De nieuwe GINA-richtlijn 2019;
gaan we patiënten met mild astma anders behandelen?

A.J. Leendertse en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
De longziekte astma komt veel voor, ook in Nederland. Hoewel er verschillende evidence-based behandelingen beschikbaar zijn en er de afgelopen decennia veel wetenschappelijke kennis is vergaard, blijft de controle van astma suboptimaal en zijn ernstige exacerbaties en astma-gerelateerde sterfgevallen een bron van zorg. Vorige versies van het Global Initiative for Asthma (GINA) en de richtlijn van het Nederlands Huisartsengenootschap en de Longalliantie Nederland suggereerden dat mild astma bij volwassenen goed kan worden behandeld met kortwerkende bèta-2-agonisten (SABA) alleen, of met daarbij een lage dosis inhalatiecorticosteroïden (ICS). De therapietrouw van ICS bij astma is laag. Patiënten gebruiken vaak alleen SABA om symptomen te bestrijden. Overmatig gebruik van aanvalsmedicatie, zoals SABA, is in verband gebracht met slechte uitkomsten, als exacerbaties en zelfs sterfgevallen. GINA doet aanzienlijk gewijzigde aanbevelingen voor de behandeling van mild astma en raadt direct bij de start een lage dosis ICS-formoterol ‘zo nodig’ aan. Het gebruik van een SABA wordt afgeraden, ook bij patiënten met weinig klachten. Dit advies, gebaseerd op verschillende RCT’s, kan in de praktijk waarschijnlijk ernstige exacerbaties voorkomen. Het is aannemelijk dat deze aanbevelingen de ICS-therapietrouw kan verbeteren en zo ook het effect van de behandeling. Er is meer informatie nodig over langetermijneffecten in de klinische praktijk, over hoe patiënten dit advies en de behandeling ervaren en ook over hoe deze nieuwe adviezen te implementeren zijn in de praktijk. De ‘zo nodig’-toepassing van ICS-formoterol is off-label.

Abstract
Asthma is common, also in the Netherlands. Despite various evidence-based treatments and an increase in knowledge over the last decades, the suboptimal control of severe exacerbations and asthma-related deaths remain a source of concern. Earlier versions of the Global Initiative for Asthma (GINA) and the guideline of the Dutch College of General Practitioners and the Lung Alliance Netherlands suggested that mild asthma in adults can be treated with short-acting beta-2-agonists (SABA) alone, or in combination with low-dose inhaled corticosteroids (ICS). However, adherence to ICS is low in asthma patients, many of whom only use a SABA to manage symptoms. However, overuse of drugs for exacerbations, such as SABA, have been associated with poor outcomes, such as exacerbations and even death. The GINA guideline has radically changed its recommendations for mild asthma and now advises starting patients with low-dose ICS/formoterol, as needed. Use of a SABA is not recommended, even in patients with mild symptoms. This advice is based on a number of randomized controlled trials and can probably prevent severe asthma exacerbations in practice. It is plausible that this recommendation will improve ICS adherence and thus the effect of treatment. More needs to be learned about the long-term effects in clinical practice, the opinion of patients about this advice and treatment, and how these new guidelines should be implemented in practice. The ‘as-needed’ use of ICS/formoterol is an off-label indication.

Pharma Selecta 2019 (september) Pharm Sel 2019;35:67-73.

Inleiding
In april 2019 publiceerde GINA (Global Initiative for Asthma [1], zie kader) haar vernieuwde richtlijn voor de behandeling van astma met daarin opvallende en vernieuwende aanbevelingen voor de farmacotherapie (zie figuur 1). Men raadt aan om patiënten met mild astma van twaalf jaar en ouder niet langer te behandelen met alleen een kortwerkende luchtwegverwijder, maar te starten met een inhalator met een combinatie van een corticosteroïd (ICS) en formoterol. De patiënt krijgt het advies om deze bij klachten te gebruiken. De volgende stap in de behandeling is om deze combinatie van ICS en formoterol dagelijks én ‘zo nodig’ te gebruiken. De aanleiding voor deze nieuwe aanbeveling zijn de zorgen over de risico’s en gevolgen van de al lang bestaande aanpak om een astma-behandeling te starten met alleen kortwerkende bèta-2-agonisten (SABA) en de slechte therapietrouw van het gebruik van ICS. In dit artikel geven we de achtergronden van deze nieuwe aanbeveling, vatten we de gegevens en redenen voor de veranderingen samen en geven we een opsomming van andere relevante wijzingen in de GINA-richtlijn.

