Topiramaat
gegeneraliseerd werkingsprofiel?
S.J. Troost, H.J.M. van Kan, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Topiramaat is een nieuw anti-epilepticum dat als adjuvante therapie kan worden ingezet bij partiële epilepsie en tonisch-clonische insulten. Er is geen direct vergelijkend onderzoek beschikbaar met de andere nieuwere anti-epileptica die eveneens als adjuvante therapie kunnen worden gebruikt. Topiramaat kent weinig interacties maar het bijwerkingenprofiel is breed. Vooralsnog moet het middel op de reservelijst worden geplaatst in afwachting van verder onderzoek.
Abstract
Topiramate is a new
anti-epileptic that can be used as adjuvant in the treatment of partial
epilepsy and tonic-clonic insults. There have been no direct
comparisons of topimarate with other new anti-epileptics that can also be
used as adjuvants. Topimarate has few interactions with other drugs but
has a broad side-effect profile. For the moment, the drug should be kept in
reserve until more research has been performed.
Pharm Sel 2000;16:7-10.
Inleiding
Een epileptische aanval (seizure) is een voorbijgaande verandering van gedrag als gevolg van een verstoord vuurpatroon van een groep neuronen in het centrale zenuwstelsel. De locatie van de neuronen die ontladen en de mate en verspreiding van de ontlading bepalen de klinische verschijnselen. Naast de aanvalsbeschrijving speelt het elektroëncefalogram (EEG) bij de classificatie van de aanvallen een rol.
Bij de indeling van epileptische aanvallen wordt een onderscheid gemaakt tussen partiële epilepsie (= met een focaal begin) en primair- en secundair gegeneraliseerde epilepsie. Bij partiële epilepsie zijn de aanvallen tot een bepaald gedeelte van de hersenen beperkt. Primair gegeneraliseerde insulten beginnen gelijktijdig in beide hersenhelften. Primair gegeneraliseerde aanvallen zijn absences, tonisch-clonische-, myoclone- en atone aanvallen. Een partiële aanval kan zich ontwikkelen tot een gegeneraliseerde tonisch-clonische aanval. In dat geval wordt gesproken van secundaire generalisatie.
Naast deze indeling is op basis van de leeftijd waarop epilepsie begint en het verdere beloop ervan, ook een indeling in syndromen mogelijk. Enkele goed te onderscheiden syndromen zijn:
- het syndroom van West, ook
wel infantiele spasmen genoemd, optredend in het eerste levensjaar;
- het syndroom van Lennox-Gastaut, optredend bij kinderen tussen 3 en 6 jaar;
- juveniele myoclonus epilepsie, beginnend in de puberteit.
De diagnose epilepsie wordt gesteld wanneer er minstens twee aanvallen binnen twee jaar zijn opgetreden, koortsconvulsies en neonatale aanvallen uitgezonderd. In de meeste gevallen is de oorzaak van epilepsie niet bekend. Genetische predispositie speelt een rol.
Bij twijfel over de juistheid van de diagnose wordt in het algemeen niet behandeld. Bij epileptische aanvallen die op volwassen leeftijd ontstaan, wordt altijd beeldvormend onderzoek gedaan met CT of MRI, naast onderzoek naar metabole stoornissen.
Het werkingsmechanisme van anti-epileptica is nog niet volledig opgehelderd. Volgens de huidige inzichten verdienen drie aspecten de aandacht:
- Versterking van de werking van gamma-aminoboterzuur (GABA). GABA is een inhiberende neurotransmitter, die de chloride-kanalen in de zenuwbanen opent zodat chloride de cel instroomt. Hierdoor treedt hyperpolarisatie van de cel op en neemt de exciteerbaarheid van het neuron af. Barbituraten en benzodiazepinen binden aan het chloride-kanaal en versterken de werking van GABA. Tiagabine remt de heropname van GABA, vigabatrine remt de afbraak van GABA en valproïnezuur remt de afbraak en verhoogt de synthese van GABA.
