Citalopram

lest best?

B.T. Koopmans en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
Citalopram is de vijfde selectieve serotonineheropnameremmer (SSRI) op de Nederlandse markt. De effectiviteit is in vele opzichten vergelijkbaar met die van de andere SSRI's. Het bijwerkingenprofiel van citalopram lijkt milder te zijn; misselijkheid en anorexie treden mogelijk minder vaak op. Omdat bepaalde subtypen van het cytochroom P-450 minder worden beïnvloed, zijn minder interacties gemeld dan met andere SSRI's. Het kan eenmaal daags worden gedoseerd. Het feit dat dit geen slechte loot aan de SSRI-stam is, betekent zeker nog niet dat het ideale antidepressivum gevonden is.
Ook bij deze groep van medicijnen is begeleiding door de apotheek belangrijk. Daarvoor wordt een aantal duidelijke aanwijzingen gegeven.

 

Abstract
Citalopram is the fifth selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) in The Netherlands. Its efficacy is in many ways similar to that of the other SSRIs. The adverse effects of citalopram appear to be milder: nausea and anorexia are less frequently seen. Fewer interactions have been reported between citalopram and other drugs, than for other SSRIs because its metabolism uses fewer subtypes of the hepatic enzyme cytochrome P-450. Citalopram is taken once daily.
Although citalopram has its merits, the ideal antidepressant has still to be found.
A number of directives are given for monitoring the administration of this type of drugs, which is an important task for the pharmacist.

 

Pharm Sel 1998;14:13-17.

Inleiding

Het doorgeven van signalen van de ene naar de andere zenuwcel gebeurt door middel van het afgeven van stoffen, de zogenaamde neurotransmitters. Serotonine is in fylogenetische zin een van de oudste neurotransmitters. Aan deze stoffen wordt een belangrijke rol toebedeeld bij een aantal psychische en vegetatieve processen en klachten.
Er wordt zuinig met deze stoffen omgegaan; na gebruik worden ze weer opgenomen in de zenuwcel die het signaal overdraagt, de presynaptische cel. Door remming van de heropname ontstaat er kort na toediening een verhoogde concentratie van de neurotransmitter in de synaptische spleet, met als gevolg een verhoogde werkzaamheid op de volgende zenuwcel. Op het membraan van de cel die het signaal overneemt, zitten (postsynaptische) receptoren, waarvan de zenuwcel er vele soorten kent.
Naast remming van de heropname kunnen antidepressiva ook invloed hebben op de postsynaptische receptoren en dat is in hoge mate bepalend voor het bijwerkingenprofiel.
Serotonine en noradrenaline spelen bij depressies zeer waarschijnlijk een belangrijke rol. Middelen die de heropname remmen van serotonine en/of noradrenaline en dus leiden tot een verhoogde beschikbaarheid in de synaptische spleet - hebben een antidepressief effect. Verder lijkt serotinine bij angst en paniek een belangrijke neurotransmitter, zoals dopamine dat is bij psychotische stoornissen en Parkinsonisme. Verondersteld werd dat serotonine een heel specifieke rol speelt. Er is dan ook in de afgelopen decennia veel geld besteed aan de ontwikkeling van geneesmiddelen die heel selectief invloed hebben op centrale serotonerge processen.
In Nederland is reeds een aantal selectieve remmers van de serotonine-heropname (SSRI's) op de markt: fluvoxamine (Fevarin^®), fluoxetine (Prozac^®), paroxetine (Seroxat^®) en sertraline (Zoloft^®). Deze groep geneesmiddelen is in eerste instantie geregistreerd voor de behandeling van depressies, doch wordt in toenemende mate ook toegepast bij, en soms geregistreerd voor, de behandeling van mensen met paniekstoornis, obsessief-compulsieve stoornissen en boulimia nervosa.
Recent verscheen een vijfde SSRI als antidepressivum op de markt: citalopram (Ciramil^®). Dit artikel probeert een antwoord te geven op de vraag of dit middel voordelen heeft ten opzichte van de overige SSRI's.

