Samenvatting
Cannabidiol (Epidyolex®) is een weesgeneesmiddel dat kan worden ingezet als adjuvante therapie ter behandeling van epilepsie die geassocieerd wordt met het syndroom van Lennox-Gastaut of het syndroom van Dravet, in combinatie met clobazam. Uit klinische onderzoeken blijkt cannabidiol de aanvalsfrequentie bij therapieresistente epilepsie significant te verlagen ten opzichte van placebo. Dit positieve effect gaat gepaard met een verhoogd risico op bijwerkingen als leverschade en slaperigheid. Voorzichtigheid en maatwerk is geboden. Dosering, bijwerkingen en interacties moeten nauwlettend gevolgd worden. Gezien het invaliderend karakter van beide syndromen is cannabidiol bij therapieresistente epilepsie het proberen waard.

M.M.M. Geleedst-de Vooght en M.A. Bijlstra-Cramer, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Cannabidiol (Epidyolex®), an orphan drug, can be used as adjunct therapy in combination with clobazam for the treatment of epilepsy associated with Lennox-Gastaut syndrome or Dravet syndrome. Clinical studies have shown cannabidiol to significantly reduce seizure frequency when compared with placebo in patients with treatment-resistant epilepsy. This positive effect is accompanied by an increased risk of side effects, such as liver damage and sleepiness. Caution and tailored therapy are warranted: dosing, side effects, and interactions should be closely monitored. Given the disabling nature of the two syndromes, it is well worth trying cannabidiol for treatment-resistant epilepsy.

Pharma Selecta 2020 (oktober) Pharm Sel 2020;36:50-53.

Inleiding
Epilepsie is een hersenziekte, gekenmerkt door plotselinge, meestal kortdurende, overmatige en synchrone ontladingen van neuronen in de hersenen, die gepaard gaan met functiestoornissen. Symptomen kunnen zijn: myokloniën, tonisch-klonische aanvallen, absences en bewustzijnsdaling of -verlies. De diagnose wordt primair gesteld op basis van een aanvalsbeschrijving van de patiënt en zijn omgeving. Met behulp van een elektro-encefalogram (EEG) kan de hersenactiviteit worden gemeten, hetgeen zinvol is om de diagnose te bevestigen voor classificatie en lokalisatie van de epilepsiebron.[1]
Epilepsie is een van de meest voorkomende chronische neurologische aandoeningen. De incidentie is bij jonge kinderen het hoogst, deze daalt bij het opgroeien, is het laagst op jongvolwassen leeftijd en neemt boven de 65 jaar weer sterk toe.[2] De meest voorkomende vormen bij kinderen zijn absence-epilepsie, juveniele myoclonus-epilepsie, Rolandische epilepsie en het Panayiotopoulos syndroom. Zeldzame vormen van epilepsie bij kinderen zijn onder andere het Lennox-Gastaut syndroom (LGS) en het syndroom van Dravet (DS). Beide syndromen beginnen tijdens de kinderjaren en zijn in hoge mate invaliderend.[2] De incidentie in Europa is ongeveer twee op de 10.000 personen.[3] Bij LGS komen verschillende soorten aanvallen voor. Doorgaans komen de eerste tussen het derde en achtste levensjaar voor. Kenmerkend zijn de atone aanvallen, waarbij een kort verlies van spiertonus en verminderd bewustzijn optreedt en het kind plotseling valt.[4] Kinderen met SD hebben een mutatie van het SCN1A-gen. Kenmerkend is dat de eerste aanvallen meestal koortsstuipen zijn op een leeftijd van 5-15 maanden. Tonisch-klonische aanvallen komen veelvuldig voor en gaan vaak over in de status-epilepticus.[4] De mortaliteit in deze patiëntengroep is hoog ten gevolge van de convulsies.[5] Beide syndromen gaan vaak gepaard met gedragsproblemen en een ernstige ontwikkelingsachterstand. 
Het enige product dat in Europa is geregistreerd voor behandeling van patiënten met DS is stiripentol. LGS kan behandeld worden met lamotrigine, topiramaat, felbamaat of rufinamide. Helaas hebben anti-epileptica niet altijd het gewenste effect. Mogelijk biedt cannabidiol soelaas bij therapieresistente epilepsie.
Cannabidiol (Epidyolex®) is geregistreerd als weesgeneesmiddel voor gebruik als adjuvante therapie bij aanvallen die geassocieerd worden met het syndroom van Lennox-Gastaut of het syndroom van Dravet, in combinatie met clobazam, bij patiënten van twee jaar en ouder.[6]

