Oxaliplatine
nieuw edelmetaal in de strijd tegen kanker
J.G. Maring, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Oxaliplatine is een nieuw cytostaticum voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd colorectaal carcinoom. Het middel dient te worden toegepast in combinatie met fluorouracil en calciumfolinaat. De belangrijkste bijwerking is neurotoxiciteit. De definitieve plaats van oxaliplatine is nog onduidelijk. Vergelijkend onderzoek met andere nieuwe cytostatica is nog gaande. Vooralsnog zou oxaliplatine alleen moeten worden toegepast in het kader van klinisch onderzoek.
Abstract
Oxaliplatin is a new antineoplastic agent for the first-line treatment of metastasized colorectal carcinoma and should be used in combination with fluorouracil and calcium folinate. Its most important side effect is neurotoxicity. The final position of oxaliplatin has not yet been established because comparative research with other new antineoplastic agents is still in progress. For the moment it should only be used in a research setting.
Pharm Sel 1999;15:96-99.
Inleiding
Colorectaal carcinoom (CRC) is een veel voorkomende vorm van kanker in Westerse landen. Na longkanker is het de belangrijkste oorzaak van sterfte onder kankerpatiënten. Voor een overzicht van de pathogenese en diagnose van CRC wordt verwezen naar een onlangs verschenen artikel over irinotecan in Pharma Selecta.[1]
In Nederland bestaat de huidige eerstelijnsstandaardtherapie voor de behandeling van gemetastaseerd CRC uit de combinatie van fluorouracil en calciumfolinaat. Met deze combinatie wordt bij circa 20% van de patiënten een reductie van het tumorweefsel van 50% of meer gezien (partiële respons) en is de mediane overleving ongeveer 12 maanden.[1]
Een drietal nieuwe cytostatica is de afgelopen jaren beschikbaar gekomen voor de behandeling van CRC. Men hoopt dat toepassing hiervan zal leiden tot een verbetering van de behandelingsresultaten. Oxaliplatine is het derde middel na het op de markt komen van raltitrexed (Tomudex®) in 1995 en irinotecan (Campto®) in 1997. Ralitrexed is geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling als alternatief voor fluorouracil plus calciumfolinaat, irinotecan voor de tweedelijnsbehandeling na falen van de behandeling met fluorouracil. De indicatie van oxaliplatine is de eerstelijnsbehandeling van CRC in combinatie met fluorouracil en calciumfolinaat.
Oxaliplatine behoort tot een nieuwe klasse van platinaverbindingen, waarbij het platina-atoom (Pt) een complex vormt met 1,2 diaminocyclohexaan (DACH) en oxalaat. Dergelijke DACH-Pt-complexen zijn reeds in de jaren 70 gesynthetiseerd en bleken toen al zeer effectief in verschillende tumorcellijnen. Gedurende meer dan tien jaar is aan oxaliplatine echter relatief weinig aandacht besteed. Dit werd onder meer veroorzaakt door het toxiciteitsprofiel van oxaliplatine, dat wordt gekenmerkt door het optreden van perifere neuropathie met een, naar pas veel later bleek, relatief goedaardig verloop. Een andere reden vormde de exclusief Franse klinische ontwikkeling gericht op toepassing van oxaliplatine gecombineerd met fluorouracil in chronomodulatieschema's. Het toeschrijven van de waargenomen klinische effecten aan chronomodulatie dan wel oxaliplatine werd hierdoor bemoeilijkt.[2]
De optimale keus uit het huidige aanbod van middelen is onduidelijk. Uitsluitsel hierover moet komen van een in de Verenigde Staten opgestarte veelarmige multicenter studie, waarbij diverse schema's irinotecan plus fluorouracil worden vergeleken met diverse schema's oxaliplatine plus fluorouracil en met een behandeling irinotecan plus oxaliplatine. De uitkomst van deze studie zal naar verwachting sterk bepalend zijn voor het beleid in de komende jaren.