Farmacologie

Dynamiek
Citalopram remt in vitro zeer selectief de heropname van serotonine (5-HT). De 5-HT/NA-index, zoals weergegeven in tabel 1, is een maat voor de verhouding van de concentratie die nodig is om 50% van de heropname te remmen van serotonine en noradrenaline.
De SSRI's hebben een lage affiniteit tot de postsynaptische receptoren, waardoor een aantal beruchte bijwerkingen van de tricyclische antidepressiva ontbreekt: droge mond, orthostatische hypotensie, urineretentie. Wel is een aantal bijwerkingen gerelateerd aan de serotonerge werking: misselijkheid, braakneiging, malaise, vermoeidheid, sexuele dysfuncties en hoofdpijn. Citalopram is hierop geen uitzondering.
Citalopram komt naar voren als de meest selectief werkende 5-HT-heropnameremmer die er op dit moment op de Nederlandse markt is. Het is echter zeer de vraag of de verschillen klinisch relevant zijn. De SSRI's hebben in vivo bij normale doseringen nauwelijks invloed op de heropname van noradrenaline. Sertraline beïnvloedt als enige ook de heropname van dopamine.

Kinetiek
Citalopram wordt snel en goed geresorbeerd. De resorptie wordt niet beïnvloed door voedsel. De t_max wordt bereikt na 2 tot 4 uren, de biologische beschikbaarheid is ongeveer 80%.[2] Citalopram heeft een halfwaardetijd van 35 uur bij jongeren; bij ouderen loopt deze op tot soms meer dan 80 uur. Steady-state bloedspiegels worden na ongeveer een week bereikt. De eiwitbinding is 50%. Er zijn enkele metabolieten (demethylcitalopram, didemethylcitalopram, citalopram-N-oxide) die allemaal een lagere serumspiegel hebben en een lagere affiniteit voor 5-HT dan citalopram. Deze zijn klinisch niet relevant. Ongeveer de helft van citalopram wordt in gemetaboliseerde vorm via de urine uitgescheiden.
Er is sprake van een lineaire farmacokinetiek. Ook na meerdere doseringen blijft de halfwaardetijd gelijk. Er is geen relatie aangetoond tussen bloedspiegel en werkzaamheid.
Vele psychofarmaca worden omgezet via het cytochroom P₄₅₀-systeem (CYP) en kunnen ook de werking van deze leverenzymen blokkeren. Op deze manier kan bij polyfarmacie de farmacokinetiek van geneesmiddelen sterk worden beïnvloed.
Citalopram wordt in vivo eerst door CYP2C19 omgezet in demethylcitalopram, daarna door CYP2D6 in didemethylcitalopram. Bij genetisch polymorfisme voor CYP2C19 (7% van de Europese bevolking) is een stijging van de bloedspiegel van 75% gevonden.[3] Individuele aanpasssing van de dosering op grond van genotypering lijkt echter niet nodig. De binding aan en dus ook de blokkade van de verschillende CYP-enzymen is laag, behalve een lichte invloed op CYP2D6 (zie Bijwerkingen).

Tabel 1. Farmacologische kenmerken SSRI's _i, waarbij een hogere waarde een lagere binding voorstelt.

