Samenvatting
In de behandeling van reumatoïde artritis (RA) is het doel om remissie te bereiken en gewrichtsschade te voorkomen. Hiervoor kunnen verschillende middelen worden gebruikt, waaronder januskinaseremmers. Upadacitinib (Rinvoq®) is de derde in deze klasse die geregistreerd wordt voor de behandeling van RA. De JAK-remmers behoren tot de groep targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug (tsDMARD’s). In klinische onderzoeken is aangetoond dat bij gebruik van upadacitinib, zowel de ACR20 meer bereikt wordt als dat de DAS28 verbetert ten opzichte van placebo. De meest voorkomende bijwerkingen zijn infecties. De kosten zijn vergelijkbaar met die van de andere JAK-remmers. Het is wachten op goede strategiestudies om te kunnen bepalen wat de plek van de JAK-remmers wordt in de behandeling van reumatoïde artritis.

M.A. Bijlstra-Cramer en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
The aim of treatment for rheumatoid arthritis (RA) is to achieve remission and to limit joint damage. Various drugs are available. Upadacitinib (Rinvoq®) is the third Janus kinase (JAK) inhibitor registered for the treatment of RA. JAK inhibitors are targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (tsDMARDs). Clinical studies have shown that more patients achieve ACR20 and that the DAR28 is improved more with upadacitinib than placebo. The most common side effects are infections. The cost of treatment with upadacitinib is comparable to that of other JAK inhibitors. The results of good strategic studies are needed in order to determine the role of JAK inhibitors in the treatment of RA.

Pharma Selecta 2020 (april) Pharm Sel 2020;36:21-25.

Inleiding 
Remissie en het voorkomen van gewrichtsschade zijn de doelen van de behandeling van reumatoïde artritis (RA). In de behandeling van reuma is in de afgelopen jaren veel ontwikkeling geweest. Hierdoor is de richtlijn uit 2009, die informatie geeft over de behandeling, op dit moment onder revisie.[1 2] Toch blijven bovenstaande uitgangspunten de therapeutische doelen.
Om remissie te bereiken wordt snel gestart met een disease-modifying anti-rheumatic drug (DMARD). Door de ontwikkelingen zijn er inmiddels DMARD’s met verschillende uitgangspunten. De csDMARD’s zijn de conventionele middelen, waar methotrexaat, leflunomide en sulfasalazine onder andere toe behoren. Daarnaast zijn er de biologicals (bDMARD’s), waarvan etanercept en adalimumab de meest bekende zijn. Deze middelen zijn in staat om lichaamseigen stoffen na te kunnen bootsen of processen te beïnvloeden, bijvoorbeeld door remming van TNF of IL-6.
Sedert enkele jaren zijn hier doelgerichte (targeted) synthetische (tsDMARDS) bijgekomen. Hieronder vallen de januskinase (JAK)-remmers. In 2017 kwamen als eerste baricitinib en tofacitinib op de markt. Als derde JAK-remmer komt hier nu upadacitinib bij. Januskinasen zijn tyrosinekinasen. Zij maken onder andere deel uit van de intracellulaire routes van signaaltransduceerders en activatoren van transcriptie (STAT). Deze spelen een rol bij ontstekingen en afweer. Door het remmen van JAK worden de ontstekingsreacties bij RA geremd. 
De Nederlandse vereniging van Reumatologie (NVR) heeft gemeld dat een voorkeursvolgorde op dit moment nog niet gegeven kan worden, omdat er geen strategiestudies hebben plaatsgevonden.[3] De European league against rheumatism (EURLAR) geeft aan dat, wanneer met een csDMARD onvoldoende resultaat bereikt wordt en er slechte prognostische factoren zijn, overwogen kan worden een tsDMARD toe te voegen, waarbij een bDMARD dus eventueel overgeslagen kan worden. 
Upadacitinib (Rinvoq®) is geregistreerd voor ernstige actieve RA bij volwassenen die onvoldoende effect hebben op een of meer DMARD’s, of deze niet kunnen verdragen.[4] Upadacitinib kan worden ingezet als monotherapie, of in combinatie met methotrexaat. Het is de derde JAK-remmer na baricitinib (Olumiant®) en tofacitinib (Xeljanz®).