Astma
Astma is een heterogene longziekte, meestal gekenmerkt door chronische luchtwegontsteking met aanvalsgewijze bronchusobstructie op basis van een verhoogde gevoeligheid van de luchtwegen voor allergische (IgE-gemedieerde) en niet-allergische prikkels (inspanning, rook, fijnstof, mist, kou, virale infecties). Patiënten met astma hebben last van benauwdheid, kortademigheid, piepende ademhaling, hoest en gebrek aan energie. Wereldwijd komt de aandoening veel voor. In Nederland geeft negen procent van de volwassenen aan astma te hebben of een verleden met astma te hebben.[2] Over het algemeen gaat men ervan uit dat 50 tot 75% van deze patiënten een milde vorm van astma heeft.[3] Bij deze groep zijn de symptomen goed te controleren met gebruik van kortwerkende SABA en een lage dosis ICS of een combinatie van ICS en formoterol.[1] Astma is onder te verdelen in verschillende fenotypes die handvatten geven voor verdere behandeling.[4] Er is in de afgelopen decennia aanzienlijke vooruitgang geboekt in de wetenschappelijke kennis over astma, zodoende is er een breed scala aan effectieve farmacotherapie. Toch leveren nationale en internationale cijfers voortdurend bewijs van een suboptimale astmacontrole. In Nederland is dit bij één-vijfde van de patiënten het geval. In 2017 werd zes procent van hen één of meerdere malen opgenomen in het ziekenhuis.[5] Daarnaast blijven de astma-gerelateerde sterfgevallen, met 171 in 2018, een bron van zorg.[6]

SABA 
De NHG-standaard Astma bij volwassenen uit 2015, die ook wordt herzien, en eerdere versies van de GINA-richtlijn suggereerden dat mild astma goed kan worden behandeld met een kort- en snelwerkende luchtwegverwijder in een inhalator, zo nodig te gebruiken bij klachten. Bij tweemaal per week of vaker klachten, was het advies om daar dagelijks een ICS in lage dosering aan toe te voegen.[7] Bèta-2-agonisten (SABA) werken snel en verlichten symptomen effectief. Ze zijn daarom essentieel in de behandeling van acuut astma. In de perceptie van de gebruiker is de SABA-inhalator ook een effectief middel, en het vertrouwen in het geneesmiddel is groot. Daarentegen ervaren patiënten geen direct effect van ICS, echter wel bijwerkingen.[8] 
Onderzoek suggereert dat overgebruik van SABA verantwoordelijk is voor ongewenste uitkomsten als exacerbaties, ziekenhuisopnames en dood.[9 10 11] Niet noodzakelijkerwijs vanwege een directe schadelijk effect, maar omdat patiënten ze bij voorkeur gebruiken in plaats van de reguliere ICS, of in plaats van extra ICS wanneer astmacontrole begint te verslechteren. Verhoogd SABA-gebruik op het moment van verergering van astmasymptomen, leidt wel tot symptoomverlichting, maar doet niets om de verhoogde inflammatie te onderdrukken, waardoor het onderliggende probleem wordt gemaskeerd.[12]