Klinisch onderzoek

Depressie
De indruk wordt vaak gewekt dat we op dit moment zouden kunnen beschikken over zeer effectieve middelen tegen depressie. Was het maar waar. Enerzijds is er bij de behandeling van mensen met depressies sprake van een hoog percentage placebo-respons, anderzijds blijft er een grote groep patiënten over die niet verbeteren of die ook na een behandeling van zes tot acht weken nog behoorlijk wat klachten overhouden.[7] In een vergelijkende studie van Haffmans werden 217 ambulante, depressieve patiënten (Hamilton Depression Scale - HAMD > 15) behandeld met citalopram 20 mg of fluvoxamine 100 mg.[8] Na zes weken hadden, gelijkelijk verdeeld over beide groepen, 129 mensen nog een score op de Hamilton Depression Scale van meer dan 15 en voelden zich waarschijnlijk nog lang niet hersteld. Op de CGI (Clinical Global Impression-scale) bleek na zes weken dat 32% geen of milde klachten had. Een deel daarvan zou ook op placebo hersteld zijn. Dit soort getallen geldt voor alle antidepressiva en dat is iets om somber van te worden. Het betekent dat de behandeling van depressies met één antidepressivum vaak niet voldoende is en aangevuld moet worden met andere interventies: cognitieve therapie of andere behandelingsvormen.
Citalopram is in negen studies vergeleken met placebo. In een meta-analyse concludeerde Montgomery dat citalopram 20 en 40 mg (in totaal 586 patiënten) significant effectiever is dan placebo (363 patiënten).[9]
Antidepressiva worden meestal gedurende lange tijd gebruikt en de vraag is dan ook wat de effecten zijn bij gebruik langer dan zes weken. Het is onethisch om bij non-responders (depressieve patiënten die na zes weken nog steeds veel depressieve klachten hebben ) door te gaan met een middel dat bij hen niet werkt. Je moet na die periode stoppen en eventueel de studie vervolgen bij de responders, dat wil zeggen zij die voldoende hersteld zijn. Om de effecten van een geneesmiddel op langere termijn te beoordelen, moet het onderzoek zich richten op de profylactische kwaliteiten: het voorkomen van terugval of recidieven. Patiënten die beter waren geworden op placebo of citalopram 20 dan wel 40 mg, kregen gerandomiseerd een vervolgbehandeling met hetzelfde middel of met placebo.[20] De kans op terugval bleek na 24 weken significant groter bij placebo (31%) dan bij citalopram 20 mg (8%) en citalopram 40 mg (12%). Daarbij kan worden aangetekend dat het verschil tussen de citalopramdoseringen onderling niet significant is.
De nieuwe antidepressiva leggen het in enkele studies vooral bij ernstige depressies af tegen clomipramine.[10 ;11] In meta-analyses blijken de nieuwe antidepressiva en tricyclische antidepressiva min of meer even effectief.[12] Bech en Cialdella publiceerden een meta-analyse over de vergelijking tussen citalopram en tricyclische antidepressiva.[13] Zij concludeerden dat er geen significante verschillen waren in werkzaamheid na zes weken. Alleen bij gebruik van citalopram waren er, zoals ook bij andere SSRI's, meer problemen met het slapen. Dat bleek ook bij de vergelijking met mianserine.[14]
Studies waarbij citalopram vergeleken werd met maprotiline[16 ;17], fluoxetine[18 ;19] en fluvoxamine[8] toonden geen duidelijke verschillen in werkzaamheid.

		fluvoxamine	fluoxetine	paroxetine	sertraline	citalopram
absorptie		>94%	80%	>64%	>44%	±100%
tmax (uur)		5	6-8	5	6-8	2-4
t1/2 (uur)	moederstof	15	44	10-16	26	33
	metaboliet	-	170	-	62-104	-
excretie urine		94%	80%	64%	44%	±50%
eiwitbinding		77%	95%	95%	99%	50%
5HT/NA-index		160	54	280	840	3400
binding CYP2D6 Ki (µMol/L)		8,20	0,60	0,15	0,70	5,10

Gegevens uit deze tabel zijn voor een groot deel overgenomen van J. van Harten.[4] De affiniteit tot CYP is onderzocht door Crewe[5] en wordt uitgedrukt in K

Paniekstoornis
In het algemeen blijken serotonineheropnameremmers effectief in het bestrijden van paniekaanvallen. Bij fluvoxamine is dat goed onderzocht, bij de andere middelen wat minder uitgebreid. Wade onderzocht het effect van citalopram bij paniekstoornis en zag na vier weken significante verschillen ten opzichte van placebo.[21] Opvallend was dat citalopram 20-30 mg effectiever lijkt te zijn dan een hogere dosering.
Voor deze indicatie is citalopram in Nederland nog niet geregistreerd, wel in Finland, Zweden, Oostenrijk en het Verenigd Koninkrijk. Er loopt op dit moment een grote studie naar de werkzaamheid bij Obsessief Compulsieve Stoornissen (OCD).