Dynamiek
Het werkingsmechanisme van oxaliplatine verloopt net als bij cisplatine en carboplatine via de vorming van DNA-adducten. Na binnendringen van de cel vormt oxaliplatine een reactief complex, dat snel reageert met guanine in DNA, waardoor een monoadduct wordt gevormd. Het complex kan nogmaals met een guanine reageren, meestal op dezelfde DNA-keten, waardoor een diadduct ontstaat. Minder vaak voorkomende diadducten (minder dan 1%) zijn crosslinks tussen beide DNA-ketens en kruisverbindingen tussen DNA en eiwit. De platina-adducten verstoren de DNA-replicatie en -transcriptie waardoor celdood volgt. In vergelijking met cisplatine- of carboplatin-adducten zijn oxaliplatine-adducten veel groter en meer hydrofoob. Mogelijk hierdoor blokkeren oxaliplatine-adducten effectiever de DNA-synthese. De grote adducten zouden ook effectiever de binding van mismatch repair-eiwitten tegengaan, waardoor minder snel resistentie kan optreden. De vorming van oxaliplatine-adducten is wel trager.[2]
Kinetiek
De farmacokinetiek van het mengsel van alle actieve en inactieve platinaverbindingen is onderzocht in plasma in totale vorm (gebonden en ongebonden platina) en na ultrafiltratie (ongebonden platina). De farmacokinetiek van de afzonderlijke verbindingen is niet bepaald.
De platinafarmacokinetiek van oxaliplatine is vergelijkbaar met die van cisplatine en wordt goed beschreven door een twee-compartimentenmodel. Dit geldt voor zowel het totaal als ongebonden platina. Het verdelingsvolume bedraagt ongeveer 330 liter. Aan het eind van een twee uur durend infuus bevindt zich 15% van het toegediende platina in het bloed en 85% in de weefsels of de urine. Van het platina in het bloed is de helft irreversibel gebonden aan rode bloedcellen. De andere helft is in plasma aanwezig, waarvan tweederde deel eiwitgebonden.
Oxaliplatine ondergaat uitgebreide biotransformatie, waarschijnlijk als gevolg van niet-enzymatische degradatie. Er is geen aanwijzing voor cytochroom-P450-gemedieerde omzetting.
Platina wordt vooral in de urine teruggevonden en voornamelijk in de eerste 48 uur na toediening uitgescheiden. Bij een normale nierfunctie is de platinaklaring ongeveer 18 liter per uur. Bij patiënten met nierfunctiestoornissen werd een verminderde klaring van ongeveer 10 liter per uur waargenomen, maar dit had geen gevolgen voor de toxiciteit.[2]
Het grootste deel van de klinische gegevens inzake de effectiviteit van oxaliplatine is verkregen in studies bij patiënten met colorectale carcinomen waarbij het middel werd toegevoegd aan de combinatie fluorouracil met calciumfolinaat. Voor deze combinatie zijn diverse doseerschema's ontwikkeld. In Nederland wordt bij de behandeling van colorectale carcinomen meestal het zogenaamde Mayo-schema toegepast, dat bestaat uit 425 mg/m2 fluorouracil en 20mg/m2 calciumfolinaat op vijf achtereenvolgende dagen in een vierwekelijkse cyclus. In studies met oxaliplatine zijn echter uitsluitend continue infusie- of chronomodulatieschema's toegepast. In Frankrijk gebruikte continue infusieschema's bestaan veelal uit een tweeuurs infuus met 200-500 mg/m2 calciumfolinaat gevolgd door 24-uurs infusie met 1,5-2 g/m2 fluorouracil op twee achtereenvolgende dagen in een tweewekelijkse cyclus (de Gramont-schema). Verder is in Frankrijk veel geëxperimenteerd met chronomodulatieschema's (CMI), waarbij wordt gedoseerd volgens een circadiaan ritme. Een combinatie van 600-700 mg/m2 fluorouracil met 300 mg/m2 calciumfolinaat wordt op vijf achtereenvolgende dagen volgens circadiaan ritme toegediend in een driewekelijkse cyclus. Voor een vergelijking met de Nederlandse situatie is het belangrijk te realiseren dat de fluorouracil-dosisintensiteit van de Franse schema's een factor 2-4 hoger is dan het Mayo-schema. In vergelijkend onderzoek zijn met het de Gramont-schema hogere responspercentages gerapporteerd dan met het Mayo-schema, maar dit had geen gevolgen voor verschillen in mortaliteit.[3] Figuur 1 geeft een overzicht van bovengenoemde doseerschema's.