ICS 
De beschermende werking van inhalatiecorticosteroïden is in vele studies aangetoond. Ook bij een milde vorm astma kan dit klachten voorkomen. Grote gerandomiseerde, gecontroleerde studies hebben de werkzaamheid aangetoond bij het verminderen van symptomen, het verbeteren van de kwaliteit van leven, van de longfunctie, het verminderen van de frequentie en de ernst van exacerbaties, het reduceren van mortaliteit, hyperresponsiviteit en beheersing van luchtwegontsteking. Deze middelen genezen de astma echter niet. Bij stopzetting ondervindt ongeveer 25% van de patiënten binnen zes maanden een exacerbatie. Patiënten die geen ICS krijgen, lopen een verhoogd risico op remodelling van de luchtwegen en verlies van de longfunctie.[13-16]
Een lage dosis ICS geeft bij de meeste astmapatiënten al de gewilde beschermende werking, het is veilig en wordt goed verdragen. Voorkomende bijwerkingen zijn lokaal: infecties in de mond, heesheid en soms irritatie van de mond of keel. ICS worden geabsorbeerd in de longen, zodat bij hoge dosering systemische en meer ernstige bijwerkingen kunnen ontstaan, zoals bij oraal corticosteroïd (OCS)-gebruik. GINA adviseert om de symptoomcontrole, en de daarbij benodigde ICS-dosering, continue te evalueren, te verlagen waar mogelijk en te verhogen waar nodig. Bij goede controle gedurende drie maanden is het voor de meeste patiënten haalbaar en veilig om de ICS-dosering met 25-50% te verlagen (zie tabel 2 voor afbouwen van medicatie en tabel 3 voor doseringen ICS).[17]
Het dagelijkse gebruik van ICS en de therapietrouw scoren echter laag. Mogelijke verklaringen hiervoor zijn bezorgdheid van de patiënt en/of voorschrijver over de ernstige bijwerkingen zoals bij OCS-gebruik, ofwel de patiënt merkt geen effect van de ICS of er is weinig aandacht voor de behandeling van mild astma door zorgverlener en patiënt. Zeker is dat de therapietrouw van ICS ook in Nederland laag is: 24% op basis van zelfrapportage en 58% op basis van aflevergegevens.[18]

GINA-advies
GINA oordeelt bij de laatste herziening van de richtlijn dat er nu voldoende bewijs is om volwassenen en adolescenten met astma aan te bevelen nìet langer alleen SABA te gebruiken, maar in plaats daarvan òf symptoom gestuurd òf dagelijks ICS te gebruiken om het risico op ernstige exacerbaties te verminderen. Verschillende behandelingsopties om dit te bereiken worden aanbevolen in het GINA 2019-strategierapport [1] (zie ook figuur 1 en tabel 1). Aanbevolen wordt om symptoomcontrole en behandeling regelmatig te evalueren. Bij onvoldoende controle zetten patiënt en behandelaar een stap hoger; bij voldoende controle kan een stap teruggezet worden (zie figuur 1 en tabel 2).

Anticholinergica
Het langwerkende tiotropium kan patiënten met ernstig of ongecontroleerd astma helpen in Stap 5 (zie figuur 1). Er kan een inhalator met tiotropium toegevoegd worden aan de andere medicatie (Stap 5). Bij minder ernstige astma kan tiotropium een alternatief zijn voor dagelijks gebruik van een langwerkende bèta-2-agonist (LABA) in Stap 4. De patiënt gebruikt dan tiotropium in combinatie met een ICS. Bijvoorbeeld als een patiënt last heeft van bijwerkingen zoals hoofdpijn, onrust, hartkloppingen, kramp.[17 19] Tiotropium met ICS bleek bij astma even effectief als ICS met LAMA, maar er is hierbij minder onderzoek naar gedaan.[17 20] Het kortwerkende anticholinergicum ipratropium werd al eerder genoemd in richtlijnen als alternatief voor SABA of in combinatie met SABA bij acuut astma. Tiotropium is niet geschikt voor acute symptoomverlichting, omdat het dertig minuten duurt voordat het helpt.[19] Andere langwerkende anticholinergica zijn niet uitgebreid onderzocht en niet geregistreerd bij astma.[19]

Stap 1
Stap 1 in de GINA-richtlijn bevat adviezen voor patiënten die minder dan twee keer per maand klachten ervaren. De samenstellers hechten bij het formuleren van Stap 1 groot belang aan het voorkomen van ernstige exacerbaties en het vermijden van tegenstrijdige adviezen in de oude richtlijn tussen Stap 1 en 2 in het te voeren beleid. Dit was in Stap 1, bij de start van de behandeling, de aanmoediging om bij klachten SABA te gebruiken, terwijl vervolgens bij Stap 2, het advies was om SABA-gebruik – een voor de patiënt effectieve behandeling – te minimaliseren en dagelijks een ICS te gebruiken, onafhankelijk van de aan- of afwezigheid van klachten. 
Voor het te volgen beleid ten aanzien van patiënten met zeldzame klachten is geen direct bewijs beschikbaar, ook niet voor zo nodig SABA. Het voorkeuradvies van zo nodig ICS-formoterol, of als tweedekeuze-advies zo nodig ICS-SABA, is gebaseerd op indirect bewijs uit de Stap 2-onderzoeken. Een onderhoudsdosering ICS wordt niet aanbevolen in Stap 1, omdat GINA het uiterst onwaarschijnlijk acht, dat patiënten met dergelijke zeldzame symptomen, bereid zijn om een dagelijkse behandeling te nemen. Er is geen wetenschappelijke onderbouwing voor het onderscheid tussen Stap 1 en Stap 2 in de frequentie van het aantal klachten per maand, of wanneer een ICS-behandeling te initiëren.

