nòg een bisfosfonaat?

E.M. Westerman en E.C. Weening, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Risedronaat (Actonel^®) is een bisfosfonaat met een pyridinylstructuur. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Paget, ter preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose en het behouden of vergroten van de botmassa bij postmenopauzale vrouwen die langdurig systemisch behandeld worden met hoge doses corticosteroïden. Risedronaat gaat de resorptie van de gemineraliseerde botmatrix tegen.

Ten opzichte van placebo zijn gunstige resultaten gezien op het indicatiegebied van postmenopauzale osteoporose en glucocorticosteroïd geïnduceerde osteoporose. Vergelijking met andere bisfosfonaten lijkt eenzelfde werkzaamheid en effectiviteit te laten zien. Bij de behandeling van de ziekte van Paget is vooralsnog geen duidelijke meerwaarde van risedronaat vastgesteld ten opzichte van tiludronaat - het tot nu toe enige bisfosfonaat dat voor deze indicatie is geregistreerd. Geconcludeerd wordt dat door de registratie van risedronaat voor de behandeling van de ziekte van Paget een uitbreiding van de behandelmogelijkheden voor deze indicatie plaatsgevonden heeft. Of risedronaat meerwaarde biedt boven de reeds bekende bisfosfonaten moet blijken.

Abstract
Risedronate (Actonel^®) is a bisphosphonate with a pyridinyl structure. It is licensed for the treatment of Paget's disease, to prevent postmenopausal osteoporosis, and to maintain or increase bone density in postmenopausal woman who are receiving long-term, high-dose corticosteroid treatment. Risedronate prevents resorption of the mineralized bone matrix.

It has beneficial effects compared with placebo against postmenopausal osteoporosis and glucocorticosteroid-induced osteoporosis. It has the same action and efficacy as other bisphosphonates. However, for the treatment of Paget's disease, risedronate does not appear to give clearly better results than tiludronate - to date the only bisphosphonate licensed for this indication.

It can be concluded that the licensing of risedronate for the treatment of Paget's disease has extended the treatment possibilities for this disorder. It remains to be seen whether risedronate is better than other bisphosphonates.

Pharm Sel 2001;17:96-100.

Bisfosfonaten worden toegepast bij osteoporose, ziekte van Paget en hypercalciëmie. De laatste indicatie valt buiten het bestek van dit artikel. Het arsenaal aan bisfosfonaten is recent uitgebreid door de registratie van risedronaat (Actonel^®). Naast de preventie en behandeling van postmenopauzale osteoporose en het behouden of vergroten van de botmassa bij postmenopauzale vrouwen die langdurig (meer dan drie maanden) systemische behandeling met doses corticosteroïden (prednison 7,5 mg/dag of equivalent) ondergaan, is risedronaat tevens geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Paget. Een overzichtsartikel over osteoporose is onlangs in dit blad verschenen.[1 ;2]

Hier wordt ingegaan op de ziekte van Paget.

De ziekte van Paget (ostitis deformans) treedt op in een of meerdere botten en kenmerkt zich door versnelde botafbraak en -aanmaak van één of meer skeletdelen, waardoor verbreding, verkromming en verzwakking van het bot kunnen optreden. De belangrijkste plaatsen waar afwijkingen zich manifesteren zijn het bekken (67%), dijbeen (35%), de schedel en onderkaak (29%), de lumbale en thoracale wervelkolom (27%) en het heilig been (26%). Meestal gaan deze afwijkingen niet gepaard met klachten en wordt de diagnose bij toeval gesteld. Soms echter is er sprake van pijn, hyperthermie, fracturen en compressie van het zenuwstelsel, resulterend in onder andere doofheid en blindheid. Pijn is meestal gelokaliseerd in de aangedane botten. De omvang van het aangetaste bot neemt toe. In Nederland zijn circa vijftienhonderd patiënten met de ziekte van Paget.

De oorzaak van de ziekte is onbekend. Genetische en omgevingsfactoren lijken een rol te spelen. Er zou sprake zijn van een viraal agens met een lange latentieperiode (slow virus) dat de ziekte veroorzaakt. De ziekte openbaart zich op middelbare leeftijd en komt anderhalf tot driemaal zo vaak voor bij mannen in vergelijking met vrouwen.

Bij laboratoriumonderzoek wordt, ten gevolge van toegenomen botaanmaak, een verhoogde serumactiviteit van alkalische fosfatase (AF) gezien. Door toegenomen botafbraak is de uitscheiding van hydroxyproline in de urine verhoogd.[3]

Bij patiënten met symptomen staat op korte termijn pijnbestrijding met analgetica op de voorgrond. Het doel op lange termijn is het voorkomen en behandelen van complicaties. Met medicamenteuze behandeling wordt de toegenomen botresorptie afgeremd. Bisfosfonaten vormen de eerste keus.

