Samenvatting 
In Nederland wordt bij één op de acht vrouwen gedurende hun leven borstkanker vastgesteld. Van de mammacarcinomen is 80% oestrogeenreceptor (ER)-positief. Hormoongevoelig mammacarcinoom wordt meestal behandeld met endocriene therapie. Vaak is er echter sprake van primaire of verworven resistentie voor de huidige endocriene geneesmiddelen. Palbociclib (Ibrance®) is het eerste geregistreerde middel uit de klasse cycline-afhankelijke kinasen (CDK) 4/6-remmers. Klinische studies, uitgevoerd door de fabrikant, laten een significante toename van de progression-free survival door palbociclib zien bij patiënten met ER-positief mammacarcinoom. Een effect op de overall survival is nog niet aangetoond en er is nog geen onderzoek uitgevoerd waarin palbociclib direct is vergeleken met andere therapieën. Veel voorkomende bijwerkingen zijn onder andere neutropenie, leukopenie, infecties en vermoeidheid. Qua verdraagzaamheid lijkt het middel vergelijkbaar met andere endocriene therapieën en kan het een toegevoegde waarde hebben boven de huidige therapieën bij hormoongevoelig mammacarcinoom. Meer en onafhankelijk onderzoek, waarbij palbociclib direct wordt vergeleken met andere endocriene geneesmiddelen, is nodig om dit te bevestigen.

A. Heersche en I.G.A. Holsappel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
In the Netherlands, one in eight women get breast cancer, mainly (80%) oestrogen receptor (ER)-positive tumours. Hormone-sensitive breast cancers are usually treated with endocrine therapy, but these tumours often develop primary or acquired resistance to currently used endocrine regimens. Palbociclib (Ibrance®) is the first approved CDK4/6 inhibitor. In clinical studies carried out by the manufacturer, it significantly increased progression-free survival in patients with ER-positive breast cancer, but as yet effect on overall survival has not been demonstrated. To date, there have been no head-to-head comparisons of palbociclib and other treatments. Common side effects include neutropenia, leucopenia, infections, and fatigue. Palbociclib seems to be tolerated as well as other endocrine treatments. While the drug may be more beneficial than current treatments for hormone-sensitive breast cancer, this needs to be confirmed in independent studies in which palbociclib is compared with other endocrine drugs.

Pharma Selecta 2017 (juni) Pharm Sel 2017;33:47-50.

Inleiding
In Nederland is borstkanker bij vrouwen de meest voorkomende soort van deze ziekte: bij één op de acht vrouwen wordt het gedurende hun leven vastgesteld. Het komt met name bij vrouwen voor, maar ook mannen kunnen het krijgen. Voorlopige cijfers geven aan dat in 2016 bij 14.640 vrouwen en mannen in Nederland invasieve borstkanker is vastgesteld.[1,2] Van de mammacarcinonen is 80% oestrogeenreceptor (ER)-positief; ongeveer 65% hiervan is ook progesteron (PR)-positief.[3]
De richtlijn Mammacarcinoom adviseert, in geval van hormoongevoelig mammacarcinoom bij postmenopauzale vrouwen, tamoxifen of een aromataseremmer als adjuvante systemische therapie. Bij premenopauzale vrouwen adviseert de richtlijn tamoxifen of tamoxifen met ovariëctomie met een gonadoreline (LHRH)-agonist.[4] Vaak treedt echter primaire of verworven resistentie op voor endocriene therapie.[5]
Recent is palbociclib (Ibrance®) geregistreerd voor lokaal gevorderd of gemetastaseerd ER-positief, humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-negatief mammacarcinoom in combinatie met een aromataseremmer, of met fulvestrant bij vrouwen die eerder een hormoonbehandeling hebben gehad.[6] Palbociclib is het eerste geregistreerde middel uit de klasse cycline-afhankelijke kinasen (CDK) 4/6-remmers. Twee andere CDK 4/6-remmers, abemaciclib en ribociclib, zijn in ontwikkeling.[5]
Dit artikel geeft een overzicht van de belangrijkste farmacologische kenmerken van palbociclib en de resultaten van klinisch effectiviteitsonderzoek. Tot slot volgt een plaatsbepaling.