Onderzoeken inzake de werkzaamheid
|
De effectiviteit van monotherapie met oxaliplatine is onderzocht bij totaal 191 patiënten in vijf fase-II-studies (vier publicaties, één abstract). De effectiviteit als eerstelijnschemotherapie is onderzocht in twee kleine studies bij respectievelijk 27 en 25 patiënten in een dosering van 130 mg/m2.[4 5] De respons (partieel + compleet) bedroeg 24 en 20% in beide groepen.
De effectiviteit van oxaliplatine als monotherapeuticum na falen van de
behandeling met de combinatie fluorouracil/calciumfolinaat is
onderzocht in een drietal studies bij in totaal 139 patiënten.[6 7] Het
responspercentage bedroeg in deze drie studies ongeveer 10%. Het mediane
interval tot progressie van de ziekte varieerde in alle vijf studies van
vier tot zes maanden. Daarnaast is oxaliplatine ook onderzocht wanneer
toegevoegd aan fluorouracil en calciumfolinaat bij patiënten met
progressie onder chemotherapie. Objectieve responspercentages van 46% tot
58% werden hierbij gevonden met een schema bestaand uit 100 mg/m2
oxalipatin als tweeuurs infuus toegevoegd aan een de Gramont-schema.[8 9]
Vergelijkend onderzoek
De toevoeging van oxaliplatine aan de combinatie fluorouracil en calciumfolinaat is in een tweetal vergelijkende studies onderzocht.
De effectiviteit van oxaliplatine toegevoegd aan fluorouracil/calciumfolinaat in een chronomodulatieschema (FU/OX) versus hetzelfde regime zonder oxaliplatine (FU) is onderzocht in een Europees multicenter onderzoek.[10] De resultaten hiervan zijn helaas alleen in abstract-vorm beschikbaar. In elke onderzoeksarm werden 100 niet eerder met chemotherapie behandelde patiënten ingesloten. De responspercentages bedroegen 12% in de FU-arm en 34% in de FU/OX-arm. Er werd geen verschil in mortaliteit waargenomen. Overigens zijn de mortaliteitscijfers in deze studie lastig interpreteerbaar, omdat in deze studie naast chemotherapie ook chirurgische verwijdering van metastasen werd toegepast.
In een ander Europees multicenter onderzoek is de combinatie fluorouracil/calciumfolinaat in een de Gramont-schema (FU) versus hetzelfde regime met oxaliplatine (FU/OX) onderzocht bij 420 niet eerder met chemotherapie behandelde patiënten.[11] Ook hiervan zijn de (voorlopige) resultaten alleen als abstract gepubliceerd. De responspercentages bedroegen 23% in de FU-arm en 52% in de FU/OX-arm. Het mediane interval tot progressie van de ziekte was 6,1 maanden in de FU/LV-groep en 8,7 maanden in de OX-groep (verschil 2,6 maanden). Mortaliteitscijfers zijn nog niet bekend.
In een binnenkort te starten Nederlandse studie zal het Mayo-schema worden vergeleken met oxaliplatine 85 mg/m2 als tweeuurs infuus toegevoegd aan 200 mg/m2 calciumfolinaat en 2,6 g/m2 fluorouracil in een de Gramont-schema bij patiënten met gemetastaseerd CRC.
Vergelijkend onderzoek bij met chemotherapie voorbehandelde patiënten is niet bekend.
