Samenvatting
De resultaten van diverse klinische studies geven aan dat patiromer (Veltassa®) werkzaam is als kaliumbinder met milde bijwerkingen. Het werkingsprincipe is gelijk aan dat van de polystyreensulfonaten die al vijftig jaar op de markt zijn. Verschillen met de bestaande therapie zouden de werkzaamheid, bijwerkingen en ook het gebruiksgemak kunnen zijn, omdat er een lagere dosis behoeft te worden ingenomen. Wat betreft de werkzaamheid en bijwerkingen is een vergelijking met de standaardtherapie niet mogelijk, omdat hiernaar geen onderzoeken zijn gedaan. Het wachten is daarom op informatie uit de praktijk, mogelijk door middel van nieuwe (observationele) studies.

L.M.L. Stolk, S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Several clinical studies have shown that patiromer (Veltassa®) binds potassium and that it has mild side effects. Its mechanism of action is similar to that of polystyrene sulphonates, which have been in use for fifty years. Its activity, side effects, and ease of use may differ from those of existing treatments. It is easier to use because a lower dose is required compared with existing agents. It is not possible to compare its activity and side effects with those of standard therapy because these studies have not been performed. For this reason, information from daily practice, possibly new observational studies, is awaited.

Pharma Selecta 2018 (maart) Pharm Sel 2018;34:23-25.

Inleiding
De kaliumspiegel in menselijke lichaamscellen is ongeveer 140 mmol/L, de extracellulaire kaliumconcentratie is normaal 3,5-5,0 mmol/L. Hyperkaliëmie is gedefinieerd als een kalium plasmaconcentratie groter dan 5 mmol/L. Milde hyperkaliëmie (5,0-5,9 mmol/L) vereist monitoring en het vermijden van inname van een grote hoeveelheid kalium. Matige (6,0-7,0 mmol/L) en ernstige hyperkaliëmie (>7,0 mmol/l) kunnen leiden tot hartaritmieën en hartstilstand.[1]

Hyperkaliëmie komt vooral voor bij een chronische nierziekte en bij patiënten met hartfalen. Bij deze ziektes worden veelal geneesmiddelen gebruikt die ingrijpen in het renine-angiotensine-aldosteronsysteem (RAAS) die de kalium plasmaconcentraties kunnen verhogen. Controle van de kaliumspiegels bij deze patiënten is moeilijk en soms is specifieke therapie nodig met middelen die de kaliumspiegel verlagen. Als kalium bindende middelen zijn momenteel alleen de kationenwisselaars natrium- en caliumpolystyreensulfonaat voor orale en rectale toediening beschikbaar, ontwikkeld in de jaren vijftig.[2] De dosering is hoog: 15 gram een- tot viermaal per dag per os (natriumpolystyreensulfonaat) en 20 gram een- tot driemaal per dag (caliumpolystyreensulfonaat). De smaak is onaangenaam en de hars kan diarree en zelfs necrosis van het colon veroorzaken. Rectale toediening als klysma is ook mogelijk, maar ook deze toediening is onplezierig.

Sinds kort (mei 2017) heeft de European Medicines Agency (EMA) een nieuwe kaliumbinder geregistreerd: patiromer onder de merknaam Veltassa®. In dit artikel zal de farmacologie, farmacokinetiek en plaats van patiromer worden besproken.

Farmacologie

Dynamiek
Patiromer is een niet absorbeerbaar polymere kationenwisselaar met een calcium-sorbitolcomplex als tegenion. Het bindt kalium in het lumen van de darm en verlaagt daardoor de plasma kaliumspiegels. In vitro bindt patiromer op gewichtsbasis tienmaal zoveel kalium als polystyreensuflonaat.[1]

Patiromer is niet onderzocht bij jongeren onder de achttien jaar.[3]

Kinetiek
Patiromer werkt door middel van binding van kalium in de darm. De plasmaconcentratie is niet van belang voor de werking. Vanwege de slechte oplosbaarheid en absorbeerbaarheid, konden geen klassieke farmacokinetische onderzoeken worden gedaan. Patiromer wordt bij een gemiddelde gastroïntestinale transitietijd in 24 tot 48 uur uitgescheiden.[3]

Klinische studies
De werkzaamheid van patiromer is bestudeerd in enkele, relatief kleine, internationale, gerandomiseerde onderzoeken.[4,5] In de PEARL-HF-studie (fase 2) werd de veiligheid en effectiviteit van patiromer in vergelijking met placebo onderzocht bij patiënten met hartfalen die RAAS-remmers gebruikten. In de OPAL-HK-studie (fase 3) is de veiligheid en effectiviteit van patiromer onderzocht in hyperkaliëmische patiënten met chronische nierziekte die RAAS-remmers gebruikten. Het langste onderzoek was de AMETHYST-DN-trial (fase 2). Hierin werden de effectiviteit en veiligheid van patiromer gedurende 52 weken onderzocht bij hyperkaliëmische patiënten met diabetes en nierziekte die RAAS-remmers gebruikten.