Farmacologie
Dynamiek
Onder normale omstandigheden vindt de celcyclus plaats in verschillende fasen: G0 (rustfase), G1 (synthese van enzymen nodig voor DNA-synthese), S (DNA-replicatie), G2 (synthese van cellulaire componenten, nodig voor mitose) en M (mitose). De overgang van fase G1 naar fase S wordt onder andere gereguleerd door de cyclineafhankelijke kinasen 4 en 6. Interactie tussen CDK 4/6 en cycline D1 resulteert in de hyperfosforylatie van retinoblastoom (Rb)-eiwit, een tumorsupressoreiwit. Dit leidt tot de afgifte van transcriptiefactoren, die de overgang van de G1-fase naar de S-fase bevorderen. Endogene inhibitoren van CDK, zoals p16 en p21, hebben een remmend effect op de celproliferatie. Dysregulatie van dit proces kan leiden tot ongeremde celproliferatie, wat kanker tot gevolg kan hebben.[7]
Palbociclib behoort tot de proteïnekinaseremmers. Het is een zeer selectieve, reversibele remmer van CDK 4 en 6. Hierdoor blokkeert palbociclib de overgang van de G1-fase naar de S-fase van de celcyclus en remt het de celproliferatie. In onderzoek met borstkankercellijnen blijkt dat palbociclib vooral effectief is bij ER-positief mammacarcinoom.[6] Er zijn veel klinische studies in voorbereiding of in uitvoering met als doel te onderzoeken of palbociclib ook bij andere maligniteiten effectief is.[5]

Kinetiek
Na orale toediening wordt de maximale plasmaconcentratie van palbociclib na 6-12 uur bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van palbociclib na een orale dosis van 125 mg is 46%. Voedsel verhoogt de AUC met 12-21% en vermindert de variabiliteit van de absorptie. Daarom wordt aangeraden palbociclib in te nemen tijdens het eten. Palbociclib bindt voor ongeveer 85% aan plasma-eiwitten. Het wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever, in het bijzonder via oxidering en sulfonering. Bij het metabolisme van palbociclib zijn vooral CYP3A en SULT2A1 betrokken. Uitscheiding vindt vooral plaats via de faeces (74% van de dosis) en in veel mindere mate via de nieren (17%). De plasmahalfwaardetijd bedraagt 29 uur. Lichte en matige nier- en lichte leverinsufficiëntie hebben geen effect op de blootstelling aan palbociclib. De farmacokinetiek van palbociclib is niet onderzocht bij patiënten met ernstige nier- of leverinsufficiëntie.[6,7]

Klinisch onderzoek
De belangrijkste onderzoeken, uitgevoerd door de fabrikant in verband met de registratie, zijn de fase 3-onderzoeken PALOMA-2 en PALOMA-3.

PALOMA-2 was een dubbelblinde studie uitgevoerd onder 666 postmenopauzale vrouwen met hormoonreceptor (HR)-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, gerandomiseerd naar palbociclib (125 mg 1 dd gedurende drie weken, daarna één week geen toediening) + letrozol (2,5 mg/dag) (n=444) of placebo + letrozol (n=222). Het primaire eindpunt van het onderzoek was de progression-free survival (PFS). De combinatie palbociclib + letrozol had een significant hogere PFS: 24,8 maanden (95% BI, betrouwbaarheidsinterval, 22,1-NE, not estimable) versus 14,5 maanden voor placebo + letrozol (95% BI 12,9-17,1). De hazard ratio (HR) voor ziekteverergering of dood was 0,58 (95% BI 0,46-0,72). De meest voorkomende graad 3 en 4 bijwerkingen waren neutropenie (66,4% in de palbociclib-letrozolgroep versus 1,4% in de placebo-letrozolgroep), leukopenie (24,8 versus 0%), anemie (5,4 versus 1,8%) en vermoeidheid (1,8 versus 0,5%). In de palbociclib-letrozolgroep vielen 43 patiënten uit door bijwerkingen (9,7%), in de placebo-letrozolgroep waren dit 13 patiënten (5,9%).[6,8]