- Remming van de werking van glutamaat, een neurotransmitter die excitatie van de neuronen veroorzaakt. Lamotrigine remt het vrijkomen van glutamaat.
- Rechtstreekse beïnvloeding van de spanningsafhankelijke natrium-, calcium- en kaliumkanalen. Deze kanalen spelen een belangrijke rol bij het ontstaan en de voortplanting van actiepotentialen. Bij het ontstaan van absence-epilepsie spelen vooral de calciumkanalen een rol. Stoffen als carbamazepine, fenytoïne, lamotrigine, oxcarbazepine en valproïnezuur hebben invloed op deze kanalen.
De keuze van de medicatie is vooral afhankelijk van het aanvalstype en de epilepsieclassificatie. Gestreefd moet worden naar monotherapie. Voor een algemeen behandelschema en een schema voor moeilijk te behandelen vormen van epilepsie wordt verwezen naar het Farmacotherapeutisch Kompas.[2]
Sinds kort is topiramaat aan het farmacotherapeutisch arsenaal voor de behandeling van epilepsie toegevoegd.
Topiramaat is geregistreerd voor de adjuvante behandeling van patiënten met partiële aanvallen van epilepsie en /of gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Met een breed geclaimd werkingsprofiel is het de vraag of topiramaat veel meerwaarde kan bieden.
Topiramaat is een sulfamaatgesubstitueerd monosaccharide dat moleculair structureel verschillend is van de andere anti-epileptica.
Dynamiek
De anticonvulsieve werking van topiramaat berust waarschijnlijk op de beïnvloeding van de spanningsafhankelijke natrium- en calciumkanalen en op de versterking van de werking van gamma-aminoboterzuur. Tevens is het een zwakke glutamaatantagonist op een bepaald subtype van de glutamaatreceptor.[5 ;6]
Kinetiek
Na orale toediening wordt topiramaat snel geabsorbeerd. Tenminste 80% wordt geabsorbeerd en binnen 2-3 uur wordt de maximale plasmaconcentratie bereikt. Voedsel vertraagt de snelheid van absorptie maar heeft geen invloed op de geabsorbeerde hoeveelheid. De plasma-eiwitbinding bedraagt 13-17%. De therapeutische plasmaconcentratie wordt na vier tot acht dagen bereikt, bij nierfunctiestoornis na tien tot vijftien dagen. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 19-25 uur. De AUC en maximale plasmaconcentraties van topiramaat zijn lineair in het doseringsgebied van 100 tot 1200 mg. Of een relatie bestaat tussen bloedspiegelwaarden en therapeutisch effect is nog niet duidelijk.[7 ;8]
Uitscheiding vindt, in tegenstelling tot de meeste andere anti-epileptica, hoofdzakelijk (80%) via de nieren plaats. Voor een deel (ongeveer 20%) wordt topiramaat omgezet tot zes, waarschijnlijk inactieve, metabolieten. Binnen vier dagen wordt 65% in onveranderde vorm uitgescheiden met de urine. Topiramaat wordt uit plasma verwijderd door hemodialyse.[5-8]
Topiramaat is onderzocht in gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies waarin het middel werd toegevoegd aan een bestaande therapie met anti-epileptica.
Bij de behandeling van refractaire partiële epilepsie is topiramaat effectief en veilig gebleken in verschillende, goed vergelijkbare studies.[9]-12 De resultaten van deze studies (in totaal 534 patiënten) zijn verwerkt in een meta-analyse.[13] De toevoeging van topiramaat 200-1000 mg/dag resulteerde in significante reducties van tenminste 50% van de insulten (41% in de topiramaatgroep versus 10% in de placebogroep (p < 0,001)). Een vermindering van meer dan 75% van het aantal insulten trad op bij 19% van de topiramaat-behandelde patiënten en bij 3% van de placebo-behandelde patiënten (p < 0,001). Met topiramaat werd 4% van de patiënten aanvalsvrij tegen 0% met placebo (p < 0,01). Het aantal secundair gegeneraliseerde insulten nam significant af.