Farmacologie 
Dynamiek
Het exacte werkingsmechanisme van cannabidiol is niet bekend. Het anticonvulsieve effect komt in ieder geval niet voort uit interactie met cannabinoïdereceptoren. Aangenomen wordt dat cannabidiol de neurale hyperexcitabiliteit vermindert door modulatie van intracellulair calcium en inhibitie van cellulaire opname van adenosine, en dat hierdoor het optreden van epileptische aanvallen wordt onderdrukt.[6]

Kinetiek
De absorptiesnelheid van cannabidiol is hoog, de tijd tot maximale plasmaconcentratie is 2,5 tot 5 uur bij steady-state. Steady-state-plasmaconcentraties bij tweemaal daagse dosering worden binnen 2 tot 4 dagen bereikt. Het relatief snel bereiken van steady-state hangt samen met het multifasische eliminatieprofiel van cannabidiol, waarbij slechts een klein deel van de eliminatie in het terminale deel van de klaring plaatsvindt. Inname met een vetrijke/calorierijke maaltijd verhoogt de snelheid en mate van absorptie. Cannabidiol en metabolieten binden in zeer hoge mate aan plasmaeiwitten, met name serumalbumine, en wordt breed gedistribueerd. Het distributievolume bij volwassenen is 41 tot 43 liter. De eliminatiehalfwaardetijd na 7 dagen gebruik is ongeveer 60 uur.[6]
Cannabidiol wordt gemetaboliseerd door de lever via verschillende CYP450- en UGT-enzymen, waarvan CYP2C19, CYP3A4, UGT1A7, UGT1A9 en UGT2B7 de belangrijkste zijn. De plasmaklaring bedraagt ongeveer 1 l/uur. Cannabidiol wordt hoofdzakelijk uitgescheiden in de feces.[6]

Klinisch onderzoek
Alle registratiestudies werden gesponsord door fabrikant GW Pharmaceuticals.