De dosisbeperkende toxiciteit van oxaliplatine is sensorische perifere neuropathie. Deze wordt gekenmerkt door een veranderde gevoeligheid voor huidprikkels (dysesthesie) en verstoringen in de gevoelsgewaarwording (paresthesie) in de extremiteiten, veelal uitgelokt of verergerd door koude. Deze symptomen treden bij 85-95% van de patiënten op. De duur van de symptomen, die gewoonlijk tussen de toedieningen afnemen, neemt toe naarmate de behandeling vordert. Bij optreden van pijn of functieverlies moet dosisaanpassing of staken van de therapie worden overwogen.
Tijdens behandelingen met oxaliplatine is ook acute laryngofaryngeale dysesthesie gerapporteerd. De patiënt krijgt hierbij het gevoel dat de keel wordt dichtgeknepen.
De incidentie hiervan bedraagt 1-2%.
In combinatie met fluorouracil en calciumfolinaat is een toename van de incidentie van neutropenie en trombocytopenie waargenomen in vergelijking met fluorouracil en calciumfolinaat alleen. Dit geldt ook voor de incidentie en de ernst van diarree en mucositis. Misselijkheid en braken komen frequent voor na toediening van oxaliplatine. Acute allergische reacties komen voor bij 0,5% van de patiënten. Verstoringen van de nierfunctie zijn bij ongeveer 3% van de patiënten gerapporteerd. Deze waren in minder dan 1% ernstig.[12]
Er zijn tot dusver weinig interacties met oxaliplatine onderzocht. Bij toediening van oxaliplatine voorafgaand aan fluorouracil zijn geen veranderingen in de mate van blootstelling van fluorouracil waargenomen. In vitro is geen verdringing van plasma-eiwitten gezien in combinatie met erythromycine, salicylaten, granisetron, paclitaxel en natriumvalproaat.[12]
Oxaliplatine is gecontraïndiceerd bij patiënten met een
bekende overgevoeligheid voor oxaliplatine, bij patiënten met een
beenmergdepressie of een perifere neuropathie met functieverlies bij
aanvang van de eerste kuur en bij patiënten met een ernstige
nierfunctiestoornis.[12]
Zwangerschap en borstvoeding
Op grond van preklinisch onderzoek is oxaliplatine in de
aanbevolen therapeutische dosis waarschijnlijk dodelijk en/of teratogeen
voor de menselijke foetus. Oxaliplatine dient alleen overwogen te worden
nadat de patiënt adequaat is voorgelicht over het risico voor de foetus
en toestemming voor gebruik heeft gegeven. Oxaliplatine is
gecontraïndiceerd bij het geven van borstvoeding.[12]
Voorlichting aan de patiënt
De behandelend arts of oncologieverpleegkundige zal de
patiënt uitgebreid moeten voorlichten over het te verwachten effect en de
mogelijke bijwerkingen.
Preparaat, dosering en prijs
Oxaliplatine is als Eloxatin® door de firma Sanofi Synthelabo geregistreerd voor de eerstelijnsbehandeling van gemetastaseerd CRC in combinatie met fluorouracil en calciumfolinaat. Eloxatin® zal op de Nederlandse markt beschikbaar komen in flacons met 50 mg en 100 mg poeder voor infuusoplossing. Om de oplossing toedieningsgereed te maken moet water voor injectie of glucose 5% oplossing worden gebruikt. Na reconstitutie is de oplossing 48 uur houdbaar. Voor infusie moet de gereconstitueerde oplossing worden verdund met 250 tot 500 ml glucose 5% oplossing. Voor toediening van oxaliplatine is, in tegenstelling tot andere platinaverbindingen, geen prehydratie vereist.