PEARL-HF.[6] De patiënten in dit onderzoek hadden normale kaliumspiegels (4,3-5,1 mmol/L), chronisch hartfalen en/of een diagnose van chronische nierziekte, waarbij ze behandeld werden met een RAAS-remmer, of een geschiedenis van hyperkaliëmie in de zes maanden daarvoor die had geleid tot stoppen van de RAAS-remmer. De 105 patiënten werden 1:1 verdeeld in een groep die patiromer tweemaal daags 15 gram per os kreeg en een placebogroep. Ook moest spironolacton 25 mg/dag worden gestart gedurende veertien dagen. Op dag vijftien kon de spironolactondosis worden verhoogd tot 50 mg/dag als de kaliumspiegel nog tussen 3,5 en 5,0 lag. Het primaire eindpunt was de verandering van de kaliumspiegel op dag 28 in vergelijking met de uitgangswaarde. Na 28 dagen was er een significant verschil in kaliumspiegel: -0,22 mmol/L in de patiromergroep en +0,23 mmol/L in de placebogroep (p<0,001). Significant minder patiënten met patiromer ontwikkelden hyperkaliëmie (7% versus 25%; p=0,015) en meer patiënten konden de spironolactondosis verhogen (91% versus 74%; p=0,019).

Opal-HK.[7] Van de 237 patiënten in deze studie kregen degenen met een kaliumspiegel tussen 5,1 en 5,5 mmol/L (92 patiënten) 4,2 gram patiromer tweemaal daags en met een kaliumspiegel van 5,5 tot 6,5 mmol/L (151 patiënten) 8,4 gram patiromer tweemaal daags. De dosis werd aangepast om een kaliumspiegel van 3,8 tot 5,1 mmol/L te bereiken. Patiënten met matige tot ernstige hyperkaliëmie, die de targetkaliumspiegels bereikten aan het eind van de 28 dagen durende initiële studiefase, konden doorgaan met de tweede fase. Hier ging de helft door met patiromer en de andere helft ging over op placebo gedurende acht weken. In de eerste vier weken bleef de dosis onveranderd, tenzij de kaliumspiegel hoger werd dan 5,5 mmol/L. In de laatste vier weken was de drempel voor interventie 5,1 mmol/L. Na de eerste vier weken van de initiële fase had 76% (90% BI 70-81) de targetkaliumspiegel bereikt. Vervolgens werden 55 patiënten geïncludeerd in de patiromergroep en 52 patiënten in de placebogroep. De mediane toename van de kaliumspiegel was significant groter in de placebogroep (p<0,001): 0,72 mmol/L in vergelijking met 0 mmol/L in de patiromergroep (95% BI 0,46-0,99). De meest voorkomende bijwerkingen waren milde tot matige constipatie (11%) en hypokaliemie (3%).

Amethyst-DN.[8] De deelnemers aan dit onderzoek werden verdeeld in twee groepen: patiënten met milde en patiënten met matige hyperkaliëmie. De groep met milde hyperkaliëmie kreeg tweemaal daags patiromer 4,2 (n=74), 8,4 (n=74) of 12,6 gram (n=74). De groep met matige hyperkaliëmie kreeg tweemaal daags patiromer 8,4 (n=26), 12,6 (n=28) of 16,8 gram (n=30). Patiromer werd getitreerd tot de kaliumspiegels gelijk aan of lager waren dan 5 mmol/L. Na vier weken werd in alle dosisgroepen een significante verlaging van de kaliumspiegel waargenomen: respectievelijk 0,35, 0,51 en 0,55 mmol/L (milde) en 0,87, 0,97 en 0,92 mmol/L (matige hyperkaliëmie). Significante verandering ten opzichte van de uitgangswaarde werd gezien vanaf 48 uur na starten. De verlaging van de kaliumspiegels hield aan tot en met de 52 weken (einde studie). De meest voorkomende bijwerkingen gedurende 52 weken waren hypomagnesiëmie (7,2%), milde tot matige constipatie (6,3%) en hypokaliëmie (5,6%).

Conclusie uit de onderzoeken is dat patiromer effectief lijkt te zijn in het verlagen van de kaliumspiegel. De ernst en het aantal bijwerkingen lijkt mild te zijn. Helaas is – zoals zo vaak het geval is – ook dit middel niet direct vergeleken met de bestaande standaardtherapie, maar alleen tegen placebo of zichzelf afgezet. Daarom zijn effectiviteit, veiligheid en gebruiksgemak niet goed te beoordelen. Gewacht zal moeten worden op de resultaten van nieuwe onderzoeken, met name observationeel uit de praktijk met real-life patiënten. Een ander nadeel is dat de verlaging van de kaliumspiegel pas na 48 uur intreedt. Patiromer is daarom niet bruikbaar bij acute hyperkaliëmie. Het lijkt er echter op dat een kalium verlagend middel dat nog in de pijplijn zit, het natrium zirconium cyclosilicaat (ZS-9), hierbij wèl een rol zou kunnen spelen.[9]

Er zijn geen gegevens bekend over rectale toediening van patiromer.