Syndroom van Dravet
In twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies, GWPCARE1 en GWPCARE2, werd de werkzaamheid van cannabidiol, toegevoegd aan de bestaande therapie met anti-epileptica, onderzocht bij kinderen tussen 2 en 18 jaar.[5 7] Beide studies bestonden uit een baseline-periode van vier weken, waarin de bestaande therapie met anti-epileptica ongewijzigd bleef, gevolgd door een titratieperiode van twee weken naar tweemaal daags 10-20 mg/kg cannabidiol of placebo, gevolgd door een onderhoudsperiode van twaalf weken. Aan de studies namen kinderen met een gemiddelde leeftijd van 9 jaar deel. Hiervan gebruikte 94% gelijktijdig twee of meer anti-epileptica, waarvan clobazam, valproaat, stiripentol en levetiracetam het meest gebruikt werden. 
De deelnemers aan GWPCARE1 waren 120 kinderen met therapieresistente DS.[5] Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in het aantal convulsies per maand in de behandelperiode (bestaande uit titratie- en onderhoudsperiode) ten opzichte van de baselineperiode voor de cannabidiol 20 mg/kg/dag-groep vergeleken met placebo. Het gemiddeld aantal convulsies per maand nam absoluut gezien af van 12,4 tot 5,9 met cannabidiol, vergeleken met een afname van 14,9 tot 14,1 in de placebogroep. Het gemiddelde procentuele verschil tussen cannabidiol en placebo was significant en bedroeg -22,8% (95%BI -41,1 tot -5,4; p=0,01). Het aantal patiënten met een afname van het aantal aanvallen met tenminste 50% ten opzichte van baseline was het belangrijkste secundair eindpunt en bedroeg 43% in de cannabidiolgroep vergeleken met 27% in de placebogroep (OR=2,0; 95%BI 0,93-4,3; p=0,08). Dit verschil was niet significant.
Aan GWPCARE2 namen 199 kinderen met DS deel.[7] Het primaire eindpunt was de verandering in frequentie van convulsies tijdens de behandelperiode ten opzichte van baseline. Het aantal convulsies nam af met 48,7% in de cannabidiol 10 mg/kg/dag-groep, 45,7% in de 20 mg-groep versus 26,9% in de placebogroep. Er werd geen dosiseffect-relatie aangetoond. De procentuele afname ten opzichte van placebo was 29,8% (95%BI 8,4-46,2; p=0,01) voor de 10 mg-groep en 25,7% (95%BI 2,9-43,2; p=0,03) voor de 20 mg-groep. Ook in deze studie was het aantal patiënten met een afname van het aantal aanvallen met tenminste 50% een secundair eindpunt en bedroeg 44% bij 10 mg/kg/dag (p=0,03), 49% bij 20 mg/kg/dag (p=0,007) en 26% bij placebo. De verschillen ten opzichte van placebo waren significant (p<0,05).

Syndroom van Lennox-Gastaut
De werkzaamheid van cannabidiol als adjuvante therapie bij patiënten met LGS werd onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies: GWPCARE3 en GWPCARE4.[8 9] In beide studies was er sprake van een baselineperiode van vier weken, een titratieperiode van twee weken naar tweemaal daags 10-20 mg/kg cannabidiol of placebo en een onderhoudsperiode van twaalf weken. De leeftijd lag tussen de 2 en 55 jaar met een gemiddelde van 15 jaar. Van deze groep gebruikte 94% gelijktijdig twee of meer anti-epileptica, waarvan clobazam, valproaat, lamotrigine, levetiracetam en rufinamide het meest voorkwamen. Ondanks het gebruik van anti-epileptica was er sprake van therapieresistentie. Het primaire eindpunt was de procentuele verandering in het aantal convulsies per maand ten opzichte van baseline voor de cannabidiolgroep vergeleken met placebo. Het belangrijkste secundair eindpunt was het aantal patiënten met een afname van het aantal convulsies met tenminste 50%.
Aan GWPCARE3 namen 225 LGS-patiënten deel.[8] Het gemiddelde percentage aanvalsreductie was 37,2% in de 10 mg cannabidiol-, 41,9% in de 20 mg cannabidiolgroep versus 17,2% in de placebogroep. De procentuele afname ten opzichte van placebo was 19,2% (95%BI 7,7-31,2; p=0,002) voor de 10 mg-groep en 21,6% (95%BI 6,7-34,8; p=0,005) voor de 20 mg-groep. In deze studie kon een dosis-effect relatie worden vastgesteld. Het secundair eindpunt werd bereikt door 36% bij 10 mg (p<0,003 ten opzichte van placebo), 39% bij 20 mg (p<0,001 ten opzichte van placebo) en 14% bij placebo. 
Het aantal deelnemers aan GWPCARE4 was 171.[9] Het gemiddelde percentage aanvalsreductie was 43,9% in de 20 mg cannabidiol- versus 21,8% in de placebogroep. De procentuele afname ten opzichte van placebo was 17,2% (95%BI 30,3-4,1; p=0,0135). Het secundair eindpunt werd bereikt door 44% in de 20 mg cannabidiol- en door 24% in de placebogroep (p=0,004).