In Nederland is tiludronaat, naast risedronaat, geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Paget. In andere landen, waaronder de Verenigde Staten, is etidronaat ook voor deze indicatie geregistreerd.[10] Etidronaat is minder potent dan nieuwere bisfosfonaten en vertoont meer bijwerkingen en wordt derhalve in Nederland niet voor deze indicatie voorgeschreven. Pamidroninezuur (APD) en alendroninezuur, hoewel hiervoor niet geregistreerd, worden wel toegepast.[3]

Farmacologie

Dynamiek

Risedronaat heeft een pyridinylstructuur. Het stikstofatoom is, in tegenstelling tot de andere bisfosfonaten, ingebouwd in de ringstructuur. Risedronaat bindt zich aan hydroxyapatietkristallen en remt daardoor de botresorptie en/of heeft een rechtstreeks effect op de osteoclasten. In Paget-haarden wordt de botomzetting verminderd. Het effect berust waarschijnlijk op een afname van de enzymatische en transportprocessen, die leiden tot resorptie van de gemineraliseerde botmatrix

Kinetiek

Na orale toediening vindt absorptie snel plaats: na circa een uur is de maximale serumconcentratie bereikt (T_max). Absorptie is onafhankelijk van de dosis. De gemiddelde biologische beschikbaarheid bedraagt 0,6% en wordt negatief beïnvloed door voedsel. Het verdelingsvolume is ongeveer 6,3 l/kg; de plasma-eiwitbinding 24%. Metabolisme in de lever is niet vastgesteld. In 24 uur wordt circa 50% van de geabsorbeerde dosis via de urine uitgescheiden.[13]

Klinisch onderzoek

In klinisch onderzoek wordt veelal de botdichtheid of Bone Mineral Density (BMD) als eindpunt bestudeerd; slechts in een beperkt aantal studies wordt de fractuurincidentie vermeld. Voor de indicatie ziekte van Paget is, voor zover bekend, geen studie uitgevoerd waarin de incidentie van fracturen bestudeerd is.

Voor de indicaties postmenopauzale osteoporose en glucocorticoïd geïnduceerde osteoporose zijn tot nu toe geen vergelijkende onderzoeken met andere bisfosfonaten uitgevoerd.

De ziekte van Paget

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, multicenterstudie zijn de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid van risedronaat en etidronaat vergeleken. De studiepopulatie bestond uit 123 mannen en vrouwen tussen de achttien en 85 jaar oud met de ziekte van Paget en een serum alkalisch fosfatase dat tenminste tweemaal zo hoog was als de bovengrens van de normaalwaarden. De risedronaatgroep, 62 deelnemers, werd behandeld met 30 mg risedronaat eenmaal per dag gedurende twee maanden; de etidronaatgroep, 61 deelnemers, kreeg etidronaat 400 mg dagelijks gedurende zes maanden. De studiepopulatie werd na deze zes maanden vervolgens nog zes of twaalf maanden gevolgd. Serum AF en kwaliteit van leven werden op verschillende tijdstippen gemeten. De mediane tijd tot het bereiken van normaalwaarden van AF bedroeg bij de risedronaatgroep 91 dagen versus > 360 dagen bij de etidronaatgroep (p < 0,001). Na achttien maanden had 53% (17/32) van de risedronaatgroep een normale AF-waarde ten opzichte van 14% (4/29) van de etidronaatgroep. Patiënten die eerder behandeld waren met etidronaat lieten een slechtere respons zien op hernieuwde behandeling met deze stof. Dit effect werd niet gezien bij behandeling met risedronaat na eerder met etidronaat te zijn behandeld. Een statistisch significant verschil in pijnbeleving ten opzichte van de uitgangssituatie werd gezien (p < 0,01) in de risedronaatgroep versus een niet significante verbetering in de etidronaatgroep. Het verschil in pijnbeleving tussen beide groepen was niet significant.[4]

In een andere studie is de effectiviteit van risedronaat op pijn, neurologische afwijkingen en andere symptomen van de ziekte van Paget bestudeerd. Bij 70% (14/20) van de patiënten was botpijn gerelateerd aan de ziekte van Paget aanwezig. Na de eerste kuurperiode van 196 dagen was dit bij 25% (5/20) het geval. Vanaf dag 56 van de tweede kuur tot aan het einde waren alle patiënten pijnvrij.[5]

