Letrozol

alle kleine beetjes tellen?

H.J.M. van Kan, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Letrozol is een selectieve aromataseremmer die bij patiënten met een gevorderd stadium van borstkanker kan worden gebruikt voor palliatieve hormonale behandeling, nadat behandeling met een anti-oestrogeen heeft gefaald. De therapeutische effectiviteit lijkt iets beter dan die van megestrolacetaat. Vergeleken met aminoglutethimide is er naast een kleine toename van de overleving tevens het voordeel dat er tijdens behandeling geen suppletie van hydrocortison hoeft plaats te vinden. Er is aanvullend onderzoek gewenst om de plaats van letrozol definitief te kunnen bepalen. Tegenover de mogelijk kleine winst, die behaald kan worden met palliatieve behandeling met letrozol, staat een hoge kostprijs.

Abstract

Letrozole is a selective aromatase inhibitor that can be used palliatively in patients with advanced breast cancer in whom other anti-oestrogen treatments have failed. Its therapeutic effect is slightly better than that of megestrol acetate. Compared with aminoglutethimide, there is not only a small increase in survival but also the advantage that cotreatment with hydrocortisone is not necessary. Further research is needed to determine the place of letrozole. The small potential benefit of palliative treatment with letrozole is countered by its high cost.

Pharm Sel 1999;15:107-109.

Borstkanker is in Nederland de meest voorkomende vorm van kanker bij vrouwen. Systematisch bevolkingsonderzoek bij vrouwen boven de 50 jaar is erop gericht om borstkanker tijdig op te sporen, zodat een chirurgische behandeling kan plaatsvinden, zonodig in combinatie met radiotherapie of medicamenteuze therapie. Dergelijk onderzoek heeft geleid tot een verlaging van de kans om na diagnose aan de ziekte te overlijden. Over het ontstaan en de progressie van borstkanker is bekend dat er duidelijke genetische en hormonale risicofactoren aanwijsbaar zijn. Bepaalde overerfbare genmutaties kunnen leiden tot een sterke toename van het risico om borstkanker te krijgen. Ook de leeftijd bij een eerste volledige zwangerschap en de lengte van periode tussen de eerste menstruatie en de menopauze blijken sterk bepalende factoren te zijn.[1 2]

Borstkanker wordt grofweg onderscheiden in vier stadia waarbij gebruik gemaakt wordt van de ook bij andere kankervormen toegepaste TNM-stagiëring. Deze gaat uit van verschillende mate van tumorgrootte (T), aantasting van lymfeklieren (N) en metastasering (M). Vanaf stadium III wordt gesproken van een gevorderd stadium met metastasen in gefixeerde lymfeklieren in de oksel. In stadium IV zijn er metastasen op afstand aanwezig, meestal in hoger gelegen lymfeklieren en botweefsel. In deze laatste fase is de gemiddelde overleving ongeveerd twee jaar. De TNM-stagiëring heeft als nadeel dat deze afhankelijk is van de gevoeligheid van de diagnostiek.

De behandeling van borstkanker in een gevorderd stadium is niet curatief maar palliatief en is gericht op een zo lang mogelijke overleving. Omdat borstkanker in veel gevallen evenals normaal borstweefsel oestrogeen-afhankelijk is, vindt doorgaans een hormonale behandeling plaats, in aanvulling op eventuele chirurgie, radiotherapie en chemotherapie. Vóór of vlak na de menopauze worden vaak de eierstokken verwijderd (ovariëctomie). Bepalend voor het succes van hormonale therapie is vooral de aanwezigheid van oestrogeen- en/of progestageenreceptoren in het tumorweefsel.[1 2] Bij een positieve receptorstatus is in eerste instantie het anti-oestrogeen tamoxifen het middel van keuze, zowel vóór als na de menopauze. Aan de hand van de huidige richtlijnen wordt hiermee maximaal vijf jaar behandeld, indien zich geen progressie voordoet.[3] Als ondanks therapie met tamoxifen progressie optreedt, worden in tweede instantie bij vrouwen in de al dan niet kunstmatig geïnduceerde postmenopauze progestagenen zoals megestrolacetaat en medroxyprogesteronacetaat of aromataseremmers toegepast.

In het vervolg van dit artikel wordt het middel letrozol besproken dat in Nederland, evenals het middel anastrozol, een nieuwe vertegenwoordiger is uit de groep van aromataseremmers.