Bij de behandeling van primair gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen is in een studie bij 80 patiënten topiramaat 200-1000 mg/dag vergeleken met placebo.[14] De reductie van tenminste 50% van de insulten bedroeg 56% voor de topiramaatgroep versus 20% voor de placebogroep (p = 0,001).
Er zijn geen studies beschikbaar waar topiramaat wordt vergeleken met andere nieuwe anti-epileptica die net als topiramaat kunnen worden toegevoegd aan een bestaande therapie (felbamaat, gabapentine, lamotrigine, tiagabine, vigabatrine).
De effectiviteit van topiramaat in de adjuvante therapie bij kinderen is in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studies onderzocht.
Bij 89 patiënten in de leeftijd van 1 tot 30 jaar, met het Lennox-Gastaut-syndroom, werd in een elf weken durende studie het aantal tonisch-clonische insulten en absences gemeten. Topiramaat werd getitreerd tot een dosis van 6 mg/kg/dag. Het percentage patiënten dat tenminste 50% reductie van het aantal grote insulten liet zien, was 33% in de topiramaatgroep versus 8% in de placebogroep (p = 0,002).[15]
Bij 86 kinderen (2-16 jaar) met niet-controleerbare partiële epilepsie, al dan niet met secundaire generalisatie, werd gedurende 16 weken topiramaat of placebo aan bestaande therapie toegevoegd.[16] Topiramaat werd in acht weken getitreerd naar een dosis van 6 mg/kg/dag. Een reductie van tenminste 50% van het aantal insulten werd bij 39% in de topiramaatgroep en bij 20% in de placebogroep bereikt (p = 0,08). Een reductie van tenminste 75% van het aantal insulten werd bij 17% in de topiramaatgroep en bij 2% in de placebogroep bereikt (p = 0,02).
Emotionele labiliteit, vermoeidheid, concentratieverlies en vergeetachtigheid waren de meest voorkomende bijwerkingen.
Topiramaat lijkt dus een effectief en relatief veilig middel bij de behandeling van epilepsie bij kinderen.
Bij gezonde vrijwilligers is het effect op cognitieve functies van topiramaat, gabapentine en lamotrigine met elkaar vergeleken.[17] Na éénmalige dosis, na twee en vier weken gebruik van één van deze middelen, werden attentie, psychomotoriek, taal, geheugen en stemming gemeten. Topiramaat liet in tegenstelling tot de andere twee middelen, zowel acuut als op lange termijn, een significante verslechtering van cognitieve effecten zien.
Het bijwerkingenprofiel is hoofdzakelijk gerelateerd aan het centraal zenuwstelsel. Anti-epileptica hebben enerzijds dempende effecten die gerelateerd kunnen worden aan het versterken van de GABA-inhibitoire werking, anderzijds activerende effecten die mogelijk gerelateerd zijn aan de remming van glutamaat-neurotransmissie. Topiramaat dat via beide aangrijpingspunten zijn werking uitoefent, zou daardoor een breder bijwerkingenprofiel kunnen hebben dan andere anti-epileptica.[18] In de huidige klinische studies wordt het bijwerkingenprofiel als mild en dosisafhankelijk omschreven.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn slaperigheid, duizeligheid, ataxie, verwardheid, geheugen- en concentratiestoornissen, nervositeit, paresthesie en spraakstoornissen. Verder kunnen ook optreden abnormaal zicht, afasie, agitatie, vermoeidheid, amnesie, anorexie (10-20%), depressie, diplopie, emotionele labiliteit, psychose,[19] misselijkheid, nierstenen (1,5%), nystagmus en smaakverandering.[5 ;6]
Om het aantal bijwerkingen beperkt te houden is de benadering 'start low, go slow' van belang.
Enzyminducerende middelen als carbamazepine en fenytoïne kunnen het metabolisme van topiramaat versnellen. De toevoeging of stopzetting van fenytoïne of carbamazepine kan een aanpassing van de dosering topiramaat vereisen. In zeldzame gevallen kan topiramaat de plasmaconcentratie van fenytoïne verhogen met 25%. Valproïnezuur heeft geen klinisch-significant effect op de plasmaconcentratie van topiramaat.
