Samenvatting
Het varicellazostervirus veroorzaakt, na reactivatie op volwassen leeftijd, gordelroos, vooral na het vijftigste levensjaar. De aandoening gaat bij gezonde personen meestal binnen een maand over. In de acute fase kunnen echter hevige pijnklachten optreden en bij een deel van de patiënten treedt postherpetische neuralgie op. De effectiviteit van de bestaande therapieën is zeer beperkt. Het recombinant herpeszostervirusvaccin Shingrix® kan gordelroos en postherpetische neuralgie voorkomen bij mensen van vijftig jaar of ouder.

R.W.G. Bruggeman en A.J. Leendertse, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Reactivation of the varicella zoster virus in adulthood, especially in adults older than 50 years, causes shingles. Healthy individuals usually recover within a month; however, pain can be severe in the acute phase, and some patients may develop post-herpetic neuralgia. The effectiveness of currently available treatments is limited. The recombinant herpes zoster vaccine Shingrix® can prevent shingles and post-herpetic neuralgia in individuals aged 50 years and older.

Pharma Selecta 2019 (december)  Pharm Sel 2019;35:106-109.

Inleiding
Het varicellazostervirus of humane herpesvirus type 3 (HHV3) is een van de acht herpesvirussen die voorkomen bij de mens. Het is de verwekker van varicella (waterpokken), dat vooral bij kinderen voorkomt. Na de ziekte trekt het virus zich terug in de sensibele ganglia, waar het zich bij reactivatie, in een of meer dermatomen manifesteert als gordelroos. Het is een zeer besmettelijk virus, dat zowel via de lucht (aerosolen) als in direct contact met de inhoud van de blaasjes van een patiënt met varicella of herpeszoster kan worden overgedragen. Reactivatie kan plaatsvinden bij een verminderde weerstand, maar meestal is de oorzaak onbekend. Herpeszoster heeft een incidentie van circa vijf per duizend patiënten en treedt vooral op na het vijftigste levensjaar.[1 2 3] De kans om eens in het leven gordelroos te krijgen wordt geschat op ongeveer 25%. Van degenen die de leeftijd van 85 jaar bereiken, zal ongeveer de helft gordelroos hebben doorgemaakt.[2] Mensen met om een andere reden gebrekkige, of met medicatie onderdrukte (cellulaire) immuunrespons (immuungecompromitteerden) hebben een sterk verhoogde kans op gordelroos.[1 4] 
De symptomen van gordelroos zijn eenzijdig gelokaliseerd in het gebied dat door een aangedaan ganglion van zenuwwerking wordt voorzien, meestal in de huid aan de zijkant van de romp, op de armen of in het gezicht.[1] Na een aanvankelijk jeukende, tintelende, branderige en/of pijnlijke sensatie ontstaan blaasjes, die na zeven tot veertien dagen opdrogen. Dit kan gepaard gaan met ernstige pijn, veroorzaakt door aantasting van het lokale zenuwweefsel. Deze pijn kan maanden, soms jaren en, in zeldzame gevallen, zelfs de rest van het leven aanhouden. Wanneer de pijn meer dan één tot zes maanden na het ontstaan van de blaasjes aanhoudt, spreekt men van postherpetische neuralgie (PHN), dat is bij 10 tot 15% van de patiënten het geval. Soms treden bacteriële superinfecties van de aangedane huid op. In uitzonderlijke gevallen treedt een opleving van het virus in andere delen van het lichaam op, waardoor ernstige complicaties kunnen ontstaan, zoals encephalitis of meningitis, blijvende aantasting van het gezichtsvermogen en aantasting van organen. In zeldzame gevallen kan gordelroos zelfs overlijden tot gevolg hebben.
Gordelroos is moeilijk te behandelen. In de acute fase is de therapie gericht op pijnbestrijding, maar de voorgeschreven pijnstillers zijn slechts een beperkt werkzaam. Het effect van antivirale middelen op PHN is twijfelachtig en mogelijk alleen werkzaam als zij kort na het ontstaan van de symptomen worden toegediend. Het NHG raadt aan om bij symptomen in het gelaat wel direct te behandelen met antivirale middelen, om mogelijk ernstige complicaties van het oog te voorkomen.[1 5 6]
Het is mogelijk om reactivatie van het varicellazostervirus te voorkomen met een vaccin. Al langer verkrijgbaar is een levend, verzwakt vaccin Zostavax® (ZVL).[7 8 9] De werkzaamheid van dit vaccin is echter beperkt en neemt na verloop van tijd af.[10] In 2018 is er een nieuw recombinant varicellazostervirusvaccin (RZV) geregistreerd voor de Europese markt met de naam Shingrix®. In dit artikel bespreken we de werkzaamheid van dit vaccin tegen gordelroos, PHN en andere complicaties, alsook de veiligheid en de beschermingsduur.