Ouderen
Tricyclische antidepressiva hebben een anticholinerg effect en waarschijnlijk daardoor kunnen ze bij ouderen cognitieve stoornissen opwekken of versterken. De onderzoeksgroep van Gottfries onderzocht dit in twee studies. De eerste richtte zich op emotionele stoornissen bij dementerenden.[22] Het bleek dat de geheugenproblematiek bij patiënten met de ziekte van Alzheimer er niet door verbeterde, maar een aantal emotionele stoornissen verbeterde wel. Ondanks de aanwezigheid van allerlei lichamelijke ziekten werd citalopram ook bij deze groep goed verdragen. Ook de andere studie maakte aannemelijk dat citalopram kan worden voorgeschreven bij ouderen met geheugenproblematiek.[23]

Tabel 2 Bijwerkingen van SSRI's

Bijwerkingen

Bijwerkingen komen bij de SSRI's en placebo frequent voor. In tabel 2 zijn de gegevens van de SSRI's naast elkaar gezet. In de berekening is voor placebo gecorrigeerd: het percentage dat aangaf de bijwerking te hebben bij gebruik van het middel, minus het percentage dat deze klacht aangaf bij gebruik van placebo.
Conclusies over verschil in bijwerkingen zijn echter moeilijk te trekken en voorbarig omdat de gegevens uit verschillende studies afkomstig zijn.
Sexuele dysfunctie (anorgasmie, verminderde libido, vertraagde ejaculatie) bij gebruik van antidepressiva wordt regelmatig gemeld en beschreven.[27 ;28] Deze problematiek is echter moeilijk betrouwbaar te onderzoeken. Als bijwerking is het voor een aanzienlijk aantal (1-40%) patiënten bijzonder hinderlijk en het heeft een negatieve invloed op de compliance. In de literatuur over citalopram wordt ten onrechte niet veel aandacht aan dit thema besteed. Wade vond in zijn onderzoekspopulatie (citalopram 20-60 mg) bij 10% klachten van anorgasmie.[21]
Onttrekkingsverschijnselen kunnen optreden als gebruik van SSRI's abrupt wordt gestopt. Voorbijgaande evenwichtsstoornissen (duizeligheid en ataxie), gastroïntestinale klachten (misselijkheid en braken), griepachtige klachten (vermoeidheid, spierpijn, hoofdpijn), paresthesieën, slaapstoornissen (slapeloosheid en overmatig dromen) en psychische klachten (angst en nervositeit) zijn beschreven.[29] De kans op onttrekkingsverschijnselen is groter bij farmaca met een korte halfwaardetijd, de afwezigheid van actieve metabolieten en na lang gebruik. Bij SSRI's varieert deze kans van 50% bij paroxetine tot 0% bij fluoxetine. In de studie van Montgomery werden onder dubbelblinde condities 42 patiënten omgezet van citalopram naar placebo.[20] De klachten verschilden niet van die van hen die met citalopram doorgingen, hetgeen erop wijst dat onttrekkingsverschijnselen bij abrupt stoppen met citalopram niet vaak zullen voorkomen.
Geneesmiddelen die via CYP2D6 worden afgebroken, kunnen dus na toevoeging van citalopram een hogere bloedspiegel vertonen. De bloedspiegel van desipramine bleek met 50% verhoogd te worden, de concentraties van amitriptyline, clomipramine en maprotiline werden niet verhoogd.[6]