Farmacologie
Dynamiek
Upadacitinib is een selectieve en reversibele remmer van JAK1 en JAK1/3 ten opzichte van JAK2 paren.[4] De leden van JAK-familie werken in paren om de signaaltransducers en activators te activeren. Hierbij heeft JAK1 vooral invloed op inflammatoire signalen. JAK2 is belangrijk voor de rijping van rode bloedcellen en JAK3 is belangrijk bij de immuunsurveillance en de lymfocytfunctie. Door remming van de cytokinereceptor geïnduceerde transductie wordt de productie van pro-inflammatoire cytokines (zoals IL-6) geremd. In vergelijking baricitinib en tofacitinib zijn beide ook reversibele remmers, waarbij tofacitinib JAK1, JAK2 en JAK3 remt, en baricitinib vooral JAK1 en JAK2 remt.

Kinetiek
De Tmax van upadacitinib wordt na ongeveer 2-4 uur bereikt.[4] Inname met een vetrijke maaltijd had geen relevante invloed op de blootstelling. De opname is evenredig binnen het therapeutische bereik. Ongeveer de helft is in het bloed gebonden aan plasma-eiwitten. Omzetting van upadacitinib is voornamelijk via CYP3A4 en mogelijk een kleine bijdrage van CYP2D6. Ongeveer 34% wordt uitgescheiden als metabolieten en de terminale halfwaardetijd varieerde in onderzoek tussen de 9 en 14 uur.