Farmacologie
Dynamiek
Door het varicellazostervirus-specifieke antigeen (gE) te combineren met een adjuvantsysteem (AS01B) is het recombinant zostervaccin in staat om antigeenspecifieke, cellulaire en humorale immuunresponsen te activeren bij personen met een al bestaande immuniteit tegen varicellazostervirus. AS01B faciliteert de rekrutering en activering van antigeen presenterende cellen die van gE-afgeleide antigenen transporteren naar de drainerende lymfeklier, dat vervolgens leidt tot de vorming van gE-specifieke CD4+-T-cellen en antilichamen. Het adjuvante effect van AS01B wordt veroorzaakt door interacties tussen 3-O-desacyl-4’-monofosforyllipide A en QS-21, geformuleerd in liposomen.[11]

Klinische studies
Er zijn twee grote gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde fase 3-trials uitgevoerd naar de werkzaamheid en veiligheid van RZV: ZOE-50 bij volwassenen vanaf vijftig jaar (14.759 deelnemers) en ZOE-70 bij volwassenen vanaf zeventig jaar (13.163 deelnemers). De groepen deelnemers overlapten niet. Wel hebben de trials dezelfde onderzoeksopzet en werden ze overlappend in de tijd uitgevoerd op dezelfde locaties door deels dezelfde onderzoekers.[11 12] De studies zijn goed opgezet. Ze zijn uitgevoerd en gefinancierd door de fabrikant van Shingrix®.

In de ZOE-50-studie werd de werkzaamheid en veiligheid van het varicellazostervirusvaccin onderzocht. Het onderzoek werd uitgevoerd in achttien landen. Personen met een voorgeschiedenis van herpeszoster werden uitgesloten van deelname. In totaal werden er 15.411 personen van vijftig jaar en ouder geïncludeerd, van wie 7.698 twee intramusculaire doses van het RZV ontvingen dat met een tussenpoos van twee maanden werden toegediend en 7.713 personen ontvingen placebo. Het primaire eindpunt was de reductie van het aantal personen dat herpeszoster kreeg ten opzichte van placebo. Het secundaire eindpunt was het aantal gevallen van PHN. PHN werd gedefinieerd als met herpeszoster gepaard gaande pijn, beoordeeld als 3 of meer (op een schaal van 0 tot 10), die aanhield of optrad meer dan 90 dagen na het begin van de uitslag door herpeszoster, gebruik makende van de Zoster Brief Pain Inventory (ZBPI). Gedurende een mediane follow-up-periode van 3,1 jaar werden zes gevallen van herpeszoster gerapporteerd bij de vaccingroep en 210 gevallen bij de placebogroep. Dit is een incidentie per 1000 persoonsjaren van 0,3 in de vaccingroep versus 9,1 in de placebogroep. Hiermee was de effectiviteit van het RZV 97,2% (95%BI 93,7-99,0; p<0,001) met een NNT (number needed to treat) van 36. Op basis van de gepubliceerde data kan men met het vaccineren van 36 personen van vijftig jaar of ouder één herpeszosterinfectie voorkomen. Er werden geen gevallen van PHN in de vaccingroep gerapporteerd en 18 gevallen bij de placebogroep: een incidentie per 1000 persoonsjaren van geen in de vaccingroep versus 0,6 in de placebogroep. Hiermee was de effectiviteit van het RZV tegen PHN 100% (95%BI 77,1-100).[12]