Veiligheid

Er is een aantal mensen beschreven die een overdosering hebben genomen. De klinische verschijnselen bestonden uit vermoeidheid, duizeligheid, tremor, misselijkheid, hetgeen binnen 24 uur afnam. Bij een overdosering wordt geadviseerd de maag te spoelen en verder symptomatisch te behandelen.
Combinatie van MAO-remmers en SSRI's geeft een kans op het soms dodelijk verlopende serotonerge syndroom (agitatie, hyperthermie, tremor, rigiditeit, convulsies, wisselend bewustzijn, transpiratie, delirium). Er zijn drie fatale overdoseringen beschreven van de combinatie citalopram en moclobemide.[30]

Interacties

Citalopram is een zwakke remmer van CYP2D6 en geeft geen remming van CYP1A2 en CYP3A4.[24 ;25] In vivo verhoogt het de bloedspiegel van desipramine met 50%.[6]
Gelijktijdig gebruik van 5HT-agonisten (triptanen) moet worden vermeden.

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor citalopram is een contra-indicatie. Combinatie met MAO-remmers, ook moclobemide, is niet toegestaan.[26] Er is geen interactie met lithium en alcohol.

Zwangerschap en lactatie

Over het gebruik tijdens de zwangerschap bij de mens zijn onvoldoende gegevens bekend om de veiligheid te kunnen beoordelen. In dierproeven is een verlaagde postnatale overleving gevonden. Citalopram en metabolieten gaan in kleine hoeveelheden over in de moedermelk.[31]
Citalopram moet niet worden gebruikt bij zwangerschap en tijdens de periode van borstvoeding.

Preparaat, dosering en prijzen

Citalopram wordt als Cipramil^® op de markt gebracht door de firma Lundbeck in de sterktes 20 en 40 mg in doosjes van 28 tabletten. De aanbevolen dosering is 20 mg eenmaal daags. Zonodig kan de dosis worden verhoogd tot 40 mg eenmaal daags, of tot maximaal 60 mg per dag. Bij ouderen mag de dosering variëren tussen 10 mg en 30 mg per dag.

	fluvoxamine	fluoxetine	paroxetine	sertraline	citalopram
	n= 222	n=1730	n= 421	n= 861	n=1083
	n= 192	n= 799	n= 421	n= 853	n=486
referentie	[24]	[25]	[25]	[25]	[26]
misselijkheid/braken	25,6	11,0	16,4	14,3	8,2
anorexie	8,6	7,2	4,5	1,2	-
droge mond	1,8	3,5	6,0	7,0	7,4
obstipatie	11,2	1,2	5,2	2,1	0,2
diarree	- 0,4	5,3	4,0	8,4	3,2
slaperigheid	17,2	5,9	14,3	7,5	7,6
slapeloosheid	4,0	6,7	7,1	7,6	-0,1
tremor	6,1	5,5	6,4	8,0	3,9
hoofdpijn	2,9	4,8	0,3	1,3	0,2
duizeligheid	1,3	4,0	7,8	5,0	0,2
vermoeidheid	6,2	5,6	10,3	2,5	- 0,2
angst/nervositeit	7,6	10,3	4,9	4,4	-
transpiratie	-1,3	4,6	8,8	5,5	3,9
visusklachten	0	1,0	2,2	2,1	- 0,4

 

