
Primaire eliminatie vindt plaats via de nieren. Voornamelijk als onveranderd geneesmiddel. Ongeveer 5% wordt via de gal uitgescheiden. De hoeveelheid die per tijdseenheid wordt uitgescheiden via de nieren ligt hoger dan de glomerulaire filtratie, wat erop duidt dat er actieve uitscheiding plaatsvindt. De eliminatiehalfwaardetijd van glycopyrronium is afhankelijk van de toedieningswijze. Oraal ligt deze tussen de 2,5 en 4 uur voor de drank, waarbij een grote variatie werd gezien.[4]
Gelijktijdige toediening met voedsel leidt tot een duidelijke afname van de blootstelling aan glycopyrronium.

Klinisch onderzoek
Er zijn twee onderzoeken gedaan naar het effect en de bijwerkingen van glycopyrronium bij kinderen met cerebrale parese of andere neurologische aandoeningen. Het ene onderzoek was van Zeller et al.[5] Dit vond plaats tussen 2002 en 2007. In deze periode werd door de FDA een vergunning voor weesgeneesmiddel afgegeven, waardoor de inclusie tijdelijk werd onderbroken. Het andere onderzoek door Mier et al.6 is gepubliceerd in 2000 en geeft geen nadere informatie over de periode waarin het onderzoek heeft plaatsgevonden.

In het onderzoek van Zeller et al. werden personen van 3 tot 23 jaar geïncludeerd.[5] Het is een gerandomiseerd placebo-gecontroleerd onderzoek, geblindeerd voor patiënten/ouders en onderzoekers. Na de inclusiefase werd de maximumleeftijd naar 16 verlaagd, waardoor twee patiënten niet meer in aanmerking kwamen voor de effectiviteitsanalyse. Er bleven nog 36 patiënten over in het onderzoek, waarvan 19 in de glycopyrroniumgroep en 17 in de placebogroep. Ruim 80% van de deelnemende patiënten had een cerebrale parese. De overige groep was geestelijk beperkt of had een andere neurologische aandoening. Primair werd gekeken naar de effectiviteit, gebaseerd op een afname in de ernst en frequentie van het kwijlen. Dit werd gemeten door de ouders of verzorgers van de patiënten. Ook ouders en verzorgers waren geblindeerd en wisten niet of er glycopyrronium of placebo werd gegeven. Voor het registreren van de mate van speekselvloed werd gebruik gemaakt van de aangepaste teacher’s drooling scale (mTDS). Deze werd vastgesteld voor start van het onderzoek en na 2, 4, 6 en 8 weken. De score loopt van 1 tot 9, waarbij 1 betekent dat iemand nooit kwijlt en 9 overvloedig op kleding handen, dienbladen en andere voorwerpen. Op verzoek van de FDA werd de uitkomst dichotoom bekeken, waarbij een positieve reactie werd gezien bij drie punten verbetering in de score. Na acht weken had 73,7% uit de glycopyrroniumgroep een positieve reactie, tegenover 17,6% uit de placebogroep (p=0,0011). Bijwerkingen traden op bij alle kinderen in de glycopyrroniumgroep en bij meer dan 80% van de kinderen in de placebogroep. Door de artsen werden de gemelde bijwerkingen in 75% van de gevallen mogelijk veroorzaakt door de behandeling in de glycopyrroniumgroep en in 39% in de placebogroep. Vier kinderen in de glycopyrroniumgroep hadden een serieuze bijwerking; dit kwam niet voor in de placebogroep.