Klinisch onderzoek 
Er zijn vijf gerandomiseerde, dubbelblinde fase 3-onderzoeken uitgevoerd naar de effectiviteit en veiligheid van patiënten met matig tot ernstig actieve reumatoïde artritis.[4] Patiënten die konden deelnemen waren achttien jaar en ouder. Het onderzoek dat beschreven is in de registratietekst en waarbij gekeken werd naar patiënten die nog niet eerder (Select Early) met een DMARD behandeld zijn, is niet terug te vinden in de literatuur en zal daarom hier niet verder besproken worden. Dan zijn er nog vier fase 3-onderzoeken over die besproken zullen worden.[5-8] Deze vier studies komen in grote lijnen overeen. Daarom zal de opzet overkoepelend besproken worden, waarbij de bijzonderheden van de afzonderlijke studies apart vermeld zullen worden. 
Het betreft de studies Select MONOtherapy[5] (monotherapie upadacitinib ten opzichte van methotrexaat, mtx), Select NEXT[6] (toevoeging upadacitinib aan een csDMARD), Select COMPARE[7] (toevoeging aan mtx van upadacitinib/humira/placebo) en Select BEYOND[8] (toevoeging van upadacitinib aan mtx bij onvoldoende effect van een bDMARD). De studies kijken over een periode van twaalf of veertien weken met een verlenging naar de effecten na vijf jaar. Deze periode is nog niet afgerond, waardoor alleen de resultaten na 12/14 weken besproken zullen worden – dus nog niet de langetermijneffecten.
Alle onderzoeken waren dubbelblind, gerandomiseerd en gecontroleerd. De MONO-studie was gecontroleerd ten opzichte van mtx. NEXT en BEYOND zijn placebo-gecontroleerd. COMPARE had zowel een actieve vergelijking met humira als een placebocontrole. MONO duurde veertien weken. In de overige studies werden de patiënten na twaalf weken beoordeeld. Patiënten met actieve reuma waren gedefinieerd als ze voldeden aan de ACR/EULAR 2010-classificatie van RA. Met zes gezwollen, zes gevoelige gewrichten en een CRP >3 mg/L konden ze worden geïncludeerd in de onderzoeken. In de COMPARE wordt een CRP >5 mg/L aangehouden. In de NEXT-studie was aanvullend een criterium dat patiënten ten minste drie maanden een csDMARD gebruiken met tenminste vier weken een stabiele dosering. Als csDMARD konden methotrexaat, sulfasalazine of leflunomide gebruikt worden. In de BEYOND-studie werd hetzelfde aanvullende criterium als in de NEXT-studie gebruikt wat betreft het gebruik van csDMARD’s. Wat betreft de bDMARD’s moesten deze gedurende een periode van ten minste drie maanden gebruikt zijn met onvoldoende effect of intolerantie of toxiciteit moest zijn opgetreden. 
In geen van de studies konden patiënten meedoen die al eerder behandeld waren met een JAK-remmer. Ook kon niet deelgenomen worden als de patiënt in het verleden een andere gewrichtsontsteking had gehad dan RA. Bij de MONO-studie kon eveneens niet worden deelgenomen als de patiënt in het verleden een bDMARD gebruikt had. Aanvullend bij de NEXT-studie kon niet worden deelgenomen bij eerdere behandeling met een bDMARD (langer dan drie maanden of meerdere bDMARD’s), gebruik van één bDMARD voor een periode korter dan drie maanden of bij een beschreven intolerantie werd bij maximaal 20% van de te includeren patiënten geaccepteerd.
Randomisatie in MONO, NEXT en BEYOND was 2:2:1:1 naar upadacitinib 15 en 30 mg, continueren van mtx/placebo (twee strata die later in het onderzoek respectievelijk 15 en 30 mg upadacitinib krijgen). In de effectiviteitsanalyse worden de twee mtx/placebogroepen samengevoegd. Randomisatie in de COMPARE-studie was randomisatie 2:2:1 voor placebo, upadacitinib en adalimumab respectievelijk.
De primaire eindpunten waren: het percentage patiënten met een verbetering van 20% in de American College of Rheumatology criteria (ACR20), daarnaast het percentage patiënten dat een score van ≤3,2 haalden in de 28-gewricht disease activity score DAS28(CRP). De ACR20 was een vereist eindpunt van de Food and Drug Administration (FDA). De DAS28(CRP) werd vereist door de European Medicines Agency (EMA). In de COMPARE-studie werden patiënten na veertien weken omgezet naar het middel dat ze niet gebruikten of van placebo naar upadacitinib indien de patiënt geen ACR20 bereikte. De primaire eindpunten van de andere onderzoeken zijn wel bekeken.

Resultaten MONO [5]
Er werden 648 patiënten gerandomiseerd. Ze kregen ten minste één dosis studiemedicatie: mtx (n=216), upadacitinib 15 mg (n=217) en upadacitinib 30 mg (n=215). De 14 weken-periode werd bij 92,3% volgemaakt. De verschillende patiëntgroepen waren in de uitgangspositie vergelijkbaar. De groep die de behandeling met methotrexaat voortzette, bereikte 41% een ACR20-score. In de groepen upadacitinib 15 en 30 mg was dit respectievelijk 68 en 71%. Op de DAS28 bereikte 19% van de methotrexaatgebruikers een score van minder dan 3,2. Voor de upadacitinib 15 mg- en 30 mg-gebruikers was dit respectievelijk 45 en 53%. Zoals ook weergegeven in de tabel.

Resultaten NEXT [6]
Er werden 661 patiënten geïncludeerd en kregen ten minste één dosis van de studiemedicatie: placebo (n=221), upadacitinib 15 mg (n=221) en upadacitinib 30 mg (n=219). De eerste 12 weken van de studie werd door 93% afgemaakt. In de groep die placebo kreeg, bereikte 36% een ACR20-score. In de groepen upadacitinib 15 en 30 mg was dit respectievelijk 65 en 66%. Op de DAS28 bereikte 17% van de placebogroep een score van minder dan 3,2. Voor de upadacitinib 15 mg- en 30 mg-gebruikers was dit in beide groepen 48%. (Zie ook de tabel.)