In de ZOE-70-studie werd werkzaamheid van het RZV onderzocht bij personen van zeventig jaar en ouder. De opzet was gelijk aan de ZOE-50-studie. De gemiddelde leeftijd was 75,6 jaar. In totaal ontvingen 6.950 personen twee intramusculaire doses van het RZV en hetzelfde aantal ontving placebo. Gedurende een mediane follow-up periode van 3,7 jaar werden 23 gevallen van herpeszoster gerapporteerd bij de vaccingroep en 223 bij de placebogroep. Dit is een incidentie per 1000 persoonsjaren van 0,9 in de vaccingroep versus 9,2 in de placebogroep. Hiermee was de effectiviteit van het RZV 89,8% (95%BI 84,2-93,7; p<0,001) en de NNT 33. Er werden geen verschillen waargenomen in effectiviteit tussen de leeftijdsgroep 70 tot 79 jaar en 80 jaar en ouder: 90,0 versus 89,1%. Er werden ook gegevens van 16.596 proefpersonen van 70 jaar en ouder vergeleken uit de vooraf gespecificeerde gepoolde analyses van ZOE-50 en ZOE-70 (modified Total Vaccinated Cohort, mTVC) voor meer robuuste schattingen voor de werkzaamheid van het vaccin in deze leeftijdsgroep. De effectiviteit van het RZV was hierin 91,3% (95%BI 86,8-94,5; p<0,001). Er werden vier gevallen van PHN in de vaccingroep gerapporteerd en 36 bij de placebogroep, een incidentie per 1000 persoonsjaren van 0,1 in de vaccingroep versus 1,2 in de placebogroep. Hiermee was de effectiviteit van het RZV tegen PHN 88,8% (95%BI 68,7-97,1) voor personen van 70 jaar of ouder en een NNT 261. Er lijkt geen verschil in werkzaamheid tussen de verschillende leeftijdsgroepen.[13]

In de eerste vier jaar na vaccinatie neemt de werkzaamheid van vaccinatie met RZV tegen gordelroos enigszins af, van 97,6% (95%BI 90,9-99,8) in het eerste jaar tot 87,9% (95%BI 73,3-95,4) in het vierde jaar na vaccinatie. Data uit de ZOE-studies over de werkzaamheid tegen gordelroos op langere termijn zijn nog niet beschikbaar. Wel is bij een subgroep de immuunrespons gemeten op verschillende tijdstippen na vaccinatie. In het eerste jaar is er een sterke afname in immuunrespons; daarna stabiliseert deze zich in jaar twee en drie, en blijft nog acht keer hoger dan vóór vaccinatie. In een eerder kleiner onderzoek (fase 2 bij 70 deelnemers) is de immuunrespons tot negen jaar na vaccinatie met RZV gemeten. Ook in deze kleine groep neemt de immuunrespons snel af in het eerste jaar, om zich vervolgens te stabiliseren. Dit suggereert dat de beschermende werking lang zal aanhouden. De klinische betekenis van deze immuunrespons is onbekend en ook is niet bekend hoe hoog deze moet zijn voor bescherming tegen gordelroos.[14] Meer zekerheid over de duur van de bescherming krijgen we pas als de gevaccineerden langer worden gevolgd en het vaccin ook aan de algemene populatie ouderen wordt aangeboden.

