Samenvatting
In de afgelopen twintig jaar zijn er diverse biologicals geregistreerd voor de behandeling van psoriasis, waaronder verschillende interleukine (IL)-remmers. Tildrakizumab (Ilumetri®) is een nieuwe IL-23-remmer voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis. Uit onderzoek blijkt het middel effectief. Er is echter geen direct vergelijkend onderzoek met andere IL-23-, IL-12/23- of IL-17-remmers uitgevoerd. Uit twee meta-analyses bleek tildrakizumab het minst effectief. Een voordeel is de lange halfwaardetijd, waardoor toediening eens in de twaalf weken mogelijk is. Waarschijnlijk wordt de prijs vergelijkbaar met andere IL-remmers, wat betekent dat de kosten van de behandeling hoog zullen zijn. Meer en langduriger onderzoek is nodig om de veiligheid op de lange termijn te beoordelen. Daarbij dient tildrakizumab direct te vergeleken te worden met andere IL-remmers, toegepast bij psoriasis. Vooralsnog lijkt het niet op te wegen tegen de IL-remmers die al op de markt zijn.

A. Heersche en L.I. van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
In the past 20 years, several biologicals have been registered for the treatment of psoriasis, including various interleukin (IL) inhibitors. Tildrakizumab (Ilumetri®) is a new IL-23 inhibitor for the treatment of moderate-to-severe psoriasis. Studies have shown that it is effective as treatment for plaque psoriasis, but there have been no head-to-head comparisons with other IL-23, IL-12/IL-23, or IL-17 inhibitors. Two meta-analyses have shown tildrakizumab to be the least effective. However, an advantage of this drug is its long half-life, so that it needs to be administered only once every 12 weeks. It will probably cost the same as other IL inhibitors, which means that treatment costs will be high. More and longer-lasting studies are needed to determine its long-term safety, and it should be compared with other IL inhibitors used in the treatment of psoriasis. At the moment, it does not seem to be better that currently available IL inhibitors.

Pharma Selecta 2019 (juni) Pharm Sel 2019;35:46-49.

Inleiding
Psoriasis is een chronische, immunologische aandoening die vooral de huid en de gewrichten aantast. De prevalentie wereldwijd is naar schatting twee tot drie procent. De meest voorkomende vorm is plaque psoriasis, ook wel psoriasis vulgaris genoemd. Circa negentig procent van de psoriasispatiënten heeft deze vorm. De aandoening kenmerkt zich door een abnormale en versnelde proliferatie van keratinocyten en infiltratie van immunologische cellen in de dermis en epidermis. Er is sprake van disregulatie in zowel het aangeboren als het verworven immuunsysteem. De exacte oorzaak is nog onbekend.[1]
In de afgelopen twintig jaar zijn er diverse biologicals geregistreerd voor de behandeling van psoriasis. Dit zijn middelen die bestaan uit natuurlijke eiwitten, zoals antilichamen en cytokines of fragmenten van eiwitten of synthetische peptiden. De biologicals, die worden toegepast bij psoriasis, grijpen op verschillende componenten van het immuunsysteem aan, zoals TNF-alfa-remmers (etanercept, infliximab en adalimumab), interleukine (IL)-17-remmers (brodalumab, ixekizumab en secukinumab), IL-12/23-remmers (ustekinumab) en IL-23-remmers (guselkumab).[2] De IL-17-remmers brodalumab, ixekizumab en secukinumab zijn eerder in Pharma Selecta besproken.[3 4] Tildrakizumab is een nieuwe IL-23-remmer. Het is in september 2018 onder de naam Ilumetri® door de EMA geregistreerd voor de systemische behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassen patiënten.[5]
Interleukine-23 speelt een rol in de ontstekingsprocessen bij psoriasis. Het activeert Th-17 cellen, dit zijn T-lymfocyten met expressie van een IL-23 receptor. Geactiveerde Th-17 cellen produceren veel pro-inflammatoire cytokinen, waaronder IL-17, IL-20, IL-21 en IL-22. Deze cytokines induceren een abnormale activatie en proliferatie van keratinocyten en andere klinische verschijnselen van psoriasis. De route van IL-23 via Th-17 naar IL-17 lijkt een centrale rol te spelen in de ontstekingsprocessen bij psoriasis.[1 6]