Uit subgroepanalyses van registratiestudies van cannabidiol bij DS en LGS kwam naar voren dat het effect van de behandeling niet kon worden vastgesteld in de groep die geen clobazam gebruikte.[5 7 8 9]

Hoewel cannabidiol nog niet geregistreerd was, is het middel voor ‘gebruik in schrijnende gevallen’ via een Compassionate Use Program beschikbaar gesteld aan een cohort van LGS- en DS-patiënten. De groep nam deel aan een twee jaar durende studie met open onderzoeksopzet naar de effectiviteit en veiligheid van cannabidiol op de lange termijn.[10] De mate van convulsiereductie bleek overeen te komen met de mate die werd gezien in de registratiestudies. Het effect van de behandeling hield aan tot aan het eind van het onderzoek. Van alle patiënten ervoer 91% bijwerkingen, waarvan slaperigheid (30%) en diarree (24%) het meest werden gemeld.

Bijwerkingen
Cannabidiol kan leiden tot verhoging van de transaminasewaarden alanine-aminotransferase (ALAT) en/of aspartaat-aminotransferase (ASAT) in de lever, meestal in de eerste twee maanden na start van de behandeling. Gelijktijdig gebruik van valproaat of clobazam verhoogt de incidentie van deze bijwerking. Indien verhoging van de transaminasewaarden optreedt, dient de dosis cannabidiol te worden verlaagd, of stopzetting van valproaat of dosisverlaging van clobazam worden overwogen. Klinisch onderzoek heeft aangetoond dat bij het stoppen met cannabidiol, verlagen van de dosis cannabidiol en/of het verminderen van valproaat in tweederde van de gevallen de transaminasewaarden daalden. In ongeveer eenderde van de gevallen daalde de transaminasewaarden zonder dosisverlaging van cannabidiol.[6] Nauwe monitoring van de leverfunctie is aangewezen. Aangeraden wordt om minimaal bij aanvang, na 1, 3 en 6 maanden behandeling en daarna met regelmaat transaminasewaarden (ALAT en ASAT) en totaal bilirubine te meten.[6] Het optreden van leverproblemen is de meest voorkomende reden voor het stopzetten van de behandeling.[11]
Cannabidiol kan sedatie en somnolentie veroorzaken. Dit komt vaker voor in het begin van de behandeling en neemt meestal af bij voortzetting ervan. Andere zeer vaak (>1 op 10 personen) voorkomende bijwerkingen zijn diarree, koorts, vermoeidheid en braken. Verminderde eetlust kan leiden tot enigszins verminderde lengtegroei. Het advies is om de lengtegroei te monitoren om te beoordelen of de behandeling al dan niet moet worden voortgezet.[6] Cannabidiol heeft geen affiniteit voor cannabinoïdreceptoren, waardoor stoned-achtige bijwerkingen niet werden gezien in de studies en cannabidiol een laag misbruikpotentieel heeft.
Toename van de frequentie van epileptische aanvallen is, evenals bij andere anti-epileptica, waargenomen.[6]

Interacties
CYP3A4- en/of CYP2C19-inductoren (bijvoorbeeld rifampicine, carbamazepine, sint-janskruid) verminderen de plasmaconcentratie van cannabidiol, met als gevolg een afname van de werkzaamheid, waardoor dosisaanpassing nodig kan zijn.[6]
De farmacokinetiek van cannabidiol is complex, waardoor interacties met gelijktijdig in gebruik zijnde anti-epileptica kunnen optreden. Clobazam verhoogt het farmacologisch effect van cannabidiol en metabolieten en vice versa, waardoor bijwerkingen kunnen worden versterkt. Bij gelijktijdig gebruik met valproaat stijgt de incidentie van verhoging van ALAT en ASAT, diarree en/of verminderde eetlust. De blootstelling aan fenytoïne verhoogt bij gelijktijdige toediening met cannabidiol, ook lamotriginegehaltes kunnen verhoogd zijn bij gelijktijdig gebruik.[6]