Direct vergelijkend onderzoek met het andere varicellazostervaccin ontbreekt. Wel is in een meta-analyse de effectiviteit en veiligheid van RZV vergeleken met levend, verzwakt varicellazostervirusvaccin. Er werden gegevens van veertien onderzoeken gebruikt voor de analyse. De resultaten van de analyse toonden aan dat RZV statistisch significant beter beschermt tegen gordelroos en PHN dan ZVL bij personen van 60 jaar ouder en van 70 jaar en ouder. De bescherming tegen gordelroos van RZV was 41 en 54% hoger dan de bescherming van ZVL bij respectievelijk personen van 60 jaar en ouder en 70 jaar en ouder. De bescherming tegen PHN was bij het RZV respectievelijk 23 en 22 procentpunten hoger dan het ZVL in de eerdergenoemde leeftijdsgroepen. Er traden, zoals verwacht, meer bijwerkingen op in de RZV-groep ten opzichte van de ZVL- en placebogroep. De beoordeling hiervan werd echter bemoeilijkt door verschillen in dataverwerking.[15]

Bijwerkingen
Bij meer dan 10% van de patiënten kwam voor: pijn, erytheem en zwelling op de injectieplaats, vermoeidheid, koude rillingen, koorts, hoofdpijn, spierpijn en maagdarmklachten, waaronder misselijkheid, braken, diarree en/of buikpijn. Daarnaast trad bij 1 tot 10% van de gebruikers jeuk op de injectieplaats en malaise op. Bij minder dan 1% van de gebruikers kwam gewrichtspijn en lymfadenopathie voor.[11] Deze reacties zijn van voorbijgaande aard. In de ZOE-studies was veel vaker sprake van kortdurende en voorbijgaande bijwerkingen, zoals spierpijn en pijn op de injectieplaats ten opzichte van de placebo. Bij deelnemers aan de ZOE-50-studie was in 84,4% (BI 83,3-85,5%) van de gevaccineerde groep en in 37,8% (BI 36,4-39,3%) van de placebogroep sprake van dergelijke bijwerkingen. Bij 17% was er zelfs sprake van belemmeringen in het dagelijks functioneren. In de ZOE-70-studie lagen deze percentages iets lager. In de oudste leeftijdsgroep was het minst sprake van bijwerkingen.[11]

Interacties
Het RZV kan samen worden gegeven met een geïnactiveerd, seizoensgebonden influenzavaccin zonder adjuvans. De vaccins moeten wel op verschillende plaatsen worden toegediend. Gelijktijdig gebruik met andere vaccins wordt niet aanbevolen vanwege gebrek aan gegevens. Overige gegevens over interacties ontbreken.[11]

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen is een contra-indicatie. Er zijn enkele kleinere studies gepubliceerd over de veiligheid van het RVZ bij specifieke groepen immuungecompromitteerden die vergelijkbare resultaten laten zien als de ZOE-studies. Er is mede daardoor geen reden om te verwachten dat het vaccin niet veilig zou zijn voor mensen met een deficiënt of onderdrukt immuunsysteem, aangezien het vaccin geen levend, verzwakt virus bevat.[11]

Zwangerschap en lactatie
Er zijn geen gegevens over het gebruik van RZV tijdens de zwangerschap. Er zijn tot dusver geen aanwijzingen voor schadelijkheid in dierproeven; het is echter bekend dat een infectie met het in de natuur voorkomende varicellazostervirus in sommige gevallen schadelijke effecten heeft op de foetus. Uit voorzorg heeft het de voorkeur het gebruik van recombinant varicellazostervaccin te vermijden tijdens de zwangerschap.[11] 
Het is niet bekend of RZV in de moedermelk wordt uitgescheiden. Aangezien gegevens hierover ontbreken, dient toediening te worden ontraden tijdens de lactatie.[11]

Voorlichting aan de patiënt
Het vaccin (RZV) voorkomt gordelroos en langdurige zenuwpijn door gordelroos. De vaccinatie omvat twee injecties in de spier met twee maanden tussentijd. De tweede injectie moet in ieder geval binnen zes maanden na de eerste gegeven worden om voldoende beschermen te bieden.
De bijwerkingen kunnen hevig zijn, maar verdwijnen snel. Na drie dagen zijn alle bijwerkingen van het vaccin verdwenen. De veelvoorkomende bijwerkingen zijn: hoofdpijn, maag-darmklachten, spierpijn, pijn, roodheid en zwelling op de plaats van de injectie. Ernstige bijwerkingen zijn niet bekend. 
Bewaar het vaccin in de originele verpakking in de koelkast (2 tot 8 °C); niet in de vriezer.[11]