In het onderzoek van Mier et al. werden 39 kinderen tussen de 4 en 19 jaar geïncludeerd in een cross over-onderzoek.[6] Beide armen duurden acht weken. Randomisatie met betrekking tot de volgorde was willekeurig. Voor het onderzoek en tussen de beide armen in was een wash out-periode van één week. Van de deelnemende kinderen had 87% cerebrale parese. Toediening bestond uit capsules met glycopyrronium of placebo. Deze werden gemaakt door een apotheek, omdat placebotabletten met hetzelfde uiterlijk als die met glycopyrronium niet beschikbaar waren. In totaal maakten 27 kinderen (69%) het onderzoek af. Acht kinderen vielen uit wegens bijwerkingen (waarbij één in de placeboarm) en vier kinderen vielen uit om overige redenen.
De dosering werd elke week verhoogd gedurende de eerste vier weken. De hoogste dosering werd vervolgens nog vier weken gecontinueerd. De doseringen werden verhoogd, tenzij er bijwerkingen optraden of er voldoende effect was opgetreden.
Voor meting van het effect werd eenzelfde maat gebruikt als bij Zeller et al. Er werd echter geen naam genoemd van een gestandaardiseerde maat. Deze score werd wekelijks uitgevraagd, twee uur na de middaggift. Tegelijkertijd werd gevraagd naar de mogelijke aanwezigheid van vijftien bijwerkingen, die op een schaal van 1 tot 4 aangegeven konden worden, en ook of er andere bijwerkingen waren.
Bij alle kinderen trad verbetering op in de kwijlscore. De gemiddelde aanvangsscore van 7,52 nam af naar een gemiddelde van 1,85. Aangegeven wordt dat met iedere doseringsstap een lagere gemiddelde score werd bereikt. Bij de laagste dosering was de gemiddelde score 6; deze nam bij een hoger doseringsniveau af naar 4,5. Bij het een na hoogste doseringsniveau daalde de score naar 3,6 en op het hoogste dosisniveau werd na één week een score van 2,6 gemeten. Deze daalde nog verder in de volgende weken naar 2,3. Het getal van 1,85 is uit die scores niet af te leiden en hier wordt door de auteurs ook geen duidelijkheid over gegeven. Het verschil in de placebogroep nam af van 7,44 naar 6,33. De afname ten opzichte van placebo is significant (p<0,001). Van de patiënten had 22% (zes patiënten) de laagste score, terwijl ze niet de hoogste dosering kregen. Vier van hen bereikten dit bij de een na hoogste dosering, één bij de een na laagste dosering en één patiënt bij de laagste dosering.

Bijwerkingen
Bijwerkingen komen frequent voor bij het gebruik van glycopyrronium. De meeste zijn te herleiden naar het anticholinerge effect van de medicatie. De meest gevonden bijwerkingen werden gezien in het maagdarmstelsel, te weten droge mond, constipatie, diarree en overgeven. Elk van deze bijwerkingen kwam bij meer dan 15% van de gebruikers voor. Andere bijwerkingen die bij meer dan 15% werd gezien waren urineretentie, flushing en neusverstopping. Een longontsteking werd bij 7,9% van de patiënten gezien. Bijwerkingen werden vaker gezien bij een hoge dosering en bij langdurig gebruik. Bij het optreden van urineretentie, een longontsteking en constipatie is het advies om de behandeling te staken tot de bijwerking verdwenen is.
Hoewel glycopyrronium in geringe mate de bloed-hersenbarrière zou kunnen passeren, werden er toch meldingen gemaakt van bijwerkingen die hierop duidden. Er zijn verschillende veranderingen in gedrag waargenomen, waaronder prikkelbaarheid, slaperigheid, overactiviteit, weinig concentratie, frustratie, stemmingswisselingen, bovenmatige gevoeligheid of verdrietigheid en angst. Wanneer deze bijwerkingen niet acceptabel zijn, kan een lagere dosering overwogen worden.
Indien gedacht wordt aan een overdosering waarbij anticholinerge toxiciteit optreedt, is het advies de patiënt naar een instelling met geavanceerde levenondersteunende systemen over te brengen. Geactiveerde kool voor vervoer naar het ziekenhuis wordt afgeraden wegens het risico op aspiratie. Een overdosering kan leiden tot een grote diversiteit aan symptomen, variërend van blozen tot sinustachycardie en myoclonische trekkingen.

Interacties
Glycopyrroniumdrank mag niet gelijktijdig worden gegeven met een orale dosis kaliumchloride. Gelijktijdig gebruik van beide middelen kan het risico op laesies in het bovenste deel van het maagdarmstel verhogen doordat er plaatselijk een hogere concentratie kaliumionen ontstaat. Daarnaast wordt gelijktijdig gebruik met andere anticholinergica ontraden, dit in verband met een hoger risico op bijwerkingen. Combinatie van anticholinerge middelen kan ervoor zorgen dat de absorptie van één of beide wordt vertraagd, waardoor het risico op bijwerkingen toeneemt.
Bij andere middelen is voorzichtigheid geboden wegens een potentiële interactie. Bij gebruik van antispasmodica, zoals domperidon of metoclopramide, moet er rekening mee gehouden worden dat het prokinetisch effect van deze middelen kan afnemen.
Vooral bij kinderen wordt bij gecombineerd gebruik van topiramaat en glycopyrronium versterkte effecten van oligohidrose (onvermogen om te zweten) en hyperthermie gezien. Daar moet bij gecombineerd gebruik extra op gelet worden.
Gelijktijdig gebruik van sederende antihistaminica, antipsychotica en MAO-remmers met glycopyrronium kunnen anticholinerge effecten versterken. Het kan daarom nodig zijn de dosering van een van de middelen aan te passen.
Anticholinerge effecten kunnen versterkt zijn na toediening van botulinetoxine.
Bij gecombineerd gebruik van opiaten met glycopyrronium moet extra worden gecontroleerd op depressie van het centraal zenuwstelsel en op constipatie.
Bij gebruik van corticosteroïden (ook bij topisch of inhalatiegebruik) kan een steroïdgeïnduceerd glaucoom optreden.