Contra-indicaties
Er zijn geen gegevens bekend over gebruik van cannabidol bij kinderen in de leeftijd tot twee jaar – gebruik in deze leeftijdsgroep wordt daarom afgeraden. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij oudere patiënten (>65 jaar), omdat veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld. Cannabidiol kan zonder dosisaanpassing worden toegediend aan patiënten met een nierfunctiestoornis – gegevens over de dialyseerbaarheid van cannabidiol ontbreken echter. Bij patiënten met matige tot ernstige leverfunctiestoornis wordt dosisverlaging aanbevolen.[6]
Cannabidiol is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor de werkzame stof of de hulpstoffen (sesamolie, ethanol, sucralose, benzylalcohol) en bij patiënten met een verhoging van de transaminasewaarden van meer dan drie keer de bovengrens van de normaalwaarde én een verhoging van het bilirubinegehalte van meer dan twee keer de bovengrens.[6]

Zwangerschap en lactatie
In dieronderzoek is reproductietoxiciteit aangetoond. Cannabidiol mag uit voorzorg niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap, tenzij de voordelen ruimschoots opwegen tegen de nadelen. Waarschijnlijk gaat cannabidiol over in de moedermelk. Uit voorzorg moet de borstvoeding worden gestaakt tijdens de behandeling.[6]

Voorlichting aan de patiënt
Elke verpakking met cannabidioldrank bevat twee doseerspuiten van 1 ml en twee van 5 ml. Gebruik een 1 ml spuit voor doses van 100 mg of lager. Als de dosis meer dan 100 mg bedraagt, moet de grote doseerspuit van 5 ml gebruik worden.[4] De drank is houdbaar tot acht weken na openen.
Indien één of meerdere doses zijn vergeten, moeten deze niet worden ingehaald. De dosering moet worden hervat volgens het bestaande behandelschema. Stop cannabidiol alleen in overleg met de voorschrijver. In klinische onderzoeken werd de dosis gedurende tien dagen met ongeveer 10% per dag verminderd.[6] Neem cannabidiol consequent ofwel met, ofwel zonder voedsel in, dit om de variabiliteit van biologische beschikbaarheid te beperken. Voedsel kan namelijk de cannabidiolspiegel doen stijgen.[6]
Cannabidioldrank bevat 79 mg/ml ethanol. Bij kinderen kan hierdoor mogelijk slaperigheid en verminderd concentratievermogen optreden. Met het alcoholgehalte dient rekening te worden gehouden bij zwangeren en andere risicogroepen, zoals patiënten met een leveraandoening.[6] 
Cannabidiol heeft grote invloed op de rijvaardigheid en op het vermogen om machines te bedienen. Het rijden en/of besturen van machines wordt daarom afgeraden, tenminste tot de patiënt voldoende ervaring heeft om in te kunnen schatten of het middel het reactievermogen aantast.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Epidyolex® is goedgekeurd door de Europese Commissie en wordt door GW Pharmaceuticals in Nederland op de markt gebracht. Epidyolex® is een drank bestaande uit 100 mg/ml cannabidiol. 
De aanbevolen startdosering is tweemaal daags 2,5 mg/kg gedurende één week. Vervolgens dient de dosis worden opgehoogd tot een onderhoudsdosering van tweemaal daags 5 mg/kg. Afhankelijk van de individuele respons en verdraagbaarheid van het middel, kan elke dosis wekelijks met 2,5 mg/kg worden verhoogd tot een maximaal aanbevolen dosis van tweemaal daags 10 mg/kg (20 mg/kg per dag).[6] 
De prijs is nog niet bekend.