Farmacologie

Dynamiek

Na de menopauze is de productie van oestrogenen door de ovaria verwaarloosbaar klein geworden. Wel blijven de ovaria en de bijnierschors androgenen produceren die elders in het lichaam, met name in vet- en spierweefsel maar ook in borstweefsel, kunnen worden omgezet in oestrogenen. De omzetting van androsteendion naar het aromatische oestron geschiedt via een enzymcomplex dat aromatase wordt genoemd. Niet-steroïde aromataseremmers zoals letrozol, anastrozol en aminoglutethimide zorgen door hun interactie met het enzym voor een reversibele inhibitie van de vorming van oestrogenen. Letrozol en anastrozol remmen in tegenstelling tot aminoglutethimide niet de vorming van steroïden in de bijnierschors, waardoor zij ook wel selectieve aromataseremmers worden genoemd. Aminoglutethimide moet om die reden altijd worden gecombineerd met hydrocortison.[4]

Kinetiek

Na orale toediening wordt letrozol snel geabsorbeerd. De biologische beschikbaarheid is nagenoeg volledig. De maximale plasmaconcentratie treedt op na ongeveer 1 uur. Het waargenomen verdelingsvolume is 1,9 l/kg. De plasma-eiwitbinding bedraagt circa 60%.[5] De eliminatie van letrozol is voornamelijk metabool via het cytochroom-P450-enzymsysteem (CYP2A6 en CYP3A4). De inactieve carbinol-metaboliet is het belangrijkste afbraakproduct. Een klein deel van een dosis letrozol wordt onveranderd in de urine uitgescheiden.[4]

Vergelijkend onderzoek

Letrozol is uitsluitend onderzocht bij vrouwen in de postmenopauze met stadium III en IV gevorderd borstkanker na een terugval of nadat andere behandelingen gefaald hadden. De onderzochte doseringen variëren van 0,5 tot 2,5 mg per dag.

Er zijn slechts twee fase 3 trials gepubliceerd, waarbij letrozol met andere middelen werd vergeleken. Aan een vergelijking met placebo hechten uiteraard ethische bezwaren.

Ten opzichte van megestrolacetaat is een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd met in totaal 551 patiënten verdeeld over drie behandelingsgroepen: letrozol 1 dd 0,5 mg, letrozol 1 dd 2,5 mg en megestrolacetaat 1 dd 160 mg. Er moest sprake zijn van een positieve of onbekende receptor status (oestrogeen- en/of progestageenreceptor). De dosering van 0,5 mg per dag was gekozen omdat dit de laagste dosering was waarbij in eerder onderzoek maximale oestrogeensuppressie was waargenomen.

Met letrozol 2,5 mg werd een langere mediane overleving bereikt (25,3 maanden) dan met letrozol 0,5 mg (21,5 maanden; p=0,03). De letrozol-scores verschillen echter niet significant ten opzichte van megestrolacetaat (21,5 maanden; p=0,15). Wel waren er andere kleine verschillen in het voordeel van letrozol 2,5 mg ten opzichte van megestrolacetaat die wel significant waren. Dit waren verschillen in de tijd tot progressie ofanderszins falen van de behandeling, het percentage responders (complete of partiële remissie), de duur van de tumorrespons en het percentage waarbij langer dan zes maanden geen progressie werd gezien.[6]

Ten opzichte van aminoglutethimide is een open gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd met in totaal 555 patiënten verdeeld over drie behandelingsgroepen: letrozol 1 dd 0,5 mg, letrozol 1 dd 2,5 mg en aminoglutethimide 2 dd 250 mg. De aminoglutethimidegroep kreeg tevens hydrocortison 30 mg per dag toegediend vanwege remming van de bijnierschors. Voorts was de opzet van de studie ongeveer vergelijkbaar met bovenstaande studie.

Met letrozol 2,5 mg werd een mediane overleving van 28 maanden gezien. Deze was significant langer dan de overleving met letrozol 0,5 mg (21 maanden) en aminoglutethimide (20 maanden). Er waren echter nauwelijks of geen verschillen in de tijd tot progressie en de tijd tot anderszins falen van de behandeling (circa drie maanden). Ook waren er geen significante verschillen in het percentage responders, de duur van de tumorrespons en het percentage waarbij langer dan zes maanden geen progressie werd gezien.[7]

Er zijn nog geen resultaten bekend van vergelijkende studies ten opzichte van anastrozol.[8]