Dosering en gebruik
Het vaccin bestaat uit twee doses van elk 0,5 ml: een eerste dosis, gevolgd door een tweede dosis twee tot zes maanden later. Dit recombinant vaccin kan worden gegeven aan patiënten die eerder gevaccineerd zijn met een levend, verzwakt vaccin. Het wordt als enkelvoudige dosis intramusculair geïnjecteerd, bij voorkeur in het gebied van de deltaspier.

Handelspreparaat en prijs
Het RZV wordt onder de naam Shingrix® op de markt gebracht door GlaxoSmithKline. Het is een dood virusvaccin, varicellazostervirus-glycoproteïne E (gE)-antigeen, geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster door middel van recombinant-DNA-technologie en geformuleerd met AS01B-adjuvans. Het bevat twee flacons, waarvan één met een wit poeder en één met een opaalachtige, kleurloze tot lichtbruine suspensie voor injectie. Het wordt intramusculair toegediend in twee doses met twee maanden tussentijd, zo nodig tot maximaal zes maanden.[11] 
Wanneer het preparaat voor de Nederlandse markt beschikbaar komt, wat de prijs van het preparaat zal zijn en of het wordt opgenomen in het geneesmiddelvergoedingssysteem (GVS) is nog niet bekend.
In 2016 heeft de Gezondheidsraad negatief geadviseerd over vaccinatie van ouderen tegen gordelroos, vanwege de beperkte bescherming die het destijds enige beschikbare vaccin bood (Zostavax®, Zoster Vaccine Live, ZVL). Met de komst van het nieuwe recombinant zostervaccin Shingrix® heeft de Commissie Vaccinaties van de raad in juli 2019 een nieuw advies opgesteld.[16] In beginsel adviseert de commissie positief over het vaccineren van ouderen tegen gordelroos met het nieuwe vaccin RZV. Ze vindt de kosteneffectiviteit van vaccinatie van belang en wenst de vaak gehanteerde referentiewaarde van 20.000 euro per gewonnen levensjaar in goede gezondheid (QALY, quality adjusted life year) niet te over schrijden. Om dit te bereiken zou de prijs van het vaccin een lijstprijs van ongeveer 226 euro voor twee doses moeten worden. De commissie beveelt aan op de leeftijd van zestig jaar te vaccineren, omdat dat de meeste gezondheidswinst oplevert en het meest doelmatig is vergeleken met vaccineren op andere leeftijden. De invoering van een dergelijk vaccinatieprogramma is echter organisatorisch ingewikkeld.