PALOMA-3 was een dubbelblinde studie uitgevoerd onder 521 vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve, lokaal gevorderde of gemetastaseerde borstkanker, gerandomiseerd naar palbociclib (125 mg 1 dd gedurende drie weken, daarna één week geen toediening) + fulvestrant (intramusculaire injectie van 500 mg op dag 1 en 15 van eerste cyclus, daarna op dag 1 van elke cyclus van 28 dagen) (n=347) en placebo + fulvestrant (n=174). De patiënten kregen eerder hormoonbehandeling en de meeste patiënten in beide groepen hadden een gedocumenteerde gevoeligheid voor eerdere hormoonbehandeling en waren postmenopauzaal. Het primaire eindpunt van het onderzoek was de PFS. De combinatie palbociclib + fulvestrant had een significant hogere PFS: 9,5 maanden (95% BI 9,2-11) versus 4,6 maanden (95% BI 3,5-5,6) voor placebo + fulvestrant. De HR was 0,46 (95% BI 0,36-0,59). De meest voorkomende graad 3 en 4 bijwerkingen waren neutropenie (65% in de palbociclib-fulvestrantgroep versus 1% in de placebo-fulvestrantgroep), leukopenie (28 versus 1%) en anemie (3 versus 2%). In de palbociclib-fulvestrantgroep traden bij 13% van de patiënten ernstige bijwerkingen op, in de placebo-fulvestrantgroep gebeurde dit bij 17%.[6,9]

Recent is een meta-analyse gepubliceerd waarin palbociclib indirect werd vergeleken met andere endocriene therapieën. In deze meta-analyse, gesponsord en deels uitgevoerd door de fabrikant, werd palbociclib indirect vergeleken met andere endocriene therapieën, toegepast bij vrouwen met HR-positieve, HER2-negatieve, gevorderde of gemetastaseerde borstkanker. Eindpunten waren PFS en uitval door bijwerkingen. De PALOMA-2 en PALOMA-3 studies zijn in deze meta-analyse meegenomen. Er werden drie randomized clinical trials (RCT) geïncludeerd (totaal 1926 patiënten) waarbij de combinatie palbociclib + letrozol werd vergeleken met letrozol, tamoxifen en anastrozol bij patiënten die nog niet eerder waren behandeld. De combinatie palbociclib + letrozol had een significant hogere PFS dan letrozol (HR 0,581; 95% BI 0,465-0,722), tamoxifen (HR 0,406; 95% BI 0,309-0,530) en anastrozol (HR 0,584; 95% BI 0,416-0,830). Verder werden achttien RCT’s geïncludeerd waarin de combinatie palbociclib + fulvestrant werd vergeleken met anastrozol, letrozol, fulvestrant, exemestaan en de combinatie exemestaan + everolimus in verschillende sterktes. Dit deel van de analyse werd uitgevoerd onder patiënten die eerder behandeld waren voor borstkanker. Van de achttien RCT’s (6843 patiënten) werden er dertien gebruikt voor analyse van de PFS. De combinatie palbociclib + fulvestrant had een significant hogere PFS dan anastrozol, letrozol, fulvestrant en exemestan (HR 0,36-0,46). Er was geen significant verschil tussen de combinatie palbociclib + fulvestrant en exemestaan + everolimus. Van de achttien RCT’s (7407 patiënten) werden er zestien gebruikt voor analyse van de verdraagzaamheid van de behandeling. Er werd geen significant verschil gevonden in uitval door bijwerkingen tussen behandelingen met palbociclib en de andere behandelingen. Een uitzondering was de combinatie exemestaan + everolimus. Er was significant minder uitval door bijwerkingen bij palbociclib + fulvestrant dan bij de combinatie exemestaan + everolimus (odds ratio, OR, 0,1378; 95% BI 0,0475-0,3882).[10]

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen (≥20%) van palbociclib waren neutropenie, infecties, leukopenie, vermoeidheid, misselijkheid, stomatitis, anemie, alopecia en diarree. De meest voorkomende bijwerkingen (≥2%) van graad ≥3 waren neutropenie, leukopenie, anemie, vermoeidheid en infecties. Bijwerkingen die zeer vaak (≥10%) voorkwamen, waren trombocytopenie, verminderde eetlust, braken en huiduitslag. Vaak (1-10%) kwamen voor: wazig zien, droge ogen, toegenomen traanproductie, bloedneus, droge huid, dysgeusie, asthenie, pyrexie en verhoogd ASAT en ALAT.[6]