De plasmaconcentratie van ethinylestradiol wordt verlaagd. Een anticonceptivum dient bij een behandeling met topiramaat minimaal 50 mcg oestrogeen te bevatten.
De biologische beschikbaarheid van digoxine kan afnemen. Bij staken van topiramaat moet hiermee rekening worden gehouden.[5 ;6]
Voorzichtigheid is geboden bij nierfunctiestoornissen en predispositie voor nierstenen. Topiramaat kan het reactievermogen beïnvloeden. Deelname aan gemotoriseerd verkeer moet naar bestaande regelgeving worden ingevuld (Regeling eisen geschiktheid (12 juni 1996) Wegenverkeerswet 1994).[1 ;5 ;6]
Bij de mens is een verhoogde frequentie van misvormingen gevonden na gebruik van topiramaat tijdens de eerste drie maanden van de zwangerschap. Het is niet bekend of topiramaat overgaat in de moedermelk. Bij ratten is dit wel het geval. Het gebruik van topiramaat bij zwangerschap en lactatie moet daarom worden afgeraden.[5 ;6]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Topiramaat wordt in Nederland vanaf 1 september 1999 door Janssen-Cilag op de markt gebracht onder de naam Topamax® in de vorm van 25, 100 en 200 mg tabletten. Internationaal is het middel sinds 1995 in de handel.
Met ingang van 1 januari 2000 is topiramaat op bijlage 1B van het GVS geplaatst en wordt volledig vergoed.
De dosis moet op geleide van de klinische respons en de verdraagzaamheid worden opgehoogd. Hiervoor zijn titratieschema's beschikbaar. Het is belangrijk om met een lage dosis te beginnen (25 mg). Vervolgens wordt opgehoogd volgens een snel schema (100 mg/week) of een langzaam schema (25-50 mg/week). De snelheid van titratie zou geen effect hebben op de aanvalsreductie maar wel op het bijwerkingenprofiel. De uiteindelijke onderhoudsdosering komt neer op 200-400 mg voor volwassenen, verdeeld over twee doses per dag. De maximale dosering is 800 mg twee maal per dag.
apotheekinkoopprijzen excl. BTW, taxe januari 2000
| stofnaam |
handelsnaam |
DDD |
kosten per 30 dagen |
|---|---|---|---|
| carbamazepine | Tegretol® | 800 mg | f 26,40 |
| fenytoïne | Diphantoine® | 300 mg | 5,40 |
| valproïnezuur | Depakine® | 1500 mg | 116,10 |
| lamotrigine | Lamictal® | 300 mg | 273,60 |
| oxcarbazepine | Trileptal® | 1200 mg | 80,40 |
| topiramaat | Topamax® | 300 mg | 378,00 |
| vigabatrine | Sabril® | 2000 mg | 176,40 |
De patiënt moet goed worden geïnformeerd over epilepsie om de noodzaak van de jarenlange behandeling te accepteren. Leefregels moeten niet worden vergeten. Er moet aandacht zijn voor situaties waarbij een epileptische aanval zeer grote en ernstige gevolgen kan hebben, zoals werken op hoogte, deelname aan het verkeer of zwemmen. De bijwerkingen moeten bij de patiënt bekend zijn, zodat die kunnen worden gemeld en bepalend kunnen zijn voor het te volgen doseerschema.