Bijwerkingen
De bijwerkingen zijn vooral gastroïntestinaal van aard: constipatie (6,2%), diarree (3%), buikpijn (2,9%), flatulentie (1,8%) en hypomagnesiëmie (5,3%). De bijwerkingen zijn over het algemeen mild en verdwijnen spontaan. De hypomagesiëmie was mild tot matig en er waren geen spiegels lager dan 0,4 mmol/L.[3]

Interacties
Patiromer kan potentieel andere geneesmiddelen binden. Uit voorzorg moet patiromer tenminste drie uur gescheiden van andere geneesmiddelen worden ingenomen. Bij gelijktijdige inname met ciprofloxacine, levothyroxine en metformine is een verminderde biologische beschikbaarheid gevonden. Dit effect was afwezig met een tussenruimte van drie uur.[3]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor een van de hulpstoffen geldt als contra-indicatie.[3]

Bijzondere voorzorgen
Geadviseerd wordt de kaliumspiegels te bepalen afhankelijk van de klinische indicatie. Patiromer bevat sorbitol. Bij fructose-intolerantie wordt gebruik afgeraden. Er is geen ervaring met patiromer bij end-stage renal disease, bij ernstige hyperkaliëmie (>6,5 mmol/L) en bij gebruik langer dan een jaar.[3]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over gebruik van patiromer bij zwangerschap. Geadviseerd wordt het middel tijdens deze periode niet te gebruiken. Er wordt geen effect bij borstvoeding verwacht, omdat patiromer nauwelijks systemisch wordt opgenomen. Per geval moet een afweging van het risico worden gemaakt.[3]

Handelspreparaat, dosering en prijs
Patiromer (Veltassa®) wordt in de handel gebracht als poeder voor orale suspensie, in sachets van 8,4, 16,8 en 25,2 gram door Vifor Fresenius.
Opslag en transport bij 2-8 °C. Het product kan door de patiënt zes maanden beneden 25 °C worden bewaard.

De complete dosis moet in een glas met 40 ml water worden overgebracht en dan geroerd. Eventueel kan het water worden vervangen door appelsap of cranberrysap. Andere vloeistoffen worden afgeraden. Inname moet plaatsvinden binnen een uur na suspenderen. Patiromer mag tegelijk met voedsel worden ingenomen. De aanbevolen startdosis is 8,4 gram per dag. De dosis kan worden verhoogd tot de gewenste kaliumspiegel is bereikt, met een maximum van 25,2 gram per dag.

Er zijn geen gegevens over dosering bij dialyse. De prijs is nog niet bekend.

Discussie en conclusie
Uit klinische studies blijkt patiromer werkzaam als kaliumbinder. De bijwerkingen lijken mild. Het werkingsprincipe is gelijk aan dat van de al langer bestaande standaardtherapie. Verschillen zouden de werkzaamheid, bijwerkingen en het gebruiksgemak kunnen zijn. Het voordeel voor de patiënt is dat er minder hoeft te worden ingenomen dan van de reguliere in de handel zijnde preparaten.

Aangezien er geen vergelijkende studies met polystyreensulfonaten bekend zijn, is goede beoordeling van de effectiviteit en veiligheid niet mogelijk. Het wachten is op informatie uit de praktijk, mogelijk door middel van nieuwe (observationele) studies.

Literatuur

1. Ingelfinger J. A new era for the treatment of hyperkalemia? N Engl J Med 2015;372:275-277.

2 Farmacotherapeutisch Kompas. https://www.farmacotherapeutischkompas.nl/ (geraadpleegd februari 2018).

3. Anoniem. SMPC Veltassa®. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/004180/WC500232689.pdf (geraadpleegd februari 2018).

4. Kim E, Deeks E. Patiromer: A Review in Hyperkalaemia. Clin Drug Investig 2016;36:687-694.

5. Epstein M, Pitt B. Recent advances in pharmacological treatments of hyperkalemia: focus on patiromer. Expert Opin Pharmaco 2016;17:1435-1448.

6. Pitt B, Anker S, Bushinsky D et al. Evaluation of the efficacy and safety of RLY5016, a polymeric potassium binder, in a double-blind, placebo-controlled study in patients with

chronic heart failure (the PEARL-HF) trial. Eur Heart J 2011;32:820-828.

7. Weir M, Bakris G, Bushinsky D et al. Patiromer in Patients with Kidney Disease and Hyperkalemia Receiving RAAS Inhibitors. New Engl J Med 2015;372:211-222.

8. Bakris G, Pitt B, Weir M et al. Effect of Patiromer on Serum Potassium Level in Patients With Hyperkalemia and Diabetic Kidney Disease. JAMA 2015;314:151-161.

9. Meaney C, Beccari M, Yang Y et al. Systematic Review and Meta-Analysis of Patiromer and Sodium Zirconium Cyclosilicate: A New Armamentarium for the Treatment of hyperkalemia. Pharmacotherapy 2017;37:401-411.