Tabel 3. Prijzen AIP ex BTW, taxe januari 1998

Voorlichting en begeleiding

Last hebben van depressieve klachten is niet gemakkelijk. Het betekent een forse ingreep in het hele sociaal functioneren en in de beleving van het bestaan. Depressieve mensen hebben weinig vertrouwen meer in zichzelf, en vaak ook maar heel weinig vertrouwen in de mogelijkheden er weer bovenop te komen. Het krijgen van een psychiatrische diagnose is daarbovenop vaak ook nog (ten onrechte) een extra belasting en het weerhoudt helaas een aantal mensen ervan om adequate hulp te zoeken. Na dat overwonnen te hebben kan ook de gang met een recept naar de apotheek schaamte opwekken. Het lezen van de bijsluiter, negatieve verwachtingen en eventueel eerst een aantal weken bijwerkingen is allemaal niet echt bemoedigend. Dit nog afgezien van allerlei 'therapeutische adviezen' van familie, kennissen en andere levenskunstenaars. Als je het zo bekijkt, is het verwonderlijk dat nog zoveel mensen toch vrij trouw hun antidepressiva innemen. Anderzijds kunnen ze misschien wel niet anders omdat een voortduren van de depressie een zeer onaangename ervaring is.
Goede voorlichting vanuit de apotheek kan daarbij een hele steun zijn. Het scheppen van overdreven verwachtingen ("Ik weet zeker dat u er binnen drie weken weer helemaal bovenop zult komen") werkt misschien op korte termijn. U heeft echter een grote kans op iets langere termijn sterk aan geloofwaardigheid in te boeten als de goedbedoelde voorspellingen niet uitgekomen zijn. Geef voorlichting over de mogelijke voor- en nadelen van het gebruik van antidepressiva, bijvoorbeeld door rustig samen met de patiënt de informatie in de bijsluiter door te nemen. Stimuleer hem/haar om het voorgeschreven middel minimaal zes weken te proberen. Daarna kun je er altijd weer mee stoppen, maar het kost minimaal zes weken om te kunnen zeggen dat een middel niet aanslaat. Om de therapietrouw te bevorderen kent u ongetwijfeld een behoorlijk aantal mensen die er wél baat bij hebben gehad.

Conclusie

Citalopram is de vijfde SSRI die op de Nederlandse markt verschijnt. De vraag is of het voordelen heeft ten opzichte van de andere producten uit dezelfde groep van stoffen.
De effectiviteit is in vele opzichten vergelijkbaar met die van de andere SSRI's. Bijwerkingen als misselijkheid en anorexie lijken minder vaak op te treden. De invloed op CYP, en daarmee op het metabolisme van andere geneesmiddelen, is milder. De jongste SSRI in Nederland is dus niet de slechtste. Maar daarmee is het nog lang niet een ideaal antidepressivum.

Literatuur

1 ;Hyttel J. Comparative pharmacology of selective serotonin reuptake inhibitors. Nord J Psychiatry 1993;47 (Suppl 30):5-12.

preparaat	sterkte	ddd	prijs/30 dgn *
citalopram (Cipramil®)	20 mg	20 mg	f 72,90
fluvoxamine (Fevarin®)	50 mg	100 mg	59,40
fluvoxamine	100 mg	100 mg	50,40
fluoxetine (Prozac®)	20 mg	20 mg	(par) 65,40
paroxetine (Seroxat®)	20 mg	20 mg	61,80
sertraline (Zoloft®)	50 mg	50 mg	70,50

*

2 ;Baumann P, Larsen F. The Pharmacokinetics of Citalopram. Rev Contemp Pharmacother 1995;6:287-295.

3 ;Sindrup SH et al. Pharmacokinetics of Citalopram in Relation to the Sparteine and the Mephenytoin oxidation polymorfisms. Ther Drug Monit 1993;15:11-17.

4 ;Harten J van. Clinical Pharmacokinetics of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Clin Pharmacokinet 1993;24/3:203-220.

5 ;Crewe HK et al. The Effect of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors on cytochrome P4502D6 (CYP2D6) activity in Human Liver Microsomes. Br J Clin Pharmacol 1992;34:262-265.

6 ;Baettig D et al. Tricyclic Antidepressant Plasma Levels after Augmentation with Citalopram: a case study. Eur J Clin Pharmacol 1993:44/4:403-405.

7 ;Burg W van den. De werkzaamheid van antidepressiva. Maandblad Geestelijke Volksgezondheid 1994;1195-1210.

8 ;Haffmans PMJ et al. Efficacy and tolerability of citalopram in comparison with fluvoxamine in depressed outpatients; a double-blind, multicentre study. Int Clin Psychopharmacol 1996;11:157-164.