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de hulpstoffen, zwangerschap en borstvoeding, glaucoom, urineretentie, een ernstig verminderde nierfunctie en/of noodzaak tot dialyse, voorgeschiedenis van darmobstructie, colitis ulcerosa, paralytische ileus, pylorusstenose en myastenia gravis zijn contra-indicaties voor het gebruik van glycopyrronium.
Bij een verminderde nierfunctie is het advies om de dosering met 30% te verlagen. Een gemiddelde verhoging van de totale systemische blootstelling van rond de 1,4 werd gezien bij een matige nierfunctiestoornis. Bij een ernstige nierfunctiestoornis en dialyse wordt het afgeraden om glycopyrronium te gebruiken. Stijging van totale blootstelling was 2,2 bij deze patiëntgroep.
De drank mag niet gebruikt worden bij patiënten ouder dan 65 jaar, dit vanwege het risico op anticholinerge bijwerkingen. Ouderen zijn hier gevoeliger voor dan volwassenen.

Zwangerschap en lactatie
Zwangerschap wordt expliciet benoemd als contra-indicatie. In de registratietekst wordt aangegeven dat het gebruikt kan worden bij kinderen van drie jaar en ouder, maar niet bij personen ouder dan 65 jaar. In de behandelgroep kunnen dus vrouwen in vruchtbare leeftijd voorkomen.
Uit onderzoek met ratten is beïnvloeding van het voortplantingsstelsel gevonden. Wat dit betekent voor de mens is, wegens onvoldoende onderzoeksgegevens, onduidelijk. Gebruik bij zwangerschap wordt daarom afgeraden. Geadviseerd wordt om een methode van anticonceptie te gebruiken bij vrouwen die zwanger zouden kunnen worden.

Voorzorgen en gebruiksaanwijzingen
Er wordt geadviseerd de glycopyrroniumdrank één uur voor of twee uur na het eten te geven, vanwege verminderde opname wanneer het gelijktijdig met eten wordt gegeven.[4] Dosering kan tot driemaal per dag. Aangegeven wordt dat in de avond het kwijlen soms minder een probleem vormt, waardoor ervoor gekozen kan worden de avonddosering te laten vervallen.
Bij de doelgroep, waarvoor de medicatie is geregistreerd, komt het regelmatig voor dat voeding met behulp van een sonde wordt gegeven. Bij patiënten die van een sonde afhankelijk zijn, moet na toediening de sonde met 10 ml water worden nagespoeld.
Met betrekking tot de dosering wordt geadviseerd laag te beginnen en langzaam op te bouwen en steeds goed te letten op het optreden van bijwerkingen en naar het effect. Ook bij een stabiele instelling wordt geadviseerd om in elk geval eenmaal per drie maanden de effectiviteit en bijwerkingen te evalueren.
Om alle patiënten goed in te stellen is er een uitgebreid doseringsschema opgesteld. Bij een normale nierfunctie wordt opgebouwd van ongeveer 12,8 microgram/kg, naar 25,6 microgram/kg, naar 38,4 microgram/kg, naar 51,2 microgram/kg en tenslotte naar het hoogste doseringsniveau van 64 microgram/kg. Bij een verminderde nierfunctie wordt tot maximaal 44,8 microgram/kg opgebouwd.
Naast de eerdergenoemde situaties, waarin de behandeling moet worden gestaakt, namelijk bij constipatie, urineretentie en een pneumonie, wordt dit ook geadviseerd in het geval van een allergische reactie, koorts, zeer warm weer en veranderingen in het gedrag. Na evaluatie door de arts zal deze bepalen of de behandeling kan worden voortgezet in een lagere dosering of dat deze gestaakt moet blijven.
In alle gevallen wordt geadviseerd een zo laag mogelijke dosering te gebruiken. Op deze manier kan het optreden van bijwerkingen zo veel mogelijk vermeden worden. Als een bijwerking optreedt bij verhoging van de dosering, wordt geadviseerd weer terug te keren naar de vorige dosering en te kijken hoe het verder gaat met de patiënt.
Er zijn geen onderzoeken geweest die langer dan 24 weken hebben geduurd. Er zijn dus weinig gegevens over de veiligheid op de lange termijn. Ook zijn er onzekerheden met betrekking tot de carcinogeniteit van glycopyrronium, daarom wordt geadviseerd de behandeling zo kort mogelijk te houden of intermitterend te gebruiken.
Vanwege de bijwerkingen wordt afgeraden glycopyrronium te geven in gevallen van lichte of matige speekselvloed.
Het is raadzaam om regelmatige tandheelkundige controles uit te laten voeren, gezien het feit dat er bij een verminderde speekselvorming sprake is van een verhoogd risico op parodontale aandoeningen en gaatjes.
Glycopyrronium kan secreties dikker maken, waardoor het risico op luchtweginfecties is verhoogd. Dit is ook de reden dat glycopyrronium moet worden gestaakt wanneer de patiënt een longontsteking heeft.
Vanwege de veranderingen in gedrag die zijn waargenomen, is het belangrijk dat dit (door de verzorger) nauwlettend in de gaten gehouden wordt.