In de onderstaande prijsvergelijking is voor de vermelde schema's slechts een globale prijsvergelijking gegeven, gebaseerd op inkoopprijzen volgens de G-index. Dit vanwege de prijsverschillen in sterkte en farmaceutische vorm van de beschikbare preparaten.
| stofnaam |
merknaam |
prijs per kuur (1,7 m2) /maand |
|---|---|---|
| oxaliplatine | Eloxatin® | f 1388,34 |
| fluorouracil + calcium- folinaat vlgs Mayo-schema |
400,- | |
| fluorouracil + calcium- folinaat 200 mg/m2 vlgs de Gramont-schema |
1800,- | |
| fluorouracil + calcium- folinaat 500 mg/m2 vlgs de Gramont-schema |
4000,- |
Eloxatin® is niet via de groothandel verkrijgbaar, maar wordt rechtstreeks geleverd door Sanofi Synthelabo.[13]
Oxaliplatine is een nieuw platina-houdend cytostaticum geregistreerd voor de behandeling van gemetastaseerd CRC in combinatie met fluorouracil en calciumfolinaat. De effectiviteit van oxaliplatine is tot dusver alleen aangetoond in combinatie met continue infusie- of chronomodulatie-schema's. De in deze schema's toegepaste fluorouracil- en calciumfolinaatdoseringen liggen beduidend hoger dan de standaard in Nederland gehanteerde doseringen. Onduidelijk is de toegevoegde waarde van oxaliplatine in combinatie met het in Nederland veelvuldig toegepaste Mayo-schema. Toepassing van oxaliplatine zou derhalve voorlopig zoveel mogelijk in het kader van klinisch onderzoek moet plaatsvinden. Een binnenkort te starten Nederlandse studie waarin het Mayo-schema wordt vergeleken met oxaliplatine toegevoegd aan een de Gramont-schema biedt hiertoe gelegenheid. Deze studie is, zeker ook in farmaco-economische zin, zeer zinvol voor besluitvorming in de Nederlandse situatie.
1 Kan HJM van, Stolk LML. Irinotecan en de onbetaalbare winst. Pharm Sel 1999;15:2-5.
2 Raymond E et al. Oxaliplatin: a review of preclinical and clinical studies. Ann Oncol 1998;9:1053-1071.
3 Gramont A de et al. Randomized trial comparing monthly low dose leucovorin and fluorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: A French Intergroup Study. J Clin Oncol 1997;15(2):808-815.
4 Becouarn Y et al. Oxaliplatin as first line chemotherapy in metastatic colorectal cancer (MCRC): Preliminary activity/toxicity report. Am Soc Clin Oncol 1997;16:229a (abstract).
5 Diaz Rubio E et al. Oxaliplatin as single agent in previously untreated colorectal carcinoma patients: A phase II multicentric study. Ann Oncol 1998;9:105-108.
6 Machover D et al. Two consecutive phase II studies of oxaliplatin for treatment of patients with advanced colorectal carcinoma who were resistent to previous treatment with fluoropyrimidines. Ann Oncol 1996;7:95-98.
7 Levi F et al. Oxaliplatin activity against metastatic colorectal cancer. A phase II study of five-day continuous venous infusion at circadian rhythm modulated rate. Eur J Cancer 1993;9(29A):1280-1284.
8 Gramont A de et al. Oxaliplatin with high dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour continuous infusion in pretreated metastatic colorectal cancer. Eur J Cancer 1997;33(2):214-219.
9 Levi F et al. A chronopharmacologic phase II trial with 5-fluorouracil, folinic acid and oxaliplatin using an ambulatory multichannel programmable pump. Cancer 1992;69(4):893-900.
10 Giachetti S et al. Phase III trial of 5-fluorouracil, folinic acid, with or without oxaliplatin in previously untreated patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1997;16:229a (abstract).
11 Gramont A de et al. A randomized trial of leucovorin and 5-fluorouracil with or without oxaliplatin in advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1998;17:257a (abstract).
12 Eloxatin®. Samenvatting van de kenmerken van het product. Sanofi BV. Versie 21 juli 1999.
13 Tensen RM. Brief van Sanofi Synthelabo bij introductie Eloxatin® dd 12 augustus 1999.