Stap 2
Als astmapatiënten in Stap 1 de meeste dagen klachten hebben, of als de astma niet goed onder controle is, dan beveelt GINA aan om de volgende stap te zetten: Stap 2 (zie figuur 1) en dagelijks laag-gedoseerd ICS, of zo nodig laag-gedoseerd ICS-formoterol te geven.[1] Deze behandelingsaanbevelingen in Stap 2 zijn gebaseerd op informatie uit verschillende onderzoeken. 
De eerste RCT was het Symbicort given as needed in mild asthma (SYGMA) 1-onderzoek met patiënten die in aanmerking kwamen voor GINA Stap 2-behandeling. In deze studie was het ‘zo nodig’-gebruik van budesonide-formoterol net zo effectief op het aantal exacerbaties als dagelijks ICS. De totale astmacontrole was beter in de groep van dagelijks ICS-gebruikers. De groep van terbutalinegebruikers had, zoals verwacht, de minste astmacontrole.[21] 
De tweede RCT, de SYGMA-2-studie, includeerde ook patiënten die voldeden aan de GINA Stap 2-criteria. Het vergeleek tweemaal daags placebo en zo nodig budesonide-formoterol met tweemaal daags budesonide-formoterol en zo nodig SABA. Er werd geen verschil gezien in effectiviteit op exacerbaties tussen de beide groepen. De ICS-onderhoudsgroep scoorde beter op symptoomcontrole, kwaliteit van leven en longfunctie, maar dit verschil was niet klinisch relevant.[22] 
De open-label Novel START-studie (Novel symbicort turbuhaler astma reliever therapy) includeerde en randomiseerde patiënten met milde astma in drie groepen: 1. zo nodig salbutamol; 2. tweemaal daags budesonide plus zo nodig salbutamol; 3. zo nodig budesonide-formoterol. In de groep met zo nodig salbutamol kwamen meer exacerbaties voor in vergelijking tot de twee andere groepen. De groep die tweemaal daags budesonide gebruikte, had een betere symptoomcontrole dan de zo nodig salbutamol- of de zo nodig budesonide-formoterolgebruikers.[23] 
De resultaten van een tweede open-labelstudie, het PRACTICAL-onderzoek, naar de effectiviteit van zo nodig budesonide-formoterol in vergelijking tot dagelijks budesonide-formoterol-gebruik zijn nog niet bekend.[24]
Bovengenoemde onderzoeken vergeleken de gebruikelijke farmacotherapie bij mild astma met de combinatie budesonide-formoterol. Er zijn echter ook andere ICS-formoterol-combinaties (beclometason-formoterol en fluticason-formoterol) op de markt die hoogstwaarschijnlijk op soortgelijke wijze kunnen worden gebruikt.[17] 
Beclometason ‘zo nodig’-gebruik is onderzocht in combinatie met salbutamol en bleek ook effectief in het voorkomen van exacerbaties.[25 26] Het gebruik van twee verschillende inhalatoren bij mild astma heeft echter niet de voorkeur. Deze twee losse apparaatjes hebben in de reguliere zorg, zonder de uitgebreide monitoring zoals tijdens een wetenschappelijk onderzoek, invloed op de therapietrouw van ICS en zal daardoor naar verwachting minder effectief zijn dan een combinatie-inhalator. Het is goed denkbaar dat bij klachten de patiënt alleen de SABA-inhalator zal gaan gebruiken en de ICS niet, of niet altijd. 
De combinatie van een ICS met het langwerkende salmeterol of vilanterol is niet geschikt voor een ‘zo nodig’-toepassing omdat het luchtwegverwijdende effect minder snel is dan formoterol, waardoor de patiënt niet het idee heeft dat het direct helpt.[17] De combinatie van deze langwerkende bèta-2-agonisten met ICS zijn wel geïndiceerd bij dagelijks gebruik van de combinatie in Stap 3, 4 en 5 van de GINA-richtlijn.[17]
De combinatie van ICS-formoterol en ICS zijn geregistreerd voor onderhoudsbehandeling van astma.[19] Het voorschrijven van deze inhalatoren met het advies om deze alleen zo nodig te gebruiken is daarmee off-label. 
Leukotriëenantagonisten (LTRA; montelukast) bieden klinisch voordeel op alle niveaus van ernst, maar het voordeel is over het algemeen minder dan dat van lage dosis ICS. Daarom staan ze in Stap 2 vermeld als alternatief voor onderhoud lage dosis ICS. LTRA’s zijn vooral effectief bij inspanningsastma: ze beschermen tegen door inspanning veroorzaakte bronchoconstrictie.[17]