9 ;Montgomery SA et al. The optimal dosing regimen for citalopram - a meta-analysis of nine placebo-controlled studies. Int Clin Psychopharmacol 1994;9 (Suppl 1):35-40.

10 ;Danish University Antidepressants Group. Paroxetine: a selective serotonin reuptake inhibitor showing better tolerance, but weaker antidepressant effect than clomipramine in a controlled multicenter study. J Affect Disord 1990;18:289-299.

11 ;Danish University Antidepressants Group. Citalopram: clinical effect profile in comparison with clomipramine. A controlled multicenter study. Psychopharmacology 1986;90:131-138.

12 ;Anderson IM, Tomenson BM. The efficacy of selective serotonin re-uptake inhibitors in depression: a meta-analysis of studies against tricyclic antidepressants. J Psychopharmacol 1994;8(4):238-249.

13 ;Bech P, Cialdella P. Citalopram in depression - a meta-analysis of intended and unintended effects. Int J Psychopharmacol 1992;6 (Suppl 5):45-54.

14 ;De Wilde J et al. Citalopram versus mianserin: a controlled, double-blind trial in depressed patients. Acta Psychiatr Scand 1985;72:89-96.

15 ;Ahlfors UG et al. Clinical multicenter study of citalopram compared double-blindly with mianserin in depressed patients in Finland. Nord Psykiatr Tidsskr 1988;42:201-210.

16 ;Timmerman L et al. A double-blind comparative clinical trial of citalopram vs maprotiline in hospitalized depressed patients. Int Clin Psychopharmacol 1987;2:239-253.

17 ;Bouchard JM et al. Citalopram versus maprotiline: a controlled, clinical multicentre trial in depressed patients. Acta Psychiatr Scand 1987;76:583-592.

18 ;Bougerol T et al. Citalopram and fluoxetine in major depression: comparison of two clinical trials in psychiatrist setting and in general practice. Clin Drug Invest (in press).

19 ;Patris M et al. Citalopram versus fluoxetine: a double-blind, controlled, multicentre, phase III trial in patients with unipolar depression treated in general practice. Int Clin Psychopharmacol 1996;11:129-136.

20 ;Montgomery SA et al. A 24-week study of 20 mg citalopram, 40 mg citalopram, and placebo in prevention of relapse of major depression. Int Clin Psychopharmacol 1993;8:181-188.

21 ;Wade AG et al. The effect of citalopram in panic disorder. Br J Psychiatry 1997;170:549-553.

22 ;Nyth AL, Gottfries CG. The Clinical Efficacy of Citalopram in Treatment of Emotional Disturbances in Dementia Disorders. A Nordic Multicentre study. Br J Psychiatry 1990;157:894-901.

23 ;Nyth AL et al. A Controlled Multicenter Clinical Study of Citalopram and Placebo in Elderly Depressed Patients With and Without Concomitant Dementia. Acta Psychiatrica Scand 1992;86:138-145.

24 ;Prescorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Professional Communications, 1996.

25 ;Prescorn SH. Antidepressant drug selection: criteria and options. J Clin Psychiatry 1994;55/9 (Suppl A):6-22.

26 ;Baldwin D, Johnson FN. Tolerability and Safety Citalopram. Rev Contemp Pharmacother 1995;6:315-325.

27 ;Balon R et al. Sexual Dysfunction During Antidepressant Treatment. J Clin Psychiatry 1993;54:209-212.

28 ;Lane RM. A critical review of selective serotonin reuptake inhibitor-related sexual dysfunction; incidence, possible aetiology and implications for management. J Psychopharmacol 1997;11/1:72-82.

29 ;Haddad P. Newer Antidepressants and the Discontinuation Syndrome. J Clin Psychiatry 1997;58 (Suppl 7):17-21.

30 ;Neuvonen PJ et al. Five fatal cases of serotonin syndrome after moclobemide-citalopram or moclobemide-clomipramine overdoses. Lancet 1993;342:1419.

31 ;Informatorium Medicamentorum 1997. KNMP, Den Haag. p. 688.