Conclusie en plaatsbepaling
Uit verschillende studies is gebleken dat gelijktijdige behandeling van cannabidiol met clobazam effectief is in het verlagen van het aantal epileptische aanvallen bij patiënten met het syndroom van Lennox-Gastaut of het syndroom van Dravet ten opzichte van placebo. Het effect lijkt aan te houden gedurende de onderzoeksperiode van twee jaar. Therapieresistentie was een inclusiecriterium voor deelname aan de registratiestudies. Ondanks behandeling met cannabidiol en clobazam bleef therapieresistentie bij het merendeel van de patiënten bestaan. Cannabidiol is geregistreerd voor gebruik in combinatie met clobazam – clobazam verhoogt het farmacologisch effect van cannabidiol. Het risico op bijwerkingen neemt hierdoor toe. Uit subgroepanalyses is gebleken dat cannabidiol zonder clobazam het aantal convulsies niet significant verlaagt. Het daadwerkelijke effect van cannabidiol zelf is onduidelijk. 
Het positieve effect van cannabidiol en clobazam op de aanvalsfrequentie gaat gepaard met een verhoogd risico op leverschade. Nauwlettende monitoring van de leverfunctie is aangewezen. Andere veel voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid, somnolentie, diarree, koorts en braken. Het is niet ondenkbaar dat de studieopzet hierdoor niet meer dubbelblind was. Het optreden van bijwerkingen is de meest gemelde reden om zich voortijdig uit de studie terug te trekken. Onduidelijk is of de kwaliteit van leven van de gebruikers daadwerkelijk werd verbeterd, aangezien dit door verminderde cognitie waarschijnlijk niet altijd goed te beoordelen was. 
Gezien de ernst van de aandoening en bij gebrek aan betere behandelingen, zal de balans van voor- en nadelen per patiënt moeten worden opgemaakt. Cannabidiol moet worden gestart door, en onder toezicht van een arts die ervaring heeft in de behandeling van epilepsie. Dosering, bijwerkingen en interacties moeten nauwlettend gemonitord worden. Gezien het invaliderend karakter van de syndromen van Lennox-Gastaut en Dravet is cannabidiol het proberen waard.

Literatuur
1. KNMP-Kennisbank. Anti-epileptica. Geraadpleegd oktober 2020.
2. Richtlijn Epilepsie. Nederlandse Vereniging voor Neurologie. https://epilepsie.neurologie.nl/cmssite7/index.php (Geraadpleegd oktober 2020).
3. Orphan Maintenance Assessment Report. Epidyolex (cannabidiol), 2019. https://www.ema.europa.eu/en/documents/orphan-maintenance-report/epidyolex-orphan-maintenance-assessment-report-initial-authorisation_en.pdf
4. Epilepsiefonds. https://www.epilepsie.nl (Geraadpleegd oktober 2020).
5. Devinsky O, Cross J, Laux L et al. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet Syndrome. N Engl J Med 2017;376:2011-2020.
6. SmPC Epidyolex®. https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/epidyolex-epar-product-information_nl.pdf (Geraadpleegd oktober 2020).
7. Miller I, Scheffer I, Gunning B et al. Dose-ranging effect of adjunctive oral cannabidiol vs placebo on convulsive seizure frequency in Dravet Syndrome. JAMA Neurology 2020;77(5):1-10.
8. Devinsky O, Patel A, Cross J et al. Effect of cannabidiol on drop seizures in the Lennox-Gestaut Syndrome. N Engl J Med 2018;378:1888-1897.
9. Thiele E, Marsh E, French J et al. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gestaut Syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo controlled phase 3 trial. Lancet 2018;391:1085-1096.
10. Laux L, Bebin E, Checketts D et al. Long-term safety and efficacy of cannabidiol in children and adults with treatment resistant Lennox-Gestaut syndrome or Dravet syndrome: expanded acces program results. Epilepsy Research 2019;154:13-20.
11. Human medicine European public assement report (EPAR). Epidyolex (cannabidiol), 2019. https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/epidyolex-epar-medicine-overview_nl.pdf