Discussie
GINA oordeelde dat er voldoende bewijs is voor de effectiviteit van het ‘zo nodig’-gebruik van ICS-formoterol in Stap 1 en 2. Het is aannemelijk dat het bij mild astma een positieve invloed zal hebben op de therapietrouw van ICS, alsmede op het salbutamol-overgebruik en dat de – in de perceptie van de patiënt – tegenstrijdige adviezen van de Stap 1 naar Stap 2 niet meer gegeven hoeven te worden. Maar het effect van dit gebruiksadvies is niet geëvalueerd en gepubliceerd in de reguliere zorg, in het dagelijks leven van de patiënt. Ook zijn er geen langetermijneffecten bekend op inflammatie, hyperreactiviteit, remodelling van de luchtwegen en mortaliteit. Bij het volgen van dit nieuwe advies zal er ook een groep patiënten met milde astma zijn die minder ICS zal krijgen dan in de oude situatie, met een onbekend effect op de behandeling.[27] 
Het nieuwe GINA-advies om ICS-formoterol zo nodig te gebruiken, is revolutionair. Deze verandering vraagt om een grote omschakeling van behandelaren, zorgverleners en van patiënten. De richtlijn geeft geen specifieke planmatige aanpak voor de implementatie van dit veranderde advies voor de behandeling van de grootste groep astmapatiënten.[1] Er loopt aanvullend onderzoek naar de implementatie van het nieuwe advies. Het wachten is op de resultaten hiervan.[28] In Nederland is er een vernieuwde multidisciplinaire astma-richtlijn in ontwikkeling; deze zal in 2020 gepubliceerd worden.[7] 
De resultaten van reeds geïnitieerd farmaco-economisch onderzoek zijn ook nog niet bekend.[28] Mogelijk heeft het ‘zo nodig’-advies van het duurdere ICS-formoterol-product invloed heeft op de kosten. De prijs van een dosis SABA ligt tussen de 1 en de 8 cent, terwijl de kosten van een dosis ICS-formoterol bij de meeste producten rond de 30 cent ligt. De kosten voor dagelijks gebruik van een ICS (0,29 tot 1,83 euro) zullen altijd hoger liggen dan het ‘zo nodig’-gebruik.[19] Dit zijn niet de kostendrijvers; ze hebben daarom weinig invloed hebben op de mogelijke gezondheidswinst die de adviezen kunnen opleveren. In de SYGMA-1-studie bleek het NNT 14 te zijn om één ziekenhuisopname door exacerbatie te voorkomen. De kosten van een opname zijn algauw veel hoger dan die van de geneesmiddelen.
Een ander aandachtspunt is de acute exacerbatie, waarbij monotherapie met frequent extra salbutamol effectief is. Het gebruik van ICS-formoterol of extra ICS bij ieder SABA-gebruik is in deze situatie niet geëvalueerd. De voor- en nadelen van extra ICS-belasting tijdens de exacerbatieperiode zijn onbekend.[12]
Meer zorgen in het nieuwe advies geeft de ICS-belasting bij patiënten met een niet-eosinofiel astma. Uit het onderzoek Steroids in Eosinophil Negative Asthma (SIENA) bleek dat patiënten met weinig eosinofielen in hun sputum niet een significant betere astmacontrole hadden met een ICS dan met placebo: 57% (95%BI 48-66) had een betere astmacontrole bij momentason-inhalatie en 43% (95%BI 34-52) had een betere astmacontrole bij placebo (p=0,14).[29] De conclusie uit dit onderzoek zou kunnen zijn dat het wenselijk is om laagdrempeliger fenotypering van de astma uit te voeren en niet pas in Stap 5 van de GINA-richtlijn.[17 18 30]