Bijwerkingen

Op grond van de twee fase 3 studies kan slechts gesteld worden dat geen belangrijke verschillen zijn gebleken in de incidenties van bijwerkingen van letrozol, megestrolacetaat en aminoglutethimide. De meest voorkomende bijwerkingen van letrozol zijn misselijkheid, hoofdpijn, perifeer oedeem, opvliegers, moeheid en gewichtstoename.[6 9] Andere noemenswaardige bijwerkingen zijn haaruitval, exantheem, dyspepsie, anorexia en spier- en botpijn. In het algemeen lijken de bijwerkingen mild tot matig en kunnen veel vermeende bijwerkingen ook het gevolg zijn van de ziekte.[9]

Interacties

Tijdens specifiek onderzoek naar interacties met cimetidine en warfarine zijn geen klinisch-relevante interacties gebleken. Er zijn tot nu toe geen aanwijzingen voor interacties met andere geneesmiddelen gevonden. Vanwege de metabolisatie via het cytochroom-P450-enzymsysteem moet rekening gehouden worden met eventuele interacties via CYP 2A6. [4 9]

Contra-indicaties

Vóór de menopauze moet letrozol niet worden gebruikt. Verder is overgevoeligheid voor letrozol of één van de bestanddelen van de tablet een contra-indicatie.[9]

Zwangerschap en lactatie

Alleen al op grond van het werkingsmechanisme moet letrozol niet worden gebruikt tijdens de zwangerschap en het geven van borstvoeding.[9]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Letrozol wordt door Novartis Pharma op de markt gebracht onder de merknaam Femara^®. Er zijn omhulde tabletten van één sterkte, 2,5 mg, beschikbaar. Deze sterkte past bij de aanbevolen standaarddosering van eenmaal daags 2,5 mg. De behandeling wordt voortgezet totdat tumorprogressie wordt geconstateerd.

* apotheek-inkoop excl. BTW, G-index september 1999

Voorlichting aan de patiënt

Vooral bij vrouwen van wie bekend is dat ze korter dan enkele jaren geleden in de menopauze zijn gekomen, kan gewaarschuwd worden voor het optreden van climacterische klachten. In veel gevallen zal de patiënt hiermee reeds bekend zijn vanwege voorafgaande behandeling met tamoxifen.

Conclusies

Letrozol is een selectieve aromataseremmer die geregistreerd is voor de behandeling van een gevorderd stadium van borstkanker bij vrouwen in de postmenopauze, indien voorafgaande therapie met een anti-oestrogeen heeft gefaald. Het gaat om palliatieve therapie gericht op een zo lang mogelijke overleving.

De waarde van behandeling met letrozol kan op dit moment slechts op grond van twee gepubliceerde studies worden beoordeeld.

Ten opzichte van megestrolacetaat is er met letrozol geen voordeel op de overleving gebleken, maar wordt wel een iets betere reactie op de behandeling gezien. Ten opzichte van aminoglutethimide blijkt juist de overleving iets langer maar wordt niet of nauwelijks verschil in andere effectiviteitsparameters waargenomen.

Wat de bijwerkingen betreft zijn er geen belangrijke verschillen aangetoond. Een voordeel van letrozol boven aminoglutethimide is dat suppletie van hydrocortison niet nodig is.

Vergeleken met megestrolacetaat maar vooral ten opzichte van aminoglutethimide kan geconcludeerd worden dat letrozol een klein voordeel biedt. Indien deze indruk wordt bevestigd in enkele aanvullende studies is er reden om te spreken van een geringe verbetering. Voor deze geringe verbetering moet op dit moment wel een hoge kostprijs worden betaald.

Literatuur

1 Fauci S et al, ed. Harrison's Principles of Internal Medicine. 14th ed. New York: McGraw-Hill; 1998; Breast cancer p. 562-568.

2 Hortobagyi GN. Treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998;339:974-984.

3 Osborne CK. Tamoxifen in the treatment of breast cancer. N Engl J Med 1998;339:1609-1618.

4 Lamb HM, Adkins JC. Letrozole. A review of its use in postmenopausal women with advanced breast cancer. Drugs 1998;56(6):1125-1140.

5 Sioufi A et al. Absolute bioavailability of letrozole in healthy postmenopausal women. Biopharm Drug Dispos 1997;18:779-789.

8 Anoniem. New aromatase inhibitors for breast cancer. Drugs Ther Bull 1997;35(7):55-56.

9 Anoniem. Deel IB van het registratiedossier Femara®. Novartis Pharma, januari 1997.