Interacties
Palbociclib is een substraat voor CYP3A en geeft een interactie met sterke remmers en inductoren van CYP3A4. 
Itraconazol verhoogt de AUC van palbociclib met 87% en de Cmax met 34%. De G-Standaard adviseert om combinatie met de CYP3A4-remmers claritromycine, cobicistat, erytromycine, ketoconazol, ritonavir en voriconazol te vermijden. De Amerikaanse productinformatie raadt aan om de dosering palbociclib te verlagen naar 75 mg eenmaal per dag als vermijden van de CYP3A4-remmer niet mogelijk is.[6,11,12]
Bij combinatie met inductoren kan de plasmaspiegel van palbociclib afnemen, met als gevolg therapiefalen. Rifampicine verlaagt de AUC van palbociclib met 85% en de Cmax met 70%. Modafinil verlaagt de AUC van palbociclib met 32% en de Cmax met 11%. De fabrikant adviseert combinatie met sterke inductoren te vermijden. Voor matige inductoren, zoals modafinil, is geen dosisaanpassing nodig. Het advies van de G-Standaard is om combinatie met de sterke inductoren bosentan, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifabutine, rifampicine, efavirenz, etravirine en nevirapine te vermijden.[5,10]
Palbociclib is een zwakke remmer van CYP3A4. Het verhoogt de AUC van midazolam met 61% en de Cmax met 37%. Volgens de G-Standaard is hier geen actie nodig. De fabrikant geeft aan dat bij combinatie met CYP3A4-substraten met een smalle therapeutische breedte mogelijk dosisverlaging noodzakelijk is.[6,11]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen is een contra-indicatie voor gebruik van palbociclib. 
De toedieningsvorm van palbociclib bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen, zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken. 
Aromataseremmers (anastrozol, exemestaan, letrozol) remmen de productie van oestrogenen door remming van het enzym aromatase. Bij premenopauzale vrouwen worden oestrogenen vooral geproduceerd door de ovaria. Als deze vrouwen behandeld worden met een aromataseremmer gaat de hypofyse, door een verminderde negatieve feedback, meer gonadotrofines afscheiden. Dit stimuleert de ovaria tot de productie van oestrogenen. Remming van aromatase heeft daarom nagenoeg geen effect bij hormoongevoelig mammacarcinoom bij pre- en perimenopauzale vrouwen. De fabrikant stelt daarom ovariumablatie of suppressie met een LHRH-agonist verplicht, wanneer palbociclib in combinatie met een aromataseremmer wordt toegediend aan pre- of perimenopauzale vrouwen.
De fabrikant adviseert dosisonderbreking, dosisverlaging of het uitstellen van de start van de behandelingscyclus als patiënten neutropenie graad 3 of 4 ontwikkelen. Patiënten kunnen vatbaarder zijn voor infecties, omdat palbociclib myelosuppressieve eigenschappen heeft. Optreden van koorts moet daarom direct aan de arts gemeld worden. 
Palbociclib is niet onderzocht bij matige en ernstige leverinsufficiëntie en bij ernstige nierinsufficiëntie. De fabrikant raadt daarom aan om voorzichtig te zijn met toediening van palbociclib aan deze patiëntgroepen.[6,13]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn beperkte gegevens over het gebruik van palbociclib bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken. De fabrikant ontraadt daarom het middel tijdens de zwangerschap te gebruiken. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten anticonceptiva gebruiken tijdens de behandeling met palbociclib en gedurende minimaal drie weken na staken van de behandeling. Als mannelijke patiënten palbociclib gebruiken en een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd hebben, moet de vrouw anticonceptiva gebruiken tijdens de behandeling en gedurende minimaal veertien weken na staken ervan. 
Er zijn geen gegevens bekend over toepassing van palbociclib tijdens lactatie bij de mens. Het wordt daarom afgeraden borstvoeding te geven bij behandeling met palbociclib.[6]

Voorlichting aan de patiënt
De fabrikant adviseert palbociclibcapsules geheel door te slikken. De capsules moeten met eten worden ingenomen, bij voorkeur tijdens een maaltijd. Voedsel verhoogt namelijk de biologische beschikbaarheid en vermindert de variabiliteit van de absorptie. Bij een vergeten dosis of uitbraken, raadt de fabrikant aan om de volgende dosis gewoon volgens schema in te nemen en geen extra dosis te nemen. Grapefruit en grapefruitsap kunnen de plasmaspiegel van palbociclib verhogen vanwege remming van CYP3A4. De fabrikant adviseert daarom geen dit niet te gebruiken tijdens de behandeling.[6]

Handelspreparaten, dosering en prijs
Palbociclib wordt door de firma Pfizer op de markt gebracht onder de naam Ibrance® in de vorm van harde capsules met sterktes van 75, 100 en 125 mg per stuk. 
De aanbevolen dosering is eenmaal daags 125 mg gedurende 21 opeenvolgende dagen, gevolgd door zeven dagen zonder behandeling. Indien de patiënt deze dosering niet goed verdraagt, kan de dosering verlaagd worden naar eenmaal daags 100 mg. Zo nodig kan men verder verlagen naar eenmaal daags 75 mg. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt er klinisch baat bij heeft of totdat er onaanvaardbare bijwerkingen optreden.[6]
De prijs van een verpakking met 21 tabletten van 125 mg (voldoende voor de maximale dosering voor een maand) is 3816 euro. Palbociclib is niet opgenomen in het geneesmiddelvergoedingssysteem (GVS). Het is door de Nederlandse Zorgautoriteit aangewezen als add-on geneesmiddel. Add-on geneesmiddelen worden door het ziekenhuis apart van de behandeling in rekening gebracht bij de zorgverzekeraar.[14,15]

Conclusie en plaatsbepaling
Palbociclib is het eerste geregistreerde geneesmiddel uit de klasse cycline-afhankelijke kinasen (CDK) 4/6-remmers. Het heeft een ander werkingsmechanisme dan de huidige middelen die toegepast worden bij hormoongevoelige borstkanker en kan in dat opzicht een toegevoegde waarde hebben. De eerste resultaten uit klinisch effectiviteitsonderzoek zijn positief en laten een significante toename van de progression-free survival zien. Een effect op de overall survival is echter nog niet aangetoond. Ook is nog niet bekend in hoeverre er resistentie optreedt voor palbociclib. De huidige studies zijn allemaal uitgevoerd of gesponsord door de fabrikant. De effectiviteit van palbociclib is nog niet onderzocht in een directe vergelijking met andere therapieën bij borstkanker. 
Palbociclib lijkt qua verdraagzaamheid vergelijkbaar met andere endocriene therapieën. Studies laten een vergelijkbare uitval door bijwerkingen zien tussen palbociclib en andere vormen van endocriene therapie. Bijwerkingen die significant vaker voorkomen bij palbociclib zijn neutropenie, leukopenie en vermoeidheid. Een nadeel is de hoge prijs, mede omdat palbociclib in combinatie met een aromataseremmer of fulvestrant wordt toegepast. Palbociclib is momenteel nog niet opgenomen in het GVS. Het is door de Nederlandse Zorgautoriteit aangewezen als add-on geneesmiddel.
Palbociclib kan een toegevoegde waarde hebben boven de huidige therapieën bij hormoongevoelig mammacarcinoom. Meer en onafhankelijk onderzoek, waarbij palbociclib direct wordt vergeleken met andere endocriene geneesmiddelen, is nodig om dit te bevestigen.

Literatuur
1. Feitenoverzicht Bevolkingsonderzoek Borstkanker. http://www.rivm.nl (geraadpleegd 07-05-2017).
2. http://www.cijfersoverkanker.nl (geraadpleegd 07-05-2017).
3. https://borstkanker.nl (geraadpleegd 22-05-2017).
4. https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/mammacarcinoom/adjuvante_systemische_therapie.html (geraadpleegd 15-05-2017).
5. O’Sullivan CC. CDK4/6 inhibitors for the treatment of advanced hormone receptor positive breast cancer and beyond: 2016 update. Exp Opinion Pharmacother 2017;12:1657-1667.
6. SmPC Ibrance, (07-05-2017 geraadpleegd via http://www.ema.europa.eu).
7. Mangini N, Wesolowski R, Ramaswamy B, Lustberg M, Berger M. Palbociclib: A Novel Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor for Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. Ann Pharmacother 2015;49:1252-1260.
8. Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375:1925-1936.
9. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im SA, Masuda N et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17:425-439. 
10. Chirila C, Mitra D, Colosia A, Ling C, Odom D, Iyer S, Kaye JA. Comparison of palbociclib in combination with letrozole or fulvestrant with endocrine therapies for advanced/metastatic breast cancer: network meta-analysis. Curr Med Res Opin 2017;16:1-10 [Epub ahead of print].
11. G-Standaard, Medicatiebewaking, Interacties op https://kennisbank.knmp.nl/ (geraadpleegd 16-05-2017).
12. Label Information Ibrance op https://www.fda.gov/ (geraadpleegd 16-05-2017).
13. Informatorium Medicamentorum op https://kennisbank.knmp.nl (geraadpleegd 21-05-2017).
14. https://www.medicijnkosten.nl (geraadpleegd 22-05-2017).
15. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl (geraadpleegd 22-05-2017).