H.J.M. van Kan, L.M.L. Stolk,, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Irinotecan is een nieuw oncolyticum voor de tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Deze relatief veel voorkomende vorm van kanker heeft een slechte prognose van circa één jaar, waarvoor tot nu toe kuurschema's met fluorouracil en calciumfolinaat worden toegepast. Irinotecan is in Nederland de tweede vertegenwoordiger uit de groep van topoïsomerase-I-remmers en de eerste voor deze indicatie. Het bieden van een tweedelijnsbehandeling met irinotecan in aanvulling op palliatieve zorg blijkt zinvol te zijn. Echter ten opzichte van tweedelijnsbehandeling met fluorouracil per continu infuus wordt met irinotecan een geringe winst van 2,3 maanden behaald op de mediane overleving. Deze winst is vanwege de extreem hoge prijs van irinotecan voor veel ziekenhuizen waarschijnlijk onbetaalbaar.

Abstract

Irinotecan is a new cytotoxic drug for the second line treatment of metastatic colorectal carcinoma. This relatively common form of cancer has a poor prognosis, with an about 1-year survival. It is currently treated with fluorouracil and calcium folinate. In The Netherlands irinotecan is the second such topoisomerase inhibitor and the first to be for this indication. Irinotecan as second line therapy appears to be useful as adjuvant to palliative care. Compared to the second line use of fluorouracil (continuous infusion), irinotecan gives a modest increase in median survival of 2.3 months. However, the extremely high cost of the drug means that most hospitals probably cannot afford this modest benefit.

Pharm Sel 1999;15:2-5.

Colorectaal carcinoom (CRC) is een veel voorkomende vorm van kanker is de westerse landen; circa 10% van alle gevallen van kanker is CRC. In Europa gaat het jaarlijks om ongeveer 150.000 nieuwe patiënten, die doorgaans ouder zijn dan 50 jaar. Na longkanker is het de belangrijkste oorzaak van sterfte onder kankerpatiënten.

Bij de pathogenese van CRC speelt de relatie tussen de aanwezigheid van adenomateuze poliepen in dikke darm en rectum en het ontstaan van tumoren een grote rol. Eén of meerdere van dergelijke poliepen kunnen waarschijnlijk bij ongeveer 30% van alle mensen op oudere leeftijd worden aangetroffen. Daarnaast zijn de volgende risicofactoren bekend: het (westerse) dieet, erfelijke syndromen zoals het voorkomen van multipele poliepen in het colon (familiaire polypose) en inflammatoire darmziekten (colitis ulcerosa en ziekte van Crohn). Behalve risicofactoren zijn er ook aanwijzingen dat sommige vitamines, voedingssupplementen en geneesmiddelen (NSAID's en oestrogenen) een verlaging van de kans op het ontstaan van CRC geven.

De klachten die gepaard gaan met CRC zijn vooral een gestoorde stoelgang, rectaal bloedverlies en vermoeidheid. De diagnose wordt meestal gesteld aan de hand van een rectaal vingertoucher, radiologisch onderzoek en endoscopisch onderzoek. Aanvullend kan het carcino-embryonic antigen (CEA) worden gemeten, dat als tumormerkstof vooral in het verdere ziekteverloop informatie biedt over de prognose.

Voor de stadiumindeling wordt meestal gebruik gemaakt van de indeling volgens Dukes. In stadium A is de tumor beperkt tot de darmmucosa en -submucosa, in stadium B is de tumor doorgedrongen tot de dieper gelegen weefsellagen (muscularis resp. serosa). Indien metastasen in de omringende lymfeknopen worden aangetroffen, spreekt men van stadium C en zodra metastasen op afstand (lever, longen, bot) worden aangetroffen is er sprake van stadium D.