Een directe, vergelijkende studie tussen risedronaat en tiludronaat is niet uitgevoerd. Wel is tiludronaat 400 mg eenmaal daags vergeleken met etidronaat 400 mg eenmaal daags in een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter, vergelijkend onderzoek onder 234 patiënten. Tiludronaat bleek na drie en na zes maanden effectiever het serum AF te verlagen dan etidronaat.[6]

Postmenopauzale osteoporose

In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenterstudie met een follow-up van drie jaar zijn 6197 vrouwen met òf (een ernstige vorm van) osteoporose òf met een klinische risicofactor voor osteoporose geïncludeerd in twee groepen. Groep 1 bestond uit 3624 vrouwen tussen de 70 en 79 jaar met osteoporose. In groep 2 waren 2573 vrouwen ouder dan 80 jaar geïncludeerd met 1 klinische risicofactor voor een heupfractuur. De deelnemers in beide groepen werden gedurende drie jaar met òf 2,5 mg òf 5 mg risedronaat behandeld. Tevens werd gesuppleerd met calcium en vitamine D. In de placebogroep zijn 3134 vrouwen geïncludeerd. Als primair eindpunt gold een heupfractuur. Uit de gegevensanalyse van de totale groep bleek dat de incidentie van een heupfractuur 2,8% bij de risedronaatgebruiksters was versus 3,9% bij de placebogroep (p = 0,02). In groep 1 betrof dit 1,9% vs 3,2% (p=0,009); groep 1 gesplitst in mèt wervelfractuur 2,3% vs 5,7% (p=0,003) en zonder wervelfractuur 1,0% vs 1,6% (p=0,1). De incidentie in groep 2 was 4,2% vs 5,1% (p=0,4).

Geconcludeerd wordt dat postmenopauzale vrouwen met een lage BMD en één of meer wervelfracturen in de anamnese het meest profijt hebben van een behandeling met risedronaat.[7]

In een tweede gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde multicenterstudie is de werkzaamheid en veiligheid van risedronaat in de preventie van wervelfracturen bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose bestudeerd. De 1222 deelnemers met minimaal twee wervelfracturen in de anamnese werden behandeld met 2,5 (n=408) of 5 mg (n=407) risedronaat of placebo (n=407) en tevens met elementair calcium 1 gram per dag en tot 500 IE vitamine D indien de serumwaarden van 25-hydroxyvitamine D bij de start van de studie < 40 nmol/l bedroegen. De follow-up periode bedroeg drie jaar. Na twee jaar werd de behandeling met 2,5 mg gestaakt omdat de 5 mg behandeling een beter effect op de BMD-groei liet zien met een vergelijkbaar veiligheidsprofiel. De incidentie van wervelfracturen gedurende drie jaar was het primaire eindpunt: 18,1% versus 29% in de placobogroep (p < 0,001). In het optreden van niet-wervelfracturen werd een niet significante afname gezientussen risedronaat en placebo.[8]

In een derde gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd multicenteronderzoek onder vrouwen jonger dan 85 jaar met tenminste een vertebrale breuk in de anamnese, is de effectiviteit en veiligheid van risedronaat onderzocht. De studiemedicatie bestond uit risedronaat 2,5 mg, 5 mg of placebo. Daarnaast werd dagelijks 1 gram elementair calcium ingenomen en vitamine D, indien de serumwaarden van 25-hydroxyvitamine D bij de start van de studie < 40 nmol/l waren. Ook in deze studie werd de 2,5 mg-arm gestaakt wegens eerder genoemde reden. Na drie jaar waren de gegevens van 489 vrouwen in de risedronaatgroep en 450 in de placebogroep beschikbaar. De incidentie van wervelfracturen bedroeg 11,3% versus 16,3% in de placebogroep (p = 0,03); bij de niet-wervelfracturen 5,2% versus 8,4 % (p = 0,02).[9]

Glucocorticosteroïd geïnduceerde osteoporose

Om het effect van risedronaat op het voorkomen van botafbraak ten gevolge van langdurig corticosteroïdgebruik vast te stellen, zijn in een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek met parallelle groepen 77 mannen en 151 vrouwen gedurende een jaar gevolgd. De deelnemers werden behandeld met risedronaat 2,5 of 5 mg, of met placebo. Daarnaast werd dagelijks gesuppleerd met 500 mg elementair calcium. Het primaire eindpunt betrof het percentage verandering in BMD in de lumbale wervelkolom. Na twaalf maanden was er geen statistisch significante verandering in BMD van de wervelkolom in de 5 mg-groep (0,6 ± 0,5%) of de 2,5 mg-groep (0,1 ± 0,7%) te zien, terwijl de BMD in de placebogroep statistisch significant afnam (-2,8 ± 0,5%).[10]