Handelspreparaat en prijs
Glycopyrronium wordt als drank op de markt gebracht onder de naam Sialanar®. De drank bevat 320 mg glycopyrronium als 400 mg glycopyrroniumbromide per milliliter. De vergunninghouder is Proveca limited, gevestigd in het Verenigd Koninkrijk. Wat de prijs de drank wordt, is nog niet bekend, evenmin of deze in aanmerking komt voor vergoeding.
Glycopyrroniumdrank is op dit moment verkrijgbaar bij grootbereiders en kost rond de 30 euro per 100 ml, waarbij de sterkte 0,2 mg/ml glycopyrroniumbromide is en het wordt vergoed. Over de prijs en vergoeding van Sialanar® is echter nog geen uitspraak te doen.

Conclusie en plaatsbepaling
Voor de behandeling van ernstige speekselvloed bij kinderen zijn verschillende, niet medicamenteuze behandelingen beschikbaar. Er is geen duidelijke gouden standaard als voorkeursbehandeling. Het eerste geregistreerde middel voor deze indicatie is glycopyrroniumdrank. Gezien de nadelen van de andere behandelmethoden bij ernstige speekselvloed, zoals injecties en een operatieve ingreep, zal de keuze voor medicatie regelmatig gemaakt worden. Een drank is eenvoudig toe te dienen bij kinderen en de dosering is zo nodig gemakkelijk aan te passen.
In de registratietekst wordt op verschillende plekken aangegeven dat het de voorkeur geniet een zo laag mogelijke dosering te geven, goed op bijwerkingen te letten en de behandeling zo kort mogelijk te houden. Uit onderzoek lijken bijwerkingen frequent op te treden en kunnen ernstig zijn. Er is maar kort onderzoek gedaan en zodoende zijn er vragen met betrekking tot veiligheid op de lange termijn. Ook is de oproep tot kort of intermitterend behandelen bij een chronische aandoening opmerkelijk. Het gaat hier om een kwetsbare groep patiënten die eventuele bijwerkingen zelf niet altijd gemakkelijk aan kan geven. Het is opvallend hoeveel aandacht hieraan gegeven wordt.
De glycopyrroniumdrank kan een aanvulling zijn op de mogelijkheden, maar het is wel de vraag of de toepassing wenselijk is, gezien de voorafgaande bedenkingen.

Literatuur
1. Richtlijn kwijlen bij kinderen cerebrale parese. Via https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/spastische_cerebrale_parese_bij_kinderen/behandeling_communicatie_en_mondmotoriek_cp/kwijlen_bij_kinderen_met_cp.html
2. Walshe M, Smith M, Pennington L. Interventions for drooling in children with cerebral palsy. Cochrane Database of Systematic Reviews 2012, Issue 2. Art. No.: CD008624. DOI: 10.1002/14651858.CD008624.pub2.
3. Persoonlijk contact met Proveca limited via email op 15-02-2017.
4. Registratietekst Glycopyrroniumdrank via http://www.ema.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003883/WC500213309.pdf
5. Zeller RS, Lee H-M, Cavanaugh PF, Davidson J. Randomized Phase III evaluation of the efficacy and safety of a novel glycopyrrolate oral solution for the management of chronic severe drooling in children with cerebral palsy or other neurologic conditions. Therapeutics and Clinical Risk Management 2012:8:15-23.
6. Mier RJ, Bachrach SJ, Lakin RC, Barker T, Childs J, Moran M. Treatment of sialorrhea with glycopyrrolate: A double-blind, dose-ranging study. Arch Pediatr Adolesc Med 2000 Dec;154(12):1214-1218.