Effectiviteit en veiligheid van dapagliflozine bij licht verminderde nierfunctie

Thijs Balk en Liesbeth Donders, apothekers in opleiding tot specialist
november 2018

Waarom dit onderzoek?
Optimale controle van de glucosespiegel is bij patiënten met diabetes mellitus type 2 (DM2) cruciaal om verdere complicaties en afname van de nierfunctie te voorkomen. Dapagliflozine remt de natriumglucose-cotransporter 2 (SGLT2), waardoor de renale glucosereabsorptie afneemt en de glucoseplasmaspiegel afneemt. Daarnaast zijn SGLT2-remmers geassocieerd met verlaging van de bloeddruk en het lichaamsgewicht en hebben ze ook cardiovasculaire en renale voordelen. De werking van dapagliflozine is afhankelijk van de glucosespiegels en nierfunctie, waardoor het glucoseverlagende effect verminderd is bij matige nierinsufficiëntie. De effectiviteit en veiligheid van dapagliflozine 10 mg bij DM2-patiënten met een verminderde nierfunctie is echter onvoldoende onderzocht.

Onderzoeksvraag
Is het gebruik van dapagliflozine 10 mg veilig en effectief bij patiënten met DM2 en chronische nierinsufficiëntie (CNI) stadium 3A (eGFR, 45-59 ml/min/1,73 m2)?

Hoe werd dit onderzocht? 
Er werden 321 patiënten geïncludeerd die meer dan twaalf maanden DM2 hebben met een inadequate glycemische controle (HbA1c >53, <97 mmol/mol), een body mass index (BMI) tussen de 18 en 45 kg/m2, een stabiele glucose verlagende behandeling en CNI-stadium 3A. De patiënten werden gerandomiseerd over 24 weken behandeling met dapagliflozine 10 mg of een placebo.

Belangrijkste resultaten 
Dapagliflozine liet een significante verbetering van de HbA1c zien, terwijl er bij de placebo geen significante verandering werd waargenomen. Echter, het aantal patiënten dat de streefwaarde (HbA1c <53 mmol/mol) behaalde, was vergelijkbaar in beide groepen. De glucoseplasmaspiegel (nuchter), het BMI en de systolische bloeddruk daalden significant in de dapagliflozinegroep. Belangrijk is dat dapagliflozine goed getolereerd werd en de bijwerkingen vergelijkbaar waren in beide behandelingen. Het aantal bijwerkingen was 41,9 en 47,8% bij dapagliflozine respectievelijk placebo. Wel werd, net als bij patiënten met een normale nierfunctie, een daling van de eGFR gezien, welke reversibel was na discontinuering van de therapie.

Belangrijkste conclusies 
Er werden bij patiënten met DM2 en CNI-stadium 3A significante verbeteringen gezien in de HbA1c, BMI en de bloeddruk na 24 weken behandeling met dapagliflozine. Er was geen toename in het aantal of de ernst van bijwerkingen. De bevindingen laten zien dat de voordelen van dapagliflozine opwegen tegen de risico’s ervan.

Consequenties voor de praktijk 
Het advies van de KNMP Kennisbank geeft aan dat dapagliflozine vermeden moet worden bij een nierfunctie onder de 50 ml/min. Als er gekeken wordt naar de risicoanalyse die hierbij hoort, dan blijkt dat dit advies gebaseerd is op de registratiestudie. Gebleken is dat patiënten met een eGFR van 30-60 ml/min/1,73 m2 meer bijwerkingen ervaarden, en dat er geen onderzoek is gedaan bij patiënten met een nierfunctie onder 30 ml/min/1,73 m2. Dit onderzoek laat zien dat ook bij CNI-stadium 3A dapagliflozine veilig gebruikt kan worden. Dit wijkt echter weinig af van het advies op de Kennisbank. 
In de NHG-standaard wordt voor SGLT-2-remmers als groep aangegeven hiermee alleen te starten indien met de middelen in het stappenplan niet wordt uitgekomen vanwege contra-indicaties of bijwerkingen. SGLT-2-remmers worden nog niet als stap 3 toegevoegd in verband met te weinig bewijs op veiligheid en effectiviteit op langere termijn. Wellicht zal dit onderzoek daar verandering in brengen.

Literatuur
Fioretto P, Del Prato S, Buse JB, Goldenberg R, Giorgino F, Reyner D, Langkilde AM, Sjöström CD, Sartipy P; DERIVE Study Investigators. Efficacy and safety of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes and moderate renal impairment (chronic kidney disease stage 3A): The DERIVE Study. Diabetes Obes Metab 2018 Jun 11. doi: 10.1111/dom.13413.