Conclusie
Het geheel nieuwe GINA-advies om bij mild astma ICS-formoterol ‘zo nodig’ te geven in plaats van SABA alleen of ICS-onderhoud alleen, kan waarschijnlijk ernstige astma-exacerbaties bij SABA-monotherapie voorkomen. Daarbij is het aannemelijk dat het de ICS-therapietrouw kan verbeteren en zo ook het effect van de behandeling. Meer informatie is nodig over langetermijneffecten in de klinische praktijk, over hoe patiënten dit advies en de behandeling ervaren en de manier waarop deze nieuwe adviezen in de praktijk geïmplementeerd moeten worden.
Bij nieuw gediagnosticeerde patiënten met incidentele klachten is te overwegen om te starten met ICS-formoterol zo nodig. Bij patiënten met een overgebruik van SABA en of een lage therapietrouw van ICS lijkt deze behandeloptie ook een goede keuze. In alle gevallen is overleg met de patiënt van deze off-label behandeloptie noodzakelijk. Voor het vervangen van alle SABA zo nodig in ICS-formoterol zo nodig is het nog te vroeg. Eerst moet er meer duidelijk zijn over de effecten op de lange termijn in de klinische praktijk en over wat de beste behandeling is van een astma-exacerbatie. Bij patiënten van wie bekend is dat zij een niet-eosinofiel-astma hebben, is er geen reden om de effectieve therapie met een SABA of LABA te vervangen door een ICS-formoterol.