Conclusie
Met de komst van het recombinant herpeszostervaccin (RVZ) Shingrix® is de mogelijkheid om gordelroos te voorkomen, uitgebreid. Bij patiënten van vijftig jaar en ouder geeft RVZ in twee dosis een reductie van zowel het optreden van herpeszosterinfectie als postherpetische neuralgie gedurende meer dan drie jaar na vaccinatie. De effectiviteit van RZV ten opzichte van levend, verzwakt varicellazostervirusvaccin is beter in het voorkomen van gordelroos en postherpetische neuralgie. Het RVZ veroorzaakt tijdelijk heftige bijwerkingen, zoals spierpijn, pijn op de injectieplaats en algehele malaise. 
Het doel van de vaccinatie is vooral het voorkomen van de complicaties. Omdat deze minder vaak voorkomen dan de gordelroos zelf en omdat het vaccin nu in een beperkte groep met een beperkte follow-up is onderzocht, is het moeilijk om het effect op de complicaties goed vast te stellen. De complicatie PHN is in deze studies wel onderzocht, maar de bacteriële huidinfectie, oculaire complicaties, motorische neuropathie, meningitis en gehoorschade niet. Het is wel aannemelijk, dat als het vaccin gordelroos voorkomt, het ook de complicatie(s) hiervan voorkomt. 
Omdat er nog geen gegevens bekend zijn over de werkzaamheid van het vaccin buiten de onderzoeksetting, weten we nog niets over de daadwerkelijke effectiviteit. De ZOE-studies zijn uitgevoerd bij relatief gezonde populaties. Kwetsbare ouderen of ouderen met een immuundeficiëntie zijn niet geïncludeerd, terwijl juist deze groep een groter risico heeft op het krijgen van gordelroos en complicaties. Een ander mogelijk probleem is dat een deel van de mensen in de praktijk na de eerste vaccinatie niet terugkomt om een tweede vaccinatie te laten zetten. Hoeveel dit er zullen zijn is onbekend en het effect op de doelmatigheid evenmin. Ook de beschermingsduur van dit vaccin is nog onduidelijk. Langetermijngegevens over beschermingsduur en ernstige bijwerkingen ontbreken nog.

Literatuur
1. Wichers IM, Opstelten W. NHG-Behandelrichtlijn Gordelroos. Maart 2018 https://www.nhg.org/sites/default/files/content/nhg_org/uploads/nhg-behandelrichtlijn_gordelroos.pdf (Geraadpleegd november 2019). 
2. RIVM. Gordelroos Richtlijn herpes zoster. 23 september 2014. https://lci.rivm.nl/richtlijnen/gordelroos (Geraadpleegd november 2019).
3. Heininger U, Seward JF. Varicella. Lancet 2006 Oct 14;368(9544):1365-1376.
4. Schmader KE. Epidemiology of herpes zoster. Editor: Arvin AM and Gershon AA. Varicella-zoster virus: virology and clinical management: 220-45. Cambridge: Cambridge University Press; 2000. 
5. Faber ED. Valaciclovir. Prodrug van aciclovir voor de behandeling van herpes zoster. Pharm Sel 1996;12:52-55. 
6. Niv D, Maltsman-Tseikhin A. Postherpetic neuralgia: the never-ending challenge. Pain Pract 2005 Dec;5(4): 327-340. 
7. van Lier EA, Melker HE. Herpes zoster in the Netherlands Background information for the Health Council RIVM Report 2018-0110. 
8. Bruggeman RWG, Eilders M. Varicella-zostervirus-vaccin; een rooskleurige toekomst bij de behandeling van gordelroos? Pharm Sel 2007;23:7-9.
9. KNMP-kennisbank. Informatorium Medicamentorum, Varicellazostervaccin (Geraadpleegd november 2019).
10. Lecrenier N et al. Development of adjuvanted recombinant zoster vaccine and its implications for shingles prevention. Expert Rev Vaccines 2018 Jul;17(7):619-634.
11. SmPC Shingrix®. 21 maart 2018. www.ema.europa.eu (Geraadpleegd november 2019).
12. Lal H et al. Efficacy of an adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults. N Engl J Med 2015 May 28;372(22):2087-2096. 
13. Cunningham AL et al. Efficacy of the Herpes Zoster Subunit Vaccine in Adults 70 Years of Age or Older. N Engl J Med 2016 Sep 15;375(11):1019-1032.
14. Schwarz TF et al. Persistence of immune response to an adjuvanted varicella-zoster virus subunit vaccine for up to year nine in older adults. Hum Vaccin Immunother 2018: 1-8
15. McGirr A et al. The comparative efficacy and safety of herpes zoster vaccines: A network meta-analysis. Vaccine. 2019 May 16;37(22):2896-2909. 
16. Gezondheidsraad. Vaccinatie tegen gordelroos. Aan: de staatssecretaris van Volksgezondheid, Welzijn en Sport Nr. 2019/12, Den Haag, 15 juli 2019.