Farmacodynamiek
Tildrakizumab is een recombinant, humaan monoklonaal antilichaam dat specifiek bindt aan de p19-subunit van IL-23. Hierdoor inhibeert het de binding van IL-23 aan de IL-23-receptor op Th-17 cellen en verhindert daarmee de activatie van de Th-17-cellen. Het gevolg is remming van de afgifte van ontstekingsmediatoren en daarmee de afname van de ontsteking en de klinische symptomen van psoriasis.[5 6]

Farmacokinetiek
De biologische beschikbaarheid na subcutane toediening bedraagt bij gezonde personen 73-80%. Analyse van de farmacokinetische data gaf aan dat er een 31% hogere biologische beschikbaarheid is bij gezonde proefpersonen in vergelijking met patiënten. Het verdelingsvolume is 77 tot 106 ml/kg. Tildrakizumab wordt op dezelfde manier als endogeen immunoglobuline via intracellulair katabolisme gemetaboliseerd in kleine peptiden en aminozuren. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer 23 dagen, en na circa 16 weken wordt een steady-state bereikt.[5]

Klinisch onderzoek
In klinische onderzoeken wordt de ziekteactiviteit van psoriasis vaak bepaald aan de hand van de Psoriasis Area and Severity Index (PASI). Deze loopt van 0 (geen psoriasis) tot 72 (ernstige psoriasis met roodheid, schilfering en verdikking over het hele lichaam). De effectiviteit van de behandeling wordt uitgedrukt in verbetering van de PASI-score, waarbij PASI 75 en PASI 90 het meest worden gebruikt. Zij geven een reductie aan van de verschijnselen van de aandoening van tenminste 75 respectievelijk 90 procent. Een andere veel gebruikte maat voor de ziekteactiviteit is de static Physician’s Global Assessment (sPGA). Deze score varieert van 0 tot 5, waarbij 0 staat voor geen en 5 voor zeer ernstige psoriasis.

Er zijn twee dubbelblinde, gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 3-studies naar de klinische effectiviteit van tildrakizumab uitgevoerd: reSURFACE 1 en reSURFACE 2. Deze onderzoeken zijn verricht onder volwassen patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis (PASI ≥12, sPGA ≥3). De primaire eindpunten na 12 weken waren het bereiken van PASI 75 en het bereiken van sPGA van 0 of 1. Een van de secundaire eindpunten was het bereiken van PASI 75 na 28 weken.

In reSURFACE 1 werden tildrakizumab 100 mg (n=309), tildrakizumab 200 mg (n=308) en placebo (n=154) met elkaar vergeleken. Na 12 weken bereikte 64% van de patiënten op tildrakizumab 100 mg PASI 75 (verschil met placebo 58%; 95%BI 51-64,1), 62% op tildrakizumab 200 mg (verschil met placebo 56,6%; 95%BI 49,6-62,8) en 6% op placebo. Het percentage patiënten dat een sPGA van 0 of 1 bereikte was 58% voor tildrakizumab 100 mg (verschil met placebo 50,9%; 95%BI 43,6-57,4), 59% voor tildrakizumab 200 mg (verschil met placebo 52,1%; 95%BI 44,8-58,5) en 7% op placebo.[7]
De studie reSURFACE 2 vergeleek tildrakizumab 100 mg (n=307), tildrakizumab 200 mg (n=314), etanercept 50 mg tweemaal per week (n=313) en placebo (n=156). Na 12 weken bereikte 61% van de patiënten op tildrakizumab 100 mg PASI 75 (verschil met etanercept 13,1%; 95%BI 5,3-20,7 en met placebo 55,5%; 95%BI 48,3-61,8), 66% op tildrakizumab 200 mg (verschil met etanercept 17,4%; 95%BI 9,7-24,9 en verschil met placebo 59,8%; 95%BI 52,9-65,9), 48% op etanercept en 6% op placebo. Het percentage patiënten dat een sPGA van 0 of 1 bereikte was 55% voor tildrakizumab 100 mg (verschil met etanercept 7,3%; 95%BI -0,5-15 en met placebo 50,2%; 95%BI 43,2-56,5), 59% voor tildrakizumab 200 mg (verschil met etanercept 11,7%; 95%BI 4-19,3 en met placebo 54,7%; 95%BI 47,9-60,8), 48% voor etanercept en 4% voor placebo.[7]
De maximale effectiviteit van tildrakizumab werd in deze studies tussen week 22 en 28 bereikt. In reSURFACE 1 bereikte na 28 weken 80% van de patiënten op tildrakizumab 100 mg en 82% op tildrakizumab 200 mg PASI 75. In reSURFACE2 was dat voor beide groepen 73%.[7]
Deze twee studies zijn met een deel van de patiënten verlengd tot 64 weken (reSURFACE 1) en 52 weken (reSURFACE 2). De effectiviteit van tildrakizumab bleef gedurende deze tijd gehandhaafd.[5]