Patiënten bij wie geen gemetastaseerde ziekte is vastgesteld, komen in eerste instantie in aanmerking voor chirurgische behandeling. Na verwijdering van rectumtumoren vindt meestal radiotherapie plaats. Op basis van pathologisch onderzoek van de weggenomen tumor en het omringende lymfeweefsel vindt de definitieve stadiumindeling plaats. In de praktijk blijkt de chirurgische ingreep bij ongeveer de helft niet curatief te zijn geweest en ontwikkelt zich uiteindelijk een gemetastaseerd stadium van de ziekte. In die fase kan chemotherapie worden gestart met als doel een zo lang mogelijke overleving te bewerkstelligen.[1 ;2]

In Nederland bestaat de eerstelijns-chemotherapie van CRC uit de combinatie van de antimetaboliet (5-)fluorouracil en calciumfolinaat. De toevoeging van calciumfolinaat zorgt voor een versterking van het effect van fluorouracil.[3] Diverse kuurschema's worden toegepast, die onderling waarschijnlijk niet noemenswaardig verschillen in effectiviteit. Een veel toegepast schema bestaat uit een behandeling gedurende vijf achtereenvolgende dagen met een bolusinfusie van 425 mg/m² fluorouracil na toediening van calciumfolinaat 20 mg/m². Deze kuur wordt herhaald na vier en acht weken en vervolgens na telkens vijf weken, totdat progressie van de tumor of onacceptabele toxiciteit optreedt.

Op dit moment wordt met fluorouracil en calciumfolinaat bij circa 20% van de patiënten een reductie van het tumorweefsel van 50% of meer gezien (partiële respons) en is de mediane overleving ongeveer twaalf maanden.[2] De laatste jaren zijn meerdere geneesmiddelen in ontwikkeling genomen, waarvan men hoopt dat de toepassing zal leiden tot een verbetering van deze behandelingsresultaten. Voorbeelden hiervan zijn onder andere de oncolytica irinotecan, raltitrexed (Tomudex^®), oxaliplatin en 17-1A monoclonaal antilichaam (Panorex^®).[4]

Irinotecan is in juni 1998 in Nederland geregistreerd voor de tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerd CRC voor patiënten bij wie een behandelingsschema met fluorouracil gefaald heeft. Irinotecan is de tweede geregistreerde vertegenwoordiger uit de groep van topoïsomerase-I-remmers na topotecan (Hycamtin^®). Het laatste middel is geregistreerd voor de behandeling van therapieresistent ovariumcarcinoom.[5]

Farmacologie

Irinotecan, ook bekend onder de naam CPT-11, is een semisynthetische analoog van camptothecine, een alkaloïde met oncolytische activiteit dat gewonnen wordt uit de Chinese boom Camptotheca acuminata.[6]

Dynamiek
Irinotecan en zijn belangrijkste metaboliet (SN-38) zijn remmers van het enzym topoïsomerase I. Dit enzym vormt een tijdelijk covalent complex met één streng in de DNA-superhelix tijdens het replicatieproces. Hierdoor ontspint het DNA plaatselijk en komt beschikbaar voor replicatie. Voor een goede procesgang laat het topoïsomerase I los vlak voordat het replicatiemechanisme ter plekke actief wordt. Onder invloed van remmers van topoïsomerase I wordt de binding met het DNA echter gestabiliseerd zodat het niet op tijd loslaat. Hierdoor loopt het replicatie-mechanisme vast en ontstaat er een dubbelstrengs breuk in het DNA. De gevolgen van dit effect op de functie van het DNA zullen uiteindelijk leiden tot celdood. Het is niet verwonderlijk dat het effect

van remming van topoïsomerase I evenredig is gebleken met de activiteit van het enzym in de cel. Dit betekent dat met name cellen met een relatief hoge topoïsomerase-I-activiteit, zoals colorectale tumorcellen, gevoelig zijn voor topoïsomerase-I-remmers. Daarnaast blijkt de topoïsomerase-I-activiteit niet erg afhankelijk te zijn van de celcyclus, wat van belang is voor langzaam groeiende tumoren. Dit verklaart weliswaar de effectiviteit van irinotecan bij CRC, maar niet de tegenvallende klinische resultaten met topotecan bij deze vorm van kanker. Er spelen dus nog andere factoren, zoals wellicht de vetoplosbaarheid, een rol van klinische betekenis.[7 ;8]

Naast remming van topoïsomerase I blijkt irinotecan ook een remmend effect te hebben op het enzym acetylcholinesterase, waardoor stimulatie van het parasympathisch zenuwstelsel optreedt.[9] Hiermee kunnen een aantal bijwerkingen van irinotecan worden verklaard.