Resultaten COMPARE [7]
Er werden 1629 patiënten geïncludeerd. Zij kregen ten minste één dosis van de studiemedicatie: placebo (n=651), upadacitinib 15 mg (n=651) en adalimumab (n=327). In de upadacitinibgroep werden 252 patiënten overgezet naar adalimumab wegens onvoldoende effect. In de adalimumabgroep werden 159 patiënten overgezet naar upadacitinib wegens onvoldoende effect. Vanuit de placebogroep werden 305 patiënten overgezet naar upadacitinib wegens onvoldoende effect. Na 12 weken zijn wel de ACR20 en DAS28 bepaald, echter deze worden alleen vermeld in de registratietekst. Hierbij worden geen 95% betrouwbaarheidsintervallen benoemd, maar worden wel de significantiewaarden aangegeven. De ACR20 bij de placebogroep werd bereikt door 36%, door 63% van de adalimumabgebuikers en door 71% (p<0,001 ten opzichte van placebo en p<0,05 ten opzichte van adalimumab) van de upadacitinibgebruikers. Daarnaast bereikte 14% van de placebogebruikers een DAS28-score van ≤3,2. Dit werd door 29% door de adalimumab- en 45% (p<0,001 versus placebo en adalimumab) van de upadacitinibgebruikers behaald. (Zie ook de tabel.)

Resultaten BEYOND [8]
Er werden 499 patiënten geïncludeerd en 498 kregen ten minste één dosis van de studiemedicatie: placebo (n= 85+84=169), upadacitinib 15 mg (n=164) en upadacitinib 30 mg (n=165). De eerste twaalf weken van de studie werd door 91% afgemaakt. In de groep die placebo kreeg, bereikte 28% een ACR20-score. In de groepen upadacitinib 15 en 30 mg was dit respectievelijk 65 en 56%. Op de DAS28 bereikte 14% van de placebogroep een score van minder dan 3,2. Voor de upadacitinib 15 mg- en 30 mg-gebruikers was dit respectievelijk 43 en 42%. (Zie ook de tabel.)

Naast de fase 3-onderzoeken is er nog meer informatie beschikbaar. Een meta-analyse is uitgevoerd naar de effectiviteit en veiligheid tussen tofacitinib, upadacitinib, humira en placebo – allemaal in combinatie met mtx.[9]
In de analyse is gekeken naar de waarschijnlijkheid dat een van de behandelstrategieën de beste behandeling zou zijn. Dit wordt uitgedrukt in een surface under the cumulative ranking curve score (SUCRA)-waarde. Waarde 1 betekend dat het zeker is dat dit de beste behandeling is, en bij een waarde van 0 is de behandeling het minst goed. In deze studie zijn directe en indirecte vergelijkingen van upadacitinib 15 en 30 mg, tofacitinib 5 en 10 mg, humira en placebo – allemaal in combinatie met mtx – vergeleken. Hierbij zijn studies geselecteerd met patiënten met actieve reuma die eerder onvoldoende op csDMARD’s of bDMARD’s reageerden. De studies die werden geïncludeerd duurden 3 tot 6 maanden. Behandeling met upadacitinib 15 mg + mtx had een SUCRA van 0,820; behandeling met upadacitinib 30 mg + mtx 0,762. Behandeling met een van deze combinaties geeft de grootste waarschijnlijkheid dat de ACR20 behaald wordt. De overige SUCRA-waarden waren 0,623 voor tofacitinib 10 mg + mtx, 0,424 voor tofacitinib 5 mg + mtx, 0,371 voor humira + mtx en 0,001 voor placebo + mtx. De combinatiebehandelingen van upacitinib beide sterktes met mtx hebben de hoogste waarschijnlijkheid om de beste behandeling te zijn. Dit waren ook de behandelingen waarbij de meeste bijwerkingen waargenomen werden, maar het verschil was niet significant ten opzichte van de andere onderzochte behandelingen. Er wordt door de auteurs wel aangegeven dat er meer onderzoek gewenst is om een goede vergelijking te kunnen maken.

Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn infecties van de bovenste luchtwegen (≥1/10), misselijkheid (≥1/100, <1/10); en hoesten (≥1/100, <1/10).[4] De meest voorkomende ernstige bijwerking waren ernstige infecties (pneumonie/cellulitis). Op korte termijn werden in de placebo-gecontroleerde onderzoeken bij 27,4% van de upadacitinibgebruikers een infectie waargenomen tegen 20,9% bij placebo. In de studies, waarbij upadacitinib vergeleken werd met mtx, was dit respectievelijk 19,5 en 24%.

Interacties
Upadacitinib wordt omgezet door CYP3A4, waardoor blootstelling kan worden beïnvloed door geneesmiddelen die -CYP3A4 remmen of induceren.[4] Bij gebruik van een sterke remmer werd een stijging van 75% van de AUC gezien. Bij gelijktijdige toediening van sterke inductoren werd een 60% lagere AUC gemeten van upadacitinib. Er wordt geadviseerd de ziekteactiviteit te monitoren bij gelijktijdig gebruik met inductoren.
Combinatie met andere immunosuppressiva, biologicals of andere JAK-remmers wordt ontraden, vanwege het mogelijke extra immunosuppressieve effect.

Contra-indicaties
Upadacitinib moet niet gebruikt worden bij overgevoeligheid van de werkzame stof of van de hulpstoffen.[4] Ook kan het niet gebruikt worden in patiënten met actieve tuberculose of andere actieve infecties. Bij een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) moet upadicitinib niet gebruikt worden. Daarnaast zijn er enkele voorzorgen: bij het gebruik van upadacitinib kunnen ernstige infecties optreden, soms met een dodelijke afloop; daarom mag het niet toegepast worden bij patiënten met een actieve infectie.

Zwangerschap en lactatie
Uit dieronderzoek is gebleken dat upadacitinib teratogeen is bij ratten en konijnen.[4] Daarom wordt geadviseerd om tot vier weken na het gebruik van upadacitinib anticonceptie te gebruiken.
Er is niet onderzocht of upadacitinib of metabolieten in de moedermelk terecht komen. Dit is wel waargenomen in farmacodynamisch onderzoek bij dieren. Omdat risico voor de zuigeling niet uitgesloten kan worden, is het advies geen borstvoeding te geven bij het gebruik van upadacitinib.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Upadacitinib wordt op de markt gebracht door AbbVie als tablet van 15 mg met gereguleerde afgifte onder de naam Rinvoq®.[4]
De tablet kan met of zonder voedsel eenmaal daags ingenomen worden. De tablet mag niet gedeeld of gekauwd worden.[4] Bij een verminderde nierfunctie, lichte of matige leverfunctiestoornis, of oudere leeftijd is geen aanpassing van de dosering nodig.
De prijs bedraagt 878,82 euro per 28 tabletten.[10] Dit is redelijk vergelijkbaar met de kosten van de andere JAK-remmers.[11]

Voorlichting aan de patiënt
De patiënt dient een informatiekaart te krijgen met de volgende waarschuwingen.4 De patiënt moet altijd andere zorgverleners informeren over het gebruik van upadacitinib en de patiënt moet letten op kenmerken van infecties. Verder bevat de kaart informatie over het risico bij vaccinatie met levende vaccins, de noodzaak van controle op lipiden en eventuele behandeling, de noodzaak voor het gebruik van anticonceptie en tenslotte moet de kaart een beschrijving geven van de tekenen van diep veneuze trombose of longembolie, zodat de patiënt hulp kan zoeken als een van deze symptomen optreedt.
Voor een behandeling gestart kan worden, zijn een aantal onderzoeken nodig om ervoor te zorgen dat upadacitinib veilig gebruikt kan worden. Het gaat om een screening op tuberculose en virale hepatitis.
Tijdens de behandeling moeten een aantal labwaarden gemonitord worden. Het gaat hier om de absolute neutrofielentelling (ANC), de absolute lymfocytentelling (ALC), de hemoglobine (Hb) levertransanimasen en lipiden. De ANC, ALC, Hb en levertransanimasen kunnen, als deze gaan afwijken, leiden tot een onderbreking van de behandeling met updadcitinib. Een afwijking in de lipidenwaarde moet behandeld worden volgens de geldende richtlijnen voor hyperlipidemie.