Naast de fase 3-studies zijn er ook gegevens uit twee meta-analyses, waarbij verschillende geneesmiddelen toegepast bij psoriasis, waaronder tildrakizumab, met elkaar zijn vergeleken. De grootste hiervan is een Cochrane netwerk-meta-analyse (109 studies, 39.882 patiënten met matige tot ernstige plaque psoriasis of artritis psoriatica) die de effectiviteit en veiligheid van conventionele systemische geneesmiddelen (acitretine, ciclosporine, fumaraten en methotrexaat), apremilast en diverse biologicals, waaronder de IL-23-remmers tildrakizumab en guselkumab, met elkaar vergeleek. Alle biologicals waren significant effectiever in het bereiken van de PASI 90 dan de conventionele systemische therapieën en apremilast. Het meest effectief (het bereiken van PASI 90 na 12-16 weken in vergelijking met placebo) was ixekizumab (relatief risico, RR, 32,45; 95%BI 23,61-44,60; het getal bij het RR geeft aan dat het ‘risico’ om PASI 90 te bereiken voor ixekizumab 32,45 keer groter was dan voor placebo), gevolgd door secukinumab (RR 26,55; 95%BI 20,32-34,69), brodalumab (RR 25,45; 95%BI 18,74-34,57), certolizumab (RR 24,58; 95%BI 3,46-74,73), guselkumab (RR 21,03; 95%BI 14,56-30,38), ustekinumab (RR 19,91; 95%BI 15,11-26,23) en tildrakizumab (RR 15,63, 95%BI 2,22-110,07). Bij alle onderzochte geneesmiddelen verschilde het risico op ernstige bijwerkingen niet significant met placebo. Tildrakizumab kwam als minst effectieve IL-remmer naar voren, maar de kwaliteit van het bewijs was laag omdat maar één studie van tildrakizumab in de meta-analyse was meegenomen. Daarnaast was slechts gekeken naar uitkomsten na het gebruik van 12-16 weken.[8] Uit de reSURFACE 1- en reSURFACE 2-trials bleek dat de effectiviteit van tildrakizumab maximaal was na 22-28 weken. Mogelijk was de uitkomst anders geweest indien alle middelen waren vergeleken na een langere gebruiksperiode. 
Een andere meta-analyse (24 placebo-gecontroleerde studies) vergeleek zes IL-remmers toegepast bij psoriasis, waaronder tildrakizumab. Het meest effectief (bereiken van PASI 75 in vergelijking met placebo na 12-16 weken) was ixekizumab 80 mg elke 4 weken (RR 18,22; 95%BI 10,63-31,23), gevolgd door secukinumab 300 mg (RR 17,65; 95%BI 12,38-25,17), brodalumab 210 mg (RR 14,79; 95%BI 9,86-22,16), ustekinumab 45 mg (RR 13,75; 95%BI 8,49-22,28), guselkumab 100 mg (RR 12,40; 95%BI 8,87-17,34) en tildrakizumab 100 mg (RR 11,02; 95%BI 7,17-16,93). De resultaten voor PASI 90 waren vergelijkbaar.[9]

Bijwerkingen 
Het SmPC noemt als meest voorkomende bijwerkingen van tildrakizumab infecties van de bovenste luchtwegen (bij meer dan 10% van de patiënten), hoofdpijn, gastro-enteritis, misselijkheid, diarree, pijn op de injectieplaats en rugpijn (bij 1-10%).[5]
In een gepoolde analyse van drie gerandomiseerde klinische trials (waaronder reSURFACE 1 en reSURFACE 2) was het aantal bijwerkingen geassocieerd met de behandeling (TAE), ernstige TAE’s, major adverse cardiovascular effects (MACE) en ernstige infecties vergelijkbaar voor tildrakizumab 100 en 200 mg, placebo en etanercept.[10]
In een meta-analyse werd een toename van candida-infecties gezien bij de IL-17-remmers (brodalumab, secukinumab en ixekizumab), maar niet bij tildrakizumab en de andere IL-23- en IL-12/23-remmers.[9]