Kinetiek
Irinotecan wordt na intraveneuze toediening verdeeld over een (schijnbaar) volume van gemiddeld ongeveer 150 l/m². Vervolgens vindt hydrolyse plaats door een carboxyl-esterase in de lever tot de actieve metaboliet SN-38. Piekconcentraties van deze metaboliet worden 0,5 tot 2 uur na het staken van een infuus met irinotecan waargenomen. Irinotecan wordt tevens onveranderd in de urine teruggevonden. Tijdens verblijf in het lichaam ondergaan beide verbindingen een pH-afhankelijke hydrolyse van een lactonring (evenwichtsreactie) tot een inactief hydroxyzuur. SN-38 wordt uiteindelijk verder gemetaboliseerd en voornamelijk in de gal en urine uitgescheiden De eliminatiehalfwaardetijd van irinotecan is circa 10 uur en die van SN-38 circa 13 uur. Er is een lineaire kinetiek van beide verbindingen in het normale doseringsbereik van 100 tot 350 mg/m².[10]

Klinisch onderzoek

Zoals gebruikelijk met nieuwe oncolytica is ook irinotecan in de loop van het ontwikkelingstraject onderzocht bij verschillende soorten tumoren. Naast veel onderzoek bij CRC zijn tevens meerdere fase-I- en II-studies bij niet-kleincellig longcarcinoom gepubliceerd. Gezien de geregistreerde indicatie beperkt dit artikel zich echter tot de eerstgenoemde toepassing.

Er zijn drie fase-I-studies gepubliceerd, twee Amerikaanse en één Europese, die aannemelijk maken dat irinotecan effectief is bij de behandeling van gemetastaseerd CRC. Het ging om patiënten die reeds eerder met fluorouracil waren behandeld (totaal: 271) en patiënten die maximaal één kuur met fluorouracil toegediend hadden gekregen (totaal: 71). In de drie studies werden voor de eerste categorie patiënten responspercentages (partieel + compleet) gemeten van 13%, 18% en 23%. In twee studies werden responspercentages gemeten voor de tweede categorie: 19% en 26%. In de twee Amerikaanse studies werd voor irinotecan een kuurschema gebruikt van 125-150 mg/m² elke week toegediend gedurende vier weken gevolgd door twee weken rust. In de Europese studie werd 350 mg/m² elke drie weken toegediend.[11 ;12 ;13]

De registratie van irinotecan in Nederland is met name gebaseerd op de twee inmiddels gepubliceerde Europese fase-III-studies van de (tweedelijns) behandeling met irinotecan (300-350 mg/m² elke drie weken) nadat behandeling met fluorouracil heeft gefaald.

In de eerste studie is dit gebeurd in een gerandomiseerde vergelijking met fluorouracil per continu infuus (met of zonder calciumfolinaat) volgens drie mogelijke (gangbare) schema's. Het primaire eindpunt was het overlijden van de deelnemers. In totaal werden 267 patiënten opgenomen in het onderzoek waarvan er uiteindelijk 127 met irinotecan werden behandeld en 129 met een fluorouracil-schema. Er werd een jaar na inclusie een statistisch significant verschillend overlevingspercentage gemeten van 45% in de irinotecangroep en 32% in de fluorouracilgroep. De mediane overleving was 10,8 respectievelijk 8,5 maanden. Ook het mediane interval zonder progressie van de ziekte en zonder pijn (secundaire eindpunten) waren significant verschillend. Kwaliteit van leven en verdraagbaarheid van de therapie waren niet verschillend.[14]

In de tweede studie werd na falen van de eerstelijnsbehandeling met fluorouracil gestart met irinotecan in combinatie met aanvullende palliatieve zorg (n=184). Deze combinatie werd gerandomiseerd vergeleken met palliatieve zorg alleen (n=85). De motivatie van deze studie was met name om vast te stellen of tweedelijns-chemotherapie met irinotecan zinvol is ten opzichte van het niet meer aanbieden van chemotherapie. Ook hier was het overlijden van de deelnemers het primaire eindpunt.