In een multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie met drie parallelle groepen werden 109 mannen en 181 vrouwen tussen de 18 en 85 jaar oud, die tenminste zes maanden en gemiddeld vijf jaar corticosteroïden (prednison 7,5 mg/dag of equivalent) gebruikten, gerandomiseerd in een 2,5 mg, 5 mg risedronaat- of placebogroep. Tevens werden de deelnemers behandeld met 1 gram elementair calcium en 400 IE vitamine D per dag. Na twaalf maanden behandeling werd in de risedronaat 5 mg-groep een significante toename in BMD ten opzichte van placebo gezien in de lumbale wervelkolom van 2,7 ± 0,67% (p<0,05), in de femurhals 1,9 ± 0,67% (p<0,01) en de trochanter 1,6 ± 0,81% (p<0,05). De wijzigingen in BMD in de 2,5 mg-groep ten opzichte van placebo waren niet significant. Over de beïnvloeding van de incidentie van osteoporotische fracturen in de 5 mg-groep konden geen uitspraken gedaan worden.[11]

In een vergelijkende studie naar het optreden van gastro-intestinale bijeffecten zijn risedronaat 5 mg en alendroninezuur 10 mg vergeleken bij 255 gezonde, postmenopauzale vrouwen. Gedurende de behandelperiode zijn maagzweren bij 4,1% (9/221) van de risedronaatgebruiksters en bij 13,2% (30/227) van de alendroninezuurgebruiksters vastgesteld (p 0,001).[12]

Bijwerkingen

Frequent (1-10%) gemelde bijwerkingen zijn voornamelijk van gastro-intestinale aard. Daarnaast kan pijn van de skeletmusculatuur, hoofdpijn en huiduitslag optreden. Iritis werd gemeld na gebruik van 30 mg risedronaat per dag.

Interacties

Risedronaat wordt systemisch niet gemetaboliseerd en heeft een geringe eiwitbinding. Combinatie van risedronaat en oestrogeensuppletie is mogelijk. Combinatie met acetylsalicylzuur of NSAID's heeft in studieverband niet geleid tot meer meldingen van bijwerkingen op gastro-intestinaal gebied.

Contra-indicaties

Bekende overgevoeligheid voor risedronaat of een van de hulpstoffen, hypocalciëmie, zwangerschap en borstvoeding en ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 5 ml/min) vormen contra-indicaties voor detoepassing van risedronaat.

Zwangerschap en lactatie

Toepassing van risedronaat bij dieren heeft toxische effecten op het gebied van de reproductie aan het licht gebracht. Er is geen ervaring met de toepassing van risedronaat bij zwangere vrouwen. Veiligheidshalve wordt geadviseerd risedronaat niet te gebruiken tijdens de zwangerschap of lactatie.

Handelspreparaat, dosering en prijzen

Risedronaat wordt door de firma Procter & Gamble onder de naam Actonel^® op de markt gebracht. De tablet van 30 mg natriumrisedronaat is in 2000 geregistreerd voor de behandeling van de ziekte van Paget; begin 2001 is de 5 mg-tablet geregistreerd. Bij de behandeling van de ziekte van Paget is de dosering 30 mg eenmaal per dag gedurende twee maanden; indien nodig kan de behandeling na ten minste twee maanden nogmaals plaatsvinden. Bij de overige indicaties bedraagt de dosering 5 mg eenmaal per dag. Aanpassen van de dosering bij ouderen is niet nodig.[13]

Inkoopprijzen taxe augustus 2001 (exclusief btw):
* dosering tiludronaat: 400 mg eenmaal per dag gedurende drie maanden; zo nodig tot tweemaal herhalen na ten minste zes maanden
** dosering APD oraal: 150 mg 4 d.d. gedurende een maand

Voorlichting aan patiënt

Voedsel, drank of geneesmiddelen die meervoudige kationen zoals calcium, magnesium, ijzer en aluminium bevatten, kunnen de opname van risedronaat verstoren en mogen daarom niet tegelijkertijd ingenomen worden. Neem risedronaat tenminste dertig minuten voor het ontbijt of voor het naar bed gaan en/of ten minste twee uur voor of na eten of drinken in. Neem de tablet in zijn geheel in met een glas gewoon leidingwater zonder erop te zuigen of te kauwen. Tijdens het innemen moet de patiënt zitten of staan en mag gedurende het volgende half uur niet gaan liggen.