Interacties
Tijdens het gebruik van tildrakizumab en tot ten minste zeventien weken na de behandeling mag men geen levende vaccins toedienen. Vanwege de immunosuppressieve werking kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. Na vaccinatie moet men ten minste vier weken wachten met starten van tildrakizumab.[5]
Tildrakizumab heeft geen invloed op CYP-enzymen. Het wordt niet gemetaboliseerd in de lever en niet uitgescheiden via de nieren. Combinaties met andere geneesmiddelen kunnen daarom de farmacokinetiek van tildrakizumab niet beïnvloeden.[5 11]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen zijn contra-indicaties voor het gebruik van tildrakizumab. 
Tildrakizumab verhoogt het risico op infecties door onderdrukking van de immuunrespons. Men moet daarom voorzichtig zijn met gebruik van tildrakizumab bij patiënten met een infectie. Bij de ontwikkeling van een ernstige infectie moet de patiënt tildrakizumab staken en pas weer continueren als de infectie is verdwenen. 
Tildrakizumab is gecontraïndiceerd bij een klinisch relevante actieve infectie, zoals actieve tuberculose.[5]
De fabrikant geeft geen dosisaanbevelingen voor patiënten met een verminderde lever- of nierfunctie. Tildrakizumab wordt via katabolisme afgebroken tot aminozuren en wordt niet geëlimineerd via de nieren of de lever. Net als bij de andere biologicals heeft een verminderde lever- of nierfunctie naar verwachting weinig tot geen invloed op de eliminatie van tildrakizumab.[5]

Zwangerschap en lactatie
Er is weinig onderzoek gedaan naar het gebruik van tildrakizumab door zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek kwamen geen directe of indirecte schadelijke effecten naar voren. Uit voorzorg wordt gebruik tijdens de zwangerschap afgeraden.
Het is niet bekend of tildrakizumab wordt uitgescheiden in de borstvoeding. In dieronderzoek werden verwaarloosbare hoeveelheden tildrakizumab in de moedermelk gezien. De eerste dagen na de geboorte kunnen er antilichamen in de moedermelk aanwezig zijn; in deze periode is er mogelijk een risico voor de baby. Het advies is om, indien mogelijk, het geven van borstvoeding en het gebruik van tildrakizumab niet te combineren.[5]

Voorlichting aan de patiënt
De patiënt moet tildrakizumab in principe gekoeld bewaren, al kan het in de ongeopende injectiespuit tot maximaal 30 dagen buiten de koelkast bewaard blijven. Het preparaat moet in de buitenverpakking blijven tot het moment van toedienen, ter bescherming tegen licht. De fabrikant adviseert om de injectiespuit minimaal 30 minuten voor toedienen uit de koelkast te halen, zodat de vloeistof op kamertemperatuur is voordat deze wordt toegediend. Elke voorgevulde injectiespuit is voor eenmalig gebruik en moet helemaal leeg gespoten worden. De spuit niet schudden.[5]

Handelspreparaten, dosering en prijs
Tildrakizumab wordt onder de naam Ilumetri® geleverd door de firma Almirall. Het is verkrijgbaar als oplossing voor injectie in een voorgevulde spuit voor eenmalige toediening. Een injectie bevat 100 mg tildrakizumab in 1 ml oplosmiddel. Andere bestanddelen van de injectievloeistof zijn L-histidine, L-histidinehydrochloridemonohydraat, polysorbaat 80, sucrose en water voor injecties. 
De aanbevolen dosis is 100 mg, toe te dienen als subcutane injectie in week 0, week 4 en daarna eenmaal per twaalf weken.[5]
Op dit moment is nog niet bekend wat de prijs van tildrakizumb zal zijn, en of het wordt opgenomen in het geneesmiddelenvergoedingssysteem (GVS). Volgens de horizonscan liggen de verwachte kosten per patiënt per jaar tussen de 15.000 en 20.000 euro. Dit is vergelijkbaar met de kosten van andere IL-remmers.[12]