Literatuur
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. 2019. Available from: www.ginasthma.org. [geraadpleegd op 27-8-2019]
2. Volksgezondheidenzorg.info. Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu. www.volksgezondheidenzorg.info/onderwerp/astma [geraadpleegd op 27-8-2019]. 
3. Dusser D, Montani D, Chanez P et al. Mild asthma: an expert review on epidemiology, clinical characteristics and treatment recommendations. Allergy 2007;62(6):591–604. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1398-9995.2007.01394.x
4. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012 May 4;18(5):716-25. doi: 10.1038/nm.2678. https://www.nature.com/articles/nm.2678
5. Leven met een longziekte in Nederland. Cijfers en trends over de zorg- en leefsituatie van mensen met een longziekte – 2018. Nivel/Longfonds, maart 2019. www.nivel.nl
6. Nederland in cijfers; CBS statline. Centraal Bureau voor de Statistiek. https://opendata.cbs.nl/statline/#/CBS/nl/dataset/7052_95/table?ts=1566913641281 [geraadpleegd op 27-8-2019].
7. NHG-standaard Astma bij volwassenen 2015, in herziening (de publicatie van de nieuwe MultiDiscplinaireRichtlijn astma bij volwassenen wordt verwacht in 2020). https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-astma-bij-volwassenen
8. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J 2000 Nov; 16(5):802-807. https://erj.ersjournals.com/content/16/5/802.long
9. Levy ML, Andrews R, Buckingham R et al. Why asthma still kills: the National Review of asthma deaths (NRAD) confidential enquiry report. London, UK: Royal College of Physicians; 2014. http://eprints.uwe.ac.uk/23453
10. Suissa S, Ernst P, Boivin JF et al. A cohort analysis of excess mortality in asthma and the use of inhaled beta-agonists. Am J Respir Crit Care Med 1994;149(3):604-610. https://www.atsjournals.org/doi/abs/10.1164/ajrccm.149.3.8118625
11. Stanford RH, Shah MB, D’Souza AO, Dhamane AD, Schatz M. Short-acting β-agonist use and its ability to predict future asthma-related outcomes. Ann Allergy Asthma Immunol 2012;109(6):403-407. https://www.annallergy.org/article/S1081-1206(12)00640-0/fulltext
12. Martin Matthew J., Harrison Tim W. Is it time to move away from short-acting beta-agonists in asthma management? European Respiratory Journal. 2019;53(4):1802223. https://erj.ersjournals.com/content/53/4/1802223.abstract
13. Suissa S, Ernst P, Benayoun S et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. N Engl J Med 2000;343:332-336. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJM200008033430504?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov
14. Suissa S, Ernst P, Kezouh A. Regular use of inhaled corticosteroids and the long term prevention of hospitalisation for asthma. Thorax 2002;57:880-884. https://thorax.bmj.com/content/57/10/880.long
15. O'Byrne PM, Barnes PJ, Rodriguez-Roisin R et al. Low dose inhaled budesonide and formoterol in mild persistent asthma: the OPTIMA randomized trial. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:1392-1397. https://www.atsjournals.org/doi/full/10.1164/ajrccm.164.8.2104102?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub%3Dpubmed
16. Pauwels RA, Pedersen S, Busse WW, et al. Early intervention with budesonide in mild persistent asthma: a randomised, double-blind trial. Lancet 2003; 361: 1071–1076. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(03)12891-7/fulltext
17. GINA global strategy for asthma management and prevention, online appendix, GINA 2019. www.ginasthma.org [geraadpleegd op 27-8-2019].
18. Van Steenis M, Driesenaar J, Bensing J et al. Relationship between medication beliefs, self-reported and refill adherence, and symptoms in patients with asthma using inhaled corticosteroids. Patient Prefer Adherence 2014 Jan 13;8:83-91. https://doi: 10.2147/PPA.S44185. PubMed PMID: 24470757; PubMed Central PMCID: PMC3895030.
19. Farmacotherapeutisch Kompas. Zorginstituut Nederland. www.farmacotherapeutischkompas.nl [geraadpleegd op 28-8-2019].
20. Bateman ED, Kornmann O, Schmidt P, Pivovarova A, Engel M, Fabbri LM. Tiotropium is noninferior to salmeterol in maintaining improved lung function in B16-Arg/Arg patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 2011;128:315-22. https://www.jacionline.org/action/consumeSharedSessionAction?JSESSIONID=aaanPxo8XBfFZfBQMQd1w&MAID=ItYiM0wDTyeAzuGD%2F%2FTyag%3D%3D&SERVER=WZ6myaEXBLF7C%2B0zm%2FX%2BaQ%3D%3D&ORIGIN=538328231&RD=RD
21. O'Byrne PM, FitzGerald JM, Bateman ED et al. Inhaled combined budesonide-formoterol as needed in mild asthma. N Engl J Med 2018;378(20):1865-1876. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1715274?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov
22. Bateman ED, Reddel HK, O'Byrne PM et al. As-needed budesonide-formoterol versus maintenance budesonide in mild asthma. N Engl J Med 2018; 378:1877-1887. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1715275?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov
23. Beasley R, Holliday M, Reddel HK et al. Controlled trial of budesonide–formoterol as needed for mild asthma. N Engl J Med 2019;380:2020-2030. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1901963?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
24. Fingleton J, Hardy J, Baggott C, Pilcher J, Corin A, Hancox RJ et al. Description of the protocol for the PRACTICAL study: a randomised controlled trial of the efficacy and safety of ICS/LABA reliever therapy in asthma. BMJ Open Resp Res 2017;4(1):e000217. http://dx.doi.org/10.1136/bmjresp-2017-000217
25. Papi A, Canonica GW, Maestrelli P et al. Rescue use of beclomethasone and albuterol in a single inhaler for mild asthma. N Engl J Med. 2007;356(20):2040–2052. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa063861?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dwww.ncbi.nlm.nih.gov
26. Calhoun WJ, Ameredes BT, King TS et al. Comparison of physician-, biomarker-, and symptom-based strategies for adjustment of inhaled corticosteroid therapy in adults with asthma: the BASALT randomized controlled trial. JAMA 2012;308(10):987-997. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/1357259
27. Muneswarao J, Hassali MA, Ibrahim B, Saini B, Ali IAH, Verma AK. It is time to change the way we manage mild asthma: an update in GINA 2019. Respir Res 2019 Aug 14;20(1):183. https://respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-019-1159-y
28. Reddel HK, FitzGerald JM, Bateman ED et al. GINA 2019: a fundamental change in asthma management. Eur Respir J 2019; 53: 1901046 https://erj.ersjournals.com/content/53/6/1901046.long
29. Lazarus SC, Krishnan JA, King TS et al. Mometasone or tiotropium in mild asthma with a low sputum eosinophil level. N Engl J Med 2019;380(21):2009–2019. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1814917?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed
30. Wong GWK. How should we treat patients with mild asthma? N Engl J Med 2019;380(21):2064-2066. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe1905354?url_ver=Z39.88-2003&rfr_id=ori:rid:crossref.org&rfr_dat=cr_pub%3dpubmed