Uit dit onderzoek bleek een jaar na inclusie een significant verschillend overlevingspercentage van 36,2% in de irinotecangroep tegenover 13,8% in de niet met irinotecan behandelde groep. Ook andere (secundaire) parameters, zoals een analyse van het functioneren, tumor-gerelateerde symptomen en kwaliteit van leven, leverden significante verschillen op.[15] Met dit onderzoek lijkt het nut van tweedelijnsbehandeling met irinotecan na falen van fluorouracil aangetoond. Hierbij geven de resultaten van het eerst genoemde fase-III-onderzoek indirect antwoord op de vraag of tweedelijnsbehandeling met fluorouracil per continu infuus een goed alternatief biedt. Alles hangt hierbij af van de prijs die voor het gemeten voordeel van irinotecan moet worden betaald, zowel figuurlijk in de zin van bijwerkingen, als letterlijk.

Bijwerkingen

Tijdens de behandeling met irinotecan staan laat optredende (langer dan 24 uur na toediening) diarree (20%) en neutropenie (beenmergremming; 79%) als bijwerkingen op de voorgrond. De kans op secundaire infecties wordt hierdoor verhoogd. Ze kunnen aanleiding geven tot verlaging van de dosering of staken van de therapie. Ook kan na toediening een acuut cholinergisch syndroom optreden als gevolg van het cholinerge effect van irinotecan. Tekenen hiervan zijn onder andere: acute diarree, darmkrampen, hypotensie, transpiratie, rillingen, visusstoornissen en toegenomen speeksel- en tranenvloed. Indien nodig kan worden behandeld met anticholinergica zoals atropine.

Verder komen als meest relevante bijwerkingen voor: misselijkheid en braken, buikpijn, slaptegevoel, reversibele haaruitval, anemie, trombopenie en reversibele nier- en leverfunctiestoornissen.[9 ;16]

Interacties

Er zijn weinig gegevens over interacties met andere geneesmiddelen. Hiernaar is geen gericht klinisch onderzoek verricht.[16] In een in vitro studie werden aanwijzingen gevonden voor remming van het metabolisme van irinotecan door loperamide en ondansetron, maar de klinische consequenties hiervan zijn onduidelijk.[17]

Contra-indicaties

Gebruik van irinotecan dient niet plaats te vinden bij patiënten met een bekende chronische darmontsteking of een darmobstructie. Ook moet toepassing niet plaatsvinden bij een verhoogd bilirubinegehalte (> 1,5 maal de norm), bij ernstige overgevoeligheid voor irinotecan of één van de hulpstoffen in het handelspreparaat, bij een ernstig verminderde beenmergfunctie en bij een WHO performance status groter dan 2.[16]

Zwangerschap en lactatie

Bij proefdieren is aangetoond dat irinotecan teratogeen is en toxisch voor embryo en foetus. Gebruik tijdens de zwangerschap is dan ook niet toegestaan. Tevens is irinotecan bij ratten in de moedermelk aangetroffen, zodat borstvoeding niet moet plaatsvinden tijdens lopende therapie.[16]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Irinotecan wordt door de firma Rhône-Poulenc Rorer op de Nederlandse markt gebracht onder de merknaam Campto^®. Er zijn flacons beschikbaar met irinotecanhydrochloridetrihydraat 40 mg = 2 ml en 100 mg = 5 ml concentraat voor infusie. De dosering is 350 mg/m² intraveneus als infuus over 30 tot 90 minuten elke drie weken (1 kuur = 1 dag). Er wordt doorbehandeld totdat progressie van de tumor is opgetreden of totdat onacceptable toxiciteit is opgetreden.

In de onderstaande prijsvergelijking wordt voor de behandeling met fluorouracil en calciumfolinaat uitgegaan van het in de inleiding beschreven kuurschema. Er is voor dit schema (1 kuur = 5 dagen) slechts een globale prijsindicatie gegeven (excl. bereidingskosten), vanwege de verschillen in sterkte en farmaceutische vorm van de beschikbare preparaten.