Conclusie en plaatsbepaling
Uit onderzoek blijkt tildrakizumab effectief bij de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen. In één studie bleek tildrakizumab effectiever dan etanercept. Er is echter geen direct vergelijkend onderzoek met andere IL-23-, IL-12/23- of IL-17-remmers uitgevoerd. Uit twee meta-analyses kwam tildrakizumab naar voren als minst effectieve IL-remmer, met de kanttekening dat er in een van deze meta-analyses slechts één studie met tildrakizumab was meegenomen. In deze meta-analyses was slechts gekeken naar de effectiviteit na twaalf tot zestien weken. Een voordeel van tildrakizumab is de lange halfwaardetijd, waardoor toediening eens in de twaalf weken mogelijk is. Een nadeel is dat het langer kan duren voordat de effectiviteit maximaal is. In onderzoek werd tildrakizumab goed verdragen. De bijwerkingen lijken vergelijkbaar met andere IL-remmers. Mogelijk komen candida-infecties van huid en mond minder voor bij IL-23-remmers, waaronder tildrakizumab, dan bij IL-17-remmers. De exacte kosten van de behandeling zijn momenteel nog niet bekend. Waarschijnlijk wordt de prijs vergelijkbaar met andere IL-remmers, wat betekent dat deze hoog zullen zijn.
Tildrakizumab blijkt effectief voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis. Voor de definitieve plaatsbepaling is meer onderzoek nodig om de veiligheid op de lange termijn te beoordelen. Ook dient tildrakizumab direct te vergeleken te worden met andere IL-remmers, toegepast bij psoriasis. Vooralsnog lijkt het niet beter dan de IL-remmers die al op de markt zijn.

Literatuur
1. Greb JE, Goldminz AM, Elder JT, Lebwohl MG, Gladman DD, Wu JJ et al. Psoriasis. Nat Rev Dis Primers 2016;2:16082.
2. Informatorium Medicamentorum. Inleidende tekst Middelen bij inflammatoire aandoeningen. Geraadpleegd via https://kennisbank.knmp.nl op 15-04-2019. 
3. Heersche A, Geleedst-de Vooght MMM. Brodalumab: de eerste IL-17 remmer bij psoriasis. Pharm Sel 2018;34:46-50. 
4. Holsappel IGA, Stolk LML. Ixekizumab en secukinumab; uitbreiding van de HUIDige therapie bij plaque psoriasis. Pharm Sel 2016;32:53-55. 
5. SmPC Ilumetri®. Geraadpleegd via http://www.ema.europa.eu op 08-04-2019. 
6. Sinclair R, Thirthar Palanivelu V. Tildrakizumab for the treatment of psoriasis. Exp Rev Clin Immunolog 2019;15:5-12. 
7. Reich K, Papp KA, Blauvelt A, Tyring SK, Sinclair R, Thaçi D et al. Tildrakizumab versus placebo or etanercept for chronic plaque psoriasis (reSURFACE 1 and reSURFACE 2): results from two randomised controlled, phase 3 trials. Lancet 2017;390:276-288. 
8. Sbidian E, Chaimani A, Garcia-Doval I, Do G, Hua C, Mazaud C et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev 2017 Dec 22;12:CD011535. 
9. Bilal J, Berlinberg A, Bhattacharjee S, Trost J, Riaz IB, Kurtzman DJB. A systematic review and meta-analysis of the efficacy and safety of the interleukin (IL)-12/23 and IL-17 inhibitors ustekinumab, secukinumab, ixekizumab, brodalumab, guselkumab and tildrakizumab for the treatment of moderate to severe plaque psoriasis. J Dermatolog Treat 2018;29:569-578.
10. Blauvelt A, Reich K, Papp KA, Kimball AB, Gooderham M, Tyring SK et al. Safety of tildrakizumab for moderate-to-severe plaque psoriasis: pooled analysis of three randomized controlled trials. Br J Dermatol 2018;179:615-622. 
11. Khalilieh S, Hussain A, Montgomery D, Levine V, Shaw PM, Bodrug I et al. Effect of tildrakizumab (MK-3222), a high affinity, selective anti-IL23p19 monoclonal antibody, on cytochrome P450 metabolism in subjects with moderate to severe psoriasis. Br J Clin Pharmacol 2018;84:2292-2302.
12. https://www.horizonscangeneesmiddelen.nl (geraadpleegd 15-04-2019).