Conclusie en plaatsbepaling
Upadacitinib is de derde JAK-remmer die geregistreerd wordt voor de behandeling bij reumatoïde artritis. In klinische onderzoeken is aangetoond dat de ACR20 meer bereikt wordt en dat de DAS28 verbetert ten opzichte van placebo. Ook in een vergelijkend onderzoek lijkt upadacitinib een goede behandelkeuze in vergelijking met tofacitinib en adalimumab. De kosten zijn vergelijkbaar met de andere JAK-remmers. De meest voorkomende bijwerkingen zijn infecties. Op dit moment is er nog geen voorkeur voor een van de JAK-remmers. Het is nog steeds de enige groep orale middelen na de biologicals. De kans voor een substantieel marktaandeel voor upadacitinib binnen de groep van JAK-remmers is, met het nieuws van een verhoogd risico op longembolie bij het gebruik van tofacitinib bij reumapatiënten, nog niet verkeken.[12] Bij de introductie van de vorige JAK-remmers werd gezegd dat de tijd moet uitwijzen welke plek deze middelen in de behandeling van reuma gaan krijgen. Met het ontbreken van goede strategiestudies, gaat deze uitspraak nog steeds op. Ook hier zal de tijd zal moeten leren wat de plek van upadicitinib wordt.

Literatuur
1. CBO-richtlijn Reumatoïde Artritis 2009 (geraadpleegd via https://www.huidziekten.nl/richtlijnen/richtlijn-reumatoide-artritis-2009.pdf).
2. NVR (geraadpleegd via https://www.nvr.nl/richtlijnen/nvr-richtlijnen-standpunten-en-zorgpaden/).
3 NVR-standpunt JAK-Remmers (geraadpleegd via https://www.nvr.nl/richtlijnen/nvr-richtlijnen-standpunten-en-zorgpaden/).
4. SPC upadacitinib (geraadpleegd via https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/rinvoq-epar-product-information_nl.pdf).
5. Smolen JS, Pangan AL et al. Upadacitinib as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate (SELECT-MONOTHERAPY): a randomised, placebo-controlled, double-blind phase 3 study. The Lancet 2019;393:(10188) 2303-2311.
6. Burmester GR, Kremer JR et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 2018;391:2503-2512.
7. Fleischmann RM, Genovese MC et al. Safety and effectiveness of upadacitinib or adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis over 48 weeks with switch to alternate therapy in patients with insufficient response. Ann Rheum Dis 2019;78:1454-1462.
8. Genovese, MC, Fleischmann RM et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial; Lancet 2018; 391: 2513–24 
9. Gwan Gyu Song, Sung Jae Choi, Young Ho Lee. Comparison of the efficacy and safety of tofacitinib and upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis: A Bayesian network meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Rheum Dis 2019;22:1563-1571.
10. Rinvoq G-standaard (geraadpleegd via https://kennisbank.knmp.nl/article/G-Standaard_handelsproducten/2862298.html op 30-03-2020).
11. Ven LI van de. Baricitinib en tofacitinib; nieuwe JAK-remmers bij reumatoïde artritis. Pharm Sel 2017;34:14-17. 
12. Verhoogd risico op longembolie en overlijden bij gebruik hogere dosering van Xeljanz bij reumapatiënten (geraadpleegd via https://www.cbg-meb.nl/actueel/nieuws/2019/03/28/verhoogd-risico-op-longembolie-en-overlijden-bij-gebruik-hogere-dosering-van-xeljanz-bij-reumapatienten).