de doop van een nieuw epo

L. Kuiper en K.J.M. Schimmel, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Sinds eind jaren tachtig wordt recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) toegepast voor de behandeling van renale anemie. Op basis van de kennis opgedaan met r-HuEPO is een nieuw erytropoëse stimulerend eiwit, darbepoetin alfa (Aranesp^®), ontwikkeld.

Door enkele wijzigingen in de molecuulstructuur is een eiwit met een circa twee- tot driemaal zo lange serumhalfwaardetijd verkregen. Dit heeft als voordeel dat kan worden volstaan met één enkele injectie per week. Tevens is de dosis voor intraveneuze toediening gelijk aan die voor subcutane toediening.

Ondanks de moleculaire wijzigingen heeft darbepoetin alfa hetzelfde werkingsmechanisme en veiligheidsprofiel als r-HuEPO en behoudt het de zeer hoge specificiteit voor de erytropoëtinereceptor zoals aangetoond voor r-HuEPO.

Darbepoetin alfa is geregistreerd voor de behandeling van anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie bij volwassenen (zowel predialyse- als dialysepatiënten) en kinderen 11 jaar. Hiermee is een effectief en meer patiëntvriendelijk alternatief beschikbaar gekomen voor de huidige behandeling van anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie.

Abstract

Recombinant human erythropoietin (r-HuEPO) has been used for the treatment of renal anaemia since the end of the 1980s. Knowledge of r-HuEPO has led to the development of another erythropoiesis-stimulating protein, darbepoetin alfa (Aranesp^®). Changes in the molecular structure have resulted in a protein with a two to three times long- er plasma half-life. This has the advantage that once weekly injection is sufficient. Moreover, the dose for intravenous injection is the same as for subcutaneous injection. Despite the molecular structural changes, darbepoetin has the same mechanism of action, safety profile, and high specificity for the erythropoietin receptor as r-HuEPO. Darbepoetin is licensed for the treatment of anaemia due to chronic renal insufficiency in adults (predialysis as well as dialysis patients) and in children ( 11 years). It is an effective and more patient friendly alternative for the

treatment of this type of anaemia.

Pharm Sel 2002;18:2-5.

Inleiding

Patiënten met chronische nierinsufficiëntie hebben meestal een ernstige anemie die vooral wordt veroorzaakt door een te geringe productie van erytropoëtine (EPO), een door de nieren geproduceerde factor die de aanmaak van rode bloedcellen (erytropoëse) stimuleert.[1 ;2] Een gezonde nier reageert op een dalende zuurstofspanning met een snelle en intensieve aanmaak en secretie van EPO. Via binding aan een specifieke receptor op de erytroïde cellen in het beenmerg zorgt EPO voor stimulatie van de erytropoëse.[2] De hoeveelheid erytrocyten neemt toe tot er geen sprake meer is van een hypoxie.

Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie kan de aantasting van het nierweefsel resulteren in een verminderde EPO-productie en dus een gestoorde erytropoëse.

Sinds eind jaren tachtig wordt recombinant humaan erytropoëtine (r-HuEPO) toegepast voor de behandeling van renale anemie. Destijds waren er in Nederland twee isovormen van r-HuEPO op de markt, namelijk epoëtine alfa (Eprex^®) en epoëtine beta (Recormon^®). Een dispuut over het patent leidde in 1993 tot een voorlopige terugtrekking van epoëtine beta in Nederland. Sinds oktober is het in Nederland weer verkrijgbaar onder de naam NeoRecormon^®. Uit klinische studies met zowel epoëtine alfa als epoëtine beta bleek dat de klinische respons voor beide gelijk was. Met de term r-HuEPO wordt zowel epoëtine alfa als epoëtine beta bedoeld.[3]

Op basis van de kennis opgedaan met r-HuEPO is een nieuw erytropoëse stimulerend eiwit, darbepoetin alfa, ontwikkeld.

In 2001 is darbepoetin alfa geregistreerd voor de behandeling van anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie bij volwassenen en kinderen 11 jaar. Het doel van de behandeling is de hemoglobineconcentratie te doen stijgen tot hoger dan 6,8 mmol/l (11 g/dl).

De aanvraag tot registratie voor de behandeling van anemie ten gevolge van oncologische indicaties is ingediend.

Farmacologie

Darbepoetin alfa is een hyper-geglycosyleerd analoog van r-HuEPO en stimuleert de erytropoëse via hetzelfde mechanisme als het endogene hormoon.[4 ;5 ;6] Darbepoetin alfa heeft vijf N-gebonden koolhydraatketens, terwijl het endogene hormoon (en r-HuEPO) er drie heeft. Dit resulteert in een grotere in vivo activiteit. Ondanks deze moleculaire wijzigingen heeft darbepoetin alfa hetzelfde werkingsmechanisme als r-HuEPO en behoudt het de zeer hoge specificiteit voor de erythropoëtinereceptor zoals aangetoond voor

r-HuEPO.[7 ;8]

Kinetiek

De halfwaardetijd van r-HuEPO wordt met name bepaald door het gehalte aan siaalzuur (negatief geladen suikermolecuul) van de koolhydraatketens. Op basis van deze kennis is darbepoetin alfa ontwikkeld met twee extra siaalzuur bevattende koolhydraatketens. Om additie van de extra koolhydraatketens mogelijk te kunnen maken, is substitutie van enkele aminozuren nodig, wat tot gevolg heeft dat darbepoetin alfa een andere aminozuurvolgorde heeft dan

r-HuEPO.[9]

Door de twee additionele siaalzuurbevattende koolhydraatketens heeft darbepoetin alfa een langere serumhalfwaardetijd dan r-HuEPO. Bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie is de t_1/2 van darbepoetin alfa 21 uur bij intraveneuze toediening en 49 uur bij subcutane toediening, waardoor kan worden volstaan met éénmaal per week toedienen.[5 ;10] De t_1/2 van epoëtine alfa bedraagt vijf uur bