Samenvatting
Sinds kort is in Nederland een hormoonspiraal (intra uterine device, IUD) op de markt met 19,5 mg levonorgestrel en een initiële afgiftesnelheid van 17,5 microgram/dag, onder de merknaam Kyleena®. Er was al een levonorgestrelspiraal in de handel met 52 mg levonorgestrel en een initiële afgiftesnelheid van 20 microgram/dag (Mirena®). De afmetingen van het T-frame zijn voor deze IUD’s respectievelijk 28 x 30 mm en 32 x 32 mm. In een fase 3-onderzoek met het levonorgestrel-IUD met 19,5 mg was de Pearl-index na één jaar 0,16 en na drie jaar 0,31. Voor het levonorgestrel-IUD met 52 mg is dit na één jaar 0,21 en na vijf jaar 0,14. Een voordeel van het levonorgestrel-IUD met 19,5 mg zou kunnen zijn dat het kleiner is dan de variant met 52 mg en daardoor ook geschikt voor vrouwen met een kleinere uterus of vrouwen die nooit gebaard hebben. De patentperiode van het IUD met 52 mg levonorgestrel loopt binnenkort af. Of er echt een meerwaarde is voor het nieuwe IUD – en voor welke gebruikersgroepen – zal nog moeten blijken.

S.F. Harkes-Idzinga en M.M.M. Geleedst-de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
A new hormone-releasing intrauterine device is now available in the Netherlands. The Kyleena® device contains 19.5 mg levonorgestrel, which is released at an initial rate of 17.5 mcg/day. There is already a levonorgestrel device available, the Mirena® device which contains 52 mg levonorgestrel, released at an initial rate of 20 mcg/day. The T-shaped frame of the two devices measures 28 × 30 mm and 32 × 32 mm, respectively. In a phase III study, the Pearl index was 0.16 after one year and 0.31 after three years with the 19.5 mg levonorgestrel IUD and 0.21 after one year and 0.14 after five years with the 52 mg levonorgestrel IUD. An advantage of the 19.5 mg levonorgestrel IUD is that it is smaller and therefore more suitable for women with a smaller uterus or who have not had children. The patent of the 52-mg levonorgestrel IUD will soon expire. It remains to be established whether the new IUD has added benefit – and for which group of users.

Pharma Selecta 2017 (sept) 

Inleiding
Bij een spiraal als anticonceptiemethode – intra uterine device (IUD) – kan worden gekozen tussen een koperspiraal en een hormoonspiraal met levonorgestrel. Bij een hormoonspiraal is de systemische blootstelling aan levonorgestrel lager dan bij orale anticonceptie, namelijk een factor 10 tot 30. Vaak verandert het menstruatiepatroon. Uiteindelijk kan er sprake zijn van een sterk verminderde of het wegblijven van de menstruatie. Vaak vindt tijdens het gebruik van een hormoonspiraal nog wel ovulatie plaats.[1] 
In Nederland was tot voor kort één IUD met levonorgestrel op de markt met 52 mg levonorgestrel (Mirena®).[2] Dit IUD heeft meerdere indicaties, waaronder anticonceptie.. Bij gebruik als anticonceptivum is de gebruiksduur vijf jaar.[2] Inmiddels is een tweede IUD met levonorgestrel op de markt gekomen, van dezelfde fabrikant, onder de merknaam Kyleena®. Dit IUD bevat 19,5 mg levonorgestel en is geregistreerd voor de indicatie anticonceptie. Ook hiervan is de gebruiksduur vijf jaar.[3] Beide IUD’s moeten bij het eerste gebruik binnen een week na de start van de menstruatie worden geplaatst. Vervanging kan daarna elk moment van de cyclus. 
In dit artikel geven we een plaatsbepaling voor het nieuwe IUD.

Farmacodynamiek
De progestagene effecten van levonorgestrel zijn vooral lokaal. Door de hoge lokale concentratie levonorgestrel dalen de oestrogeenconcentratie en het aantal progesteronreceptoren in het endometrium. Er treedt relatieve ongevoeligheid voor circulerend oestradiol op. Ook is een antiproliferatief effect waargenomen. De cervicale mucus verdikt, waardoor sperma het cervixkanaal niet meer kan passeren. De mobiliteit en functie van het sperma worden geremd door het lokale milieu in de baarmoeder en van de eileiders.[4]

Farmacokinetiek
Levonorgestrel-IUD 19,5 mg – De biologische beschikbaarheid van het afgegeven levonorgestrel bedraagt meer dan 90%. Een week na het inbrengen is de serumconcentratie gemiddeld 199 pg/ml. Daarna neemt deze af: na drie jaar is de serumconcentratie 96,8 pg/ml en na vijf jaar 83,1 pg/ml.[4] De afgifte van levonorgestrel is in eerste instantie 17,5 microgram per 24 uur. In vijf jaar neemt dit af tot 7,4 microgram per 24 uur. De gemiddelde afgiftesnelheid is 9,0 microgram per 24 uur.[4]
Levonorgestrel-IUD 52 mg – De mediane maximale serumconcentratie wordt één tot twee weken na inbrengen bereikt en bedraagt 206 pg/ml. Na vijf jaar is dit afgenomen tot 131 pg/ml. Van de levonorgestrel in deze IUD wordt in eerste instantie per 24 uur 20 microgram afgegeven. Dit neemt in de loop van vijf jaar af naar 10 microgram per 24 uur. De gemiddelde afgiftesnelheid is 12 microgram per 24 uur.[2]

Afmetingen T-frame 
De afmetingen van het T-frame van het IUD met 52 mg levonorgestrel zijn: 32 x 32 mm, diameter insertiebuis 4,40 mm.[3] Na één jaar is de Pearl-index 0,21 (95%BI 0,08-0,45) en na vijf jaar 0,14 (95%BI 0,07-0,26). Deze waarden zijn gebaseerd op vijf klinische studies met in totaal 3330 vrouwen. Dit IUD is volgens de fabrikant niet de eerste keuze voor jonge vrouwen die nog nooit zwanger zijn geweest.[2]
Het T-frame van het IUD met 19,5 mg levonorgestrel meet: 28 x 30 mm, diameter insertiebuis 3,80 mm.[3] Een kleiner IUD kan makkelijker in te brengen zijn bij vrouwen met een kleinere uterus en bij nullipara.

Klinisch onderzoek
In een open label fase 2-studie, uitgevoerd in centra in vijf landen, werden 738 vrouwen in de leeftijd van 21 tot 40 jaar gerandomiseerd naar plaatsing van een IUD met een initiële afgiftesnelheid van 12 microgram per dag (LNG-IUD 12, n=239), 16 microgram per dag (LNG-IUD 16, n=245), of 20 microgram per dag (LNG-IUD 20, n=254). De afmetingen van het T-frame van de IUD’s met een initiële afgiftesnelheid van 12 of 16 microgram/dag waren 28 x 28 mm. Voor het IUD met een initiële afgiftesnelheid van 20 microgram/dag waren deze afmetingen 32 x 32 mm. Het onderzoek duurde drie jaar en werd uitgevoerd en gefinancierd door de fabrikant. Het doel was een geschikte dosis te vinden voor een kleiner IUD met een lagere dosering levonorgestrel dan het levonorgestrel-IUD dat al op de markt was. De primaire uitkomstmaat was de Pearl-index, het aantal zwangerschappen per honderd expositiejaren. De studie had onvoldoende power om de non-inferioriteit aan te tonen van de laaggedoseerde IUD’s in vergelijking met het hooggedoseerde. De Pearl-index in de LNG-IUD 12-groep bedroeg 0,17 (95%BI 0,00-0,93), in de LNG-IUD 16-groep 0,82 (95%BI 0,27-1,92) en in de LNG-IUD 20-groep 0 (95%BI 0-0,59). De oorzaak voor de hoge Pearl-Index in de LNG-IUD 16-groep wordt niet genoemd. In deze groep deden zich vijf zwangerschappen voor, waarvan twee ectopisch.[5]

In een fase 3-onderzoek werden 2885 gezonde vrouwen van 18 tot 35 jaar met een regelmatige menstruatiecyclus gerandomiseerd naar een IUD met 13,5 mg of met 19,5 mg levonorgestrel voor een periode van drie jaar. De afmetingen van het T-frame waren 28 x 30 mm. De exclusiecriteria voor de studie kwamen overeen met die voor het IUD met levonorgestrel dat al in de handel was. Vrouwen die het IUD met 19,5 mg levonorgestrel kregen, konden ervoor kiezen om na drie jaar nog twee jaar door te gaan met het onderzoek. Het primaire eindpunt was de Pearl-index. De deelneemsters waren geblindeerd voor de behandeling – de onderzoekers niet, vanwege verschil in grootte van de levonorgestrelreservoirs in de onderzochte IUD’s. De groep die het IUD met 19,5 mg levonorgestrel kreeg, bestond uit 1452 vrouwen, waarvan 574 (39,5%) nullipara (vrouwen die nog nooit gebaard hebben). Bij 1443 vrouwen was de plaatsing succesvol. Als de plaatsing mislukte, werd de blootstellingsduur gesteld op één dag en telden de vrouwen wel mee in de effectiviteits- en veiligheidsanalyse (intention to treat-populatie). Deze werd voor de 19,5 mg-groep dus uitgevoerd met gegevens van 1452 vrouwen. De Pearl-index in deze groep was na één jaar 0,16 (95%BI 0,02-0,58) en voor de totale studieduur van drie jaar 0,31 (95%BI 0,15-0,57). Volgens de onderzoekers ging plaatsing gemakkelijk bij 89,6% van de deelneemsters (berekend over beide behandelgroepen). Van alle deelneemsters ervoer 19,5% geen pijn bij de plaatsing, 45,5% milde pijn, 27,4% matig-ernstige pijn en 7,6% ernstige pijn. Tijdens het gebruik nam het gemiddelde aantal dagen met bloedverlies (spotting of vergelijkbaar met menstruatie) af. De studie werd gefinancierd door de fabrikant, die ook (financieel) betrokken was bij het schrijven van de publicatie.[6]
In een vervolgstudie werden onder andere farmacokinetische gegevens uit bovengenoemde onderzoeken gepoold. Bij gebruik van een IUD met 19,5 mg levonorgestrel werd een lagere systemische blootstelling gevonden dan bij gebruik van een IUD met 52 mg levonorgestrel (afgiftesnelheid 20 microgram/dag).[7]

In een andere open-label fase 3-studie kregen 1452 vrouwen een IUD waaruit in het eerste jaar gemiddeld 12 microgram levonorgestrel per 24 uur werd afgegeven. De studie duurde drie jaar, met een optionele verlenging van twee jaar tot in totaal vijf jaar. Aan deze verlenging namen 707 vrouwen deel. Het primaire eindpunt was de Pearl-index. De ongecorrigeerde Pearl-index na vijf jaar was 0,29 (95%BI 0,16-0,50).[9]

Bijwerkingen
Levonorgestrel-IUD 19,5 mg – de belangrijkste bijwerkingen zijn zeer vaak (≥10%): hoofdpijn, buikpijn/pijn in het kleine bekken, acne/seborroe, veranderingen in het bloedingspatroon, ovariumcyste, vulvovaginitis; vaak (1-10%): depressieve stemming of depressie, migraine, misselijkheid, alopecia, infectie bovenste deel genitale stelsel, dysmenorroe, expulsie (geheel of gedeeltelijk), pijnlijke of gevoelige borsten, afscheiding uit de geslachtsorganen.[4]
Levonorgestrel-IUD 52 mg – de belangrijkste bijwerkingen zijn vergelijkbaar voor wat betreft symptomen en frequentie. Vaginale afscheiding is zeer vaak gemeld; acne, hirsutisme, rugpijn en verminderd libido vaak.[2]

Interacties
In de SPC worden interacties met systemisch levonorgestrel genoemd.[4] Gezien de lokale werking is de klinische relevantie hiervan waarschijnlijk zeer gering.

Contra-indicaties
Voor het IUD met 19,5 mg levonorgestrel zijn contra-indicaties: 
– acute of terugkerende ontsteking in het kleine bekken of aandoeningen die geassocieerd zijn met een verhoogde kans op infecties in het kleine bekken; 
– acute cervixontsteking of colpitis; 
– endometriumontsteking post partum of geïnfecteerde abortus gedurende de afgelopen drie maanden; 
– cervicale intra-epitheliale neoplasie, tot genezing; 
– maligniteit van uterus of cervix; 
– progestageen-gevoelige tumoren, zoals borstkanker; 
– abnormaal uterien bloedverlies, waarvan de oorzaak niet bekend is; 
– aangeboren of verworven afwijkingen van de uterus, waaronder myomen die het inbrengen en /of vasthouden van het intra-uteriene systeem zouden belemmeren (dat wil zeggen als zij de baarmoederholte vervormen); 
– acute leveraandoeningen of een levertumor; 
– overgevoeligheid voor de levonorgestrel of voor een hulpstof.[4]

Zwangerschap en lactatie
Het levonorgestrel-IUD moet niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap.

Voorlichting aan de patiënt 
Kyleena® is een hormoonspiraal dat wordt gebruikt om zwangerschap te voorkomen. De spiraal, in de vorm van een T, wordt door een arts in de baarmoeder geplaatst. De spiraal geeft langzaam een kleine hoeveelheid van het hormoon levonorgestrel af en is hoogstens vijf jaar werkzaam. Na het verwijderen van de spiraal is de vrouw weer even vruchtbaar als voor het gebruik. De spiraal kan worden geplaatst binnen zeven dagen na het begin van de menstruatie, onmiddellijk na een miskraam of niet eerder dan zes weken na een bevalling. Het ontstaan van zwangerschap na plaatsing van de spiraal is zeer zeldzaam. 
Bij gebruik van een IUD met levonorgestrel kan het bloedingspatroon veranderen.[2,4]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Het IUD met 19,5 mg levonorgestrel wordt door Bayer op de markt gebracht onder de naam Kyleena®. De apotheekinkoopprijs per stuk bedraagt 121,16 euro exclusief BTW. Bayer is ook de fabrikant van het IUD met 52 mg levonorgestrel, Mirena®, dat dezelfde prijs heeft.[8] Na plaatsing is de werkzaamheid van beide vijf jaar.[2,4]

Conclusie en plaatsbepaling
In een fase 3-onderzoek met het IUD met 19,5 mg levonorgestrel was de Pearl-index na één jaar 0,16 en na drie jaar 0,31. De Pearl-index voor het levonorgestrel-IUD met 52 mg is na één jaar 0,21 en na vijf jaar 0,14. De bijwerkingen van beide IUD’s zijn vergelijkbaar. De systemische blootstelling aan levonorgestrel is laag en ligt voor beide IUD’s in een vergelijkbare orde van grootte. 
Een voordeel van het levonorgestrel-IUD met 19,5 mg zou kunnen zijn dat het T-frame kleiner is dan de variant met 52 mg en daardoor ook geschikt voor vrouwen met een kleinere uterus. Ook zijn in klinisch onderzoek nullipara geïncludeerd, onder wie nulligravida. Voor deze groep kan de beschikbaarheid van een kleinere hormoonspiraal een voordeel zijn als anticonceptie met een lokaal progestageen gewenst is. 
De fabrikant van beide IUD’s lijkt een slimme zet te hebben gedaan door een kleiner IUD met minder levonorgestrel te ontwikkelen bij het naderen van het einde van de patentperiode van het IUD met 52 mg levonorgestrel. Of er echt een meerwaarde is en voor welke gebruikersgroepen, zal nog moeten blijken.

Literatuur
1. NHG-standaard Anticonceptie. 2011 (in herziening).
2. SPC Mirena, RVG 16681, 18-03-2016.
3. Risicominimalisatiemateriaal voor voorschrijvers betreffende Kyleena. Versie 10-2016, geraadpleegd via www.geneesmiddeleninformatiebank.nl.
4. SPC Kyleena, RVG 118462, 20-12-2016.
5. Gemzell-Danielsson K, Schellschnidt I et al. A randomized, phase II study describing the efficacy, bleeding profile, and safety of two low-dose levonorgestrel-releasing intrauterine contraceptive systems and Mirena. Fertil Steril 2012;97:616-622.
6. Nelson A, Apter D et al. Two low-dose levonorgestrel intrauterine contraceptive systems: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2013;122:1205-1213.
7. Apter D, Gemzell-Danielson K et al. Pharmacokinetics of two low-dose levonorgestrel-releasing intrauterine systems and effects on ovulation rate and cervical function: pooled analyses of phase II and III studies. Fertil Steril 2014;101:1656-1662.
8. G-Standaard Handelsproducten, KNMP Kennisbank (geraadpleegd 26-08-2017).
9. Gemzell-Danielsson K, Apter D et al. Evaluation of a new, low-dose levonorgestrel intrauterine contraceptive system over 5 years of use. Eur J Obstet Gyn R B 2017;210:22-28.