Na tenminste twee jaar aanvalsvrij te zijn, kan bij een aantal vormen van epilepsie de therapie in een periode van zes weken worden afgebouwd. De kans op een recidief is echter hoog: 25% bij kinderen en 40-60% bij volwassenen.[3]
Topiramaat moet gezien worden als een reservemiddel dat toegevoegd kan worden aan de therapie van moeilijk behandelbare vormen van epilepsie. De behandeling van deze vormen van epilepsie is voorbehouden aan specialisten. Voor een succesvolle behandeling wordt de effectiviteit van een middel afgezet tegen het optreden van bijwerkingen. Op basis van de huidige onderzoeksgegevens lijkt dat voor topiramaat gunstig uit te vallen. In de klinische studies is echter de nadruk gelegd op het terugbrengen van het aantal insulten. De succesrate om patiënten daadwerkelijk aanvalsvrij te maken is nog gering. Daarentegen is het bijwerkingenprofiel breed. Hoe het bijwerkingenprofiel zich op de lange termijn ontwikkelt (vergelijk vigabatrine), moet worden afgewacht.
Het farmacokinetische profiel van topiramaat is gunstig. Helaas zijn de effectiviteit en veiligheid ten opzichte van andere anti-epileptica in direct vergelijkend onderzoek nog niet vastgesteld. Topiramaat komt daarom pas in aanmerking wanneer bestaande middelen niet voldoende werkzaam zijn.
1 ;KNMP. Informatorium Medicamentorum 1999, Den Haag, blz. 168-171.
2 ;Ziekenfondsraad. Farmacotherapeutisch Kompas 1999;136-137.
3 ;Vermeulen M. Therapie Informatorium. Hoofdstuk Neurologie. 1999;16-22.
4 ;Feely M. Drug treatment of epilepsy. Br Med J 1999;318:106-109.
5 ;KNMP. Informatorium Medicamentorum 1999, Den Haag, blz. 185-186.
6 ;Productinformatie Topamax®, Janssen-Cilag, 1999.
7 ;Bialer M. Comparative Pharmacokinetics of the Newer Antiepileptic Drugs. Clin Pharmacokinet 1993;24:441-452.
8 ;Sachdeo RC. Topiramate. Clinical profile in epilepsy. Clin Pharmacokinet 1999;34:335-346.
9 ;Privitera M, fincham R et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory epilepsy using 600-, 800-, and 1000-mg daily dosages. Topiramate YE Study Group. Neurology 1996;46:1678-1683.
10 ;Faught E, Wilder BJ et al. Topiramate placebo-controlled dose-ranging trial in refractory partial epilepsy using 200-, 400-, and 600-mg dialy dosages. Topiramate YE Study Group. Neurology 1996;46:1684-1690.
11 ;Tassinari CA, Michelucci R et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate (600 mg daily) for the treatment of refractory partial epilepsy. Epilepsia 1996;37:763-768.
12 ;Ben-Menachem E, Henriksen O et al. Double-blind, placebo-controlled trial of topiramate as add-on therapy in patiënts with refractory partial seizures. Epilepsia 1996;37:539-543.
13 ;Reife RA, Pledger GW. Topiramate as adjunctive therapy in refractory partial epilepsy: pooled analysis of data from five double-blind, placebo-controlled trials. Epilepsia 1997;38:S31-33.
14 ;Biton V, Montouris GD et al. A randomized, placebo-controlled study of topiramate in primary generalized tonic-clonic seizures. Topiramate YTC Study Group. Neurology 1999;52:1330-1337.
15 ;Sachdeo RC, Glauser TA et al. A double-blind, randomized trial of topiramate in Lennox-Gastaut syndrome. Topiramate YP Study Group. Neurology 1999;52:1882-1887.
16 ;Elterman RD, Glauser TA et al. A double-blind, randomized trial of topiramate as adjunctive therapy for partial-seizures in children. Topiramate YP Study Group. Neurology 1999;52:1338-1344.
17 ;Kuzniecky MR, Hetherington HS et al. Cognitive effects of topiramate, gabapentin, and lamotrigine in healthy young adults. Neurology 1999;52:321-327.
18 ;Ketter TA, Post RM, Theodore WH. Positive and negative psychiatric effects of antiepileptic drugs in patiënts with seizure disorders. Neurology 1999;53(5 Suppl 2):S53-67.
19 ;Khan A, Faught E, Gilliam F, Kuzniecky R. Acute psychotic symptoms induced by topiramate. Seizure 1999;8:235-237.