Conclusie

Risedronaat is een bisfosfonaat dat geregistreerd is voor meerdere indicaties.

Voor de indicatie ziekte van Paget vormt het naast tiludronaat het tweede bisfosfonaat dat voor deze aandoening geregistreerd is. Direct vergelijkend onderzoek tussen beide stoffen is niet uitgevoerd. Op basis van beschikbare gegevens is er geen verschil aan te geven in werkzaamheid en bijwerkingen. Het doen van een uitspraak omtrent de effectiviteit van beide bisfosfonaten is moeilijk, omdat de definities van pijnklachten en ernst van de pijn in de studies verschillen. Daarnaast is niet vastgesteld of complicaties of progressie van de ziekte van Paget door de toepassing van bisfosfonaten geremd worden.

De behandelduur met risedronaat is twee maanden ten opzichte van tiludronaat, dat gedurende drie maanden gegeven wordt. In dat opzicht zijn de behandelkosten lager, met de opmerking dat het onduidelijk is hoeveel kuren er nodig zijn om de ziekte-activiteit te remmen.

Voor behandeling of preventie van osteoporose is de positie van risedronaat vooralsnog onduidelijk. Ten opzichte van placebo zijn positieve resultaten bereikt. Het indirect vergelijken van risedronaat met etidronaat en alendroninezuur zou duiden op een vergelijkbare werkzaamheid en effectiviteit. Vergelijkende studies zijn niet gedaan en laten nog op zich wachten.

Risedronaat toegepast tijdens langdurig corticosteroïdgebruik heeft een positief effect op de BMD ten opzichte van placebo. De daadwerkelijke invloed op het ontstaan van wervelfracturen is, zoals bij de andere bisfosfonaten, onbekend.

Geconcludeerd kan worden dat risedronaat een aanvulling vormt bij de behandeling van de ziekte van Paget. Of risedronaat bij de overige indicaties meer te bieden heeft dan de reeds bekende bisfosfonaten, moet blijken. Totdat er vergelijkend onderzoek beschikbaar is, vormt risedronaat vooralsnog geen middel van keuze bij deze indicaties.

Literatuur

1 ;Weening EC. Osteoporose - Stand van zaken anno 2000 (deel 1). Pharm Sel 2000;16:98-102.

2 ;Weening EC. Osteoporose - Stand van zaken anno 2000 (deel 2). Pharm Sel 2000;16:104-107.

3 ;Jacobs JWG, Huisman AM, Paassen HC van, Bijlsma JWJ. De ziekte van Paget van bot: diagnostiek en behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd 1999;143:719-725.

4 ;Miller PD, Brown JP, Siris ES et al. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Am J Med 1999;106:513-520.

5 ;Hosking DJ, Eusebio RA, Chines AA. Paget's disease of bone: reduction of disease activity with oral risedronate. Bone 1998;22(1):51-55.

6 ;Roux C, Gennari J, Farrerons J et al. Comparative prospective, double-blind, multicenter study of the efficacy of tiludronate and etidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Arthritis Rheum 1995;38(6):851-858.

7 ;McClung MR, Geusens P, Miller PD et al. Effect of risedronate on the risk of hip fracture in elderly women. N Eng J Med 2001;344:3338.

8 ;Reginster JY, Minne HW, Sorensen OH et al. Randomized trial of the effect of risedronate on vertebral fractures in women with established postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2000;11:83-91.

9 ;Harris ST, Watts NB, Genant HK et al. Effects of risedronate treatment on vertebral and nonvertebral fractures in women with postmenopausal osteoporosis. A randomized controlled trial. JAMA 1999;282:1344-1352.

10 ;Cohen S, Levy RM, Keller M et al. Risedronate therapy prevents corticosteroid-induced bone loss. A twelve-month, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group study. Arthritis Rheum 1999;42(11):2309-2318.

11 ;Reid DM, Hughes RA, Laan RFJM et al. Efficacy and safety of daily risedronate in the treatment of corticosteroid-induced osteoporosis in men and women: a randomized trial. J Bone Miner Res 2000;15:1006-1013.

12 ;Lanza FL, Hunt RH, Thomson ABR et al. Endoscopic comparison of esophageal and gastroduodenal effects of risedronate and alendronate in postmenopausal women. Gastroent 2000;119:631-638.

13 ;1B tekst Actonel^® 30 mg.

14 ;1B tekst Actonel^® 5 mg.