Prijzen (apotheek inkoop excl. BTW, KNMP-taxe januari 1999)

Conclusie

Na jarenlange eerstelijnsbehandeling met fluorouracil is er met de registratie van irinotecan een mogelijkheid bijgekomen voor tweedelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom (CRC). Meerdere nieuwe oncolytica zijn voor de behandeling van CRC nog in ontwikkeling. Dat tweedelijnsbehandeling met irinotecan in combinatie met palliatieve zorg zinvol kan zijn, is met een gerandomiseerd onderzoek aannemelijk gemaakt. Echter hiermee is niet vastgesteld dat tweedelijnsbehandeling met fluorouracil een minderwaardig alternatief is. De kleine winst op de mediane overleving van 2,3 maanden met irinotecan ten opzichte van fluorouracil per continu infuus weegt voor veel ziekenhuizen waarschijnlijk niet op tegen de extreem hoge prijs die voor deze winst moet worden opgebracht. Daarnaast moet met name de laat optredende diarree na toediening van irinotecan als een zeer hinderlijke bijwerking worden beschouwd in relatie tot het in de praktijk algemeen goed verdragen fluorouracil.

Literatuur

1 ;Fauci S et al, editors. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 1998; Colorectal cancer. p. 571-576.

2 ;Punt CJ. New drugs in the treatment of colorectal carcinoma. Cancer 1998;83(4):679-689.

3 ;The Advanced Colorectal Cancer Meta-Analysis Project: modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced CRC: evidence in terms of response rate. J Clin Oncol 1992;10:896-903.

4 ;Bleiberg H. Continuing the fight against advanced colorectal cancer: new and future treatment options. Anticancer Drugs 1998;9(1):18-28.

5 ;Jansman FGA, Coenen JLLM. Topotecan bij ovariumcarcinoom, nieuwkomer in veranderende therapieschema's. Pharm Sel 1997;13(22):122-125.

6 ;Rothenberg ML. Topoisomerase I inhibitors: review and update. Ann Oncol 1997;8(9):837-855.

7 ;Bulusu VR. Irinotecan and 5-fluorouracil in colorectal cancer: time for a pause? Eur J Cancer 1998;34(3):286-289.

8 ;Hsaing YH et al. Arrest of replication forks by drug-stabilised topoisomerase I-DNA cleavable complexes as a mechanism of cell killing by camptothecin. Cancer Res 1989;49:5077-5082.

9 ;Wiseman LR, Markham A. Irinotecan. A review of its pharmacological properties and clinical efficacy in the management of advanced colorectal cancer. Drugs 1996;52(4):606-623.

10 ;Chabot GG. Clinical pharmacokinetics of irinotecan. Clin Pharmacokinet 1997;33(4):245-259.

11 ;Rothenberg ML et al. Phase II trial of irinotecan in patients with progressive or rapidly recurrent colorectal cancer. J Clin Oncol 1996;14(4):1128-1135.

12 ;Pitot HC et al. Phase II trial of irinotecan in patients with metastatic colorectal carcinoma. J Clin Oncol 1997;15(8):2910-2919.

13 ;Rougier P et al. Phase II study of irinotecan in the treatment of advanced colorectal cancer in chemotherapy-naive patients and patients pretreated with fluorouracil-based chemotherapy. J Clin Oncol 1997;15(1):251-260.

14 ;Rougier P et al. Randomised trial of irinotecan versus fluorouracil by continuous infusion after fluorouracil failure in patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352:1407-1412.

15 ;Cunningham D et al. Randomised trial of irinotecan plus supportive care versus supportive care alone after fluorouracil failure for patients with metastatic colorectal cancer. Lancet 1998;352:1413-1418.

16 ;Anoniem. Deel IB van het registratiedossier Campto^®. Rhône-Poulenc Rorer. Juni 1998.

17 ;Haaz MC et al. Metabolism of irinotecan (CPT-11) by human hepatic microsomes: participation of cytochrome P-450 3A and drug interactions. Cancer Res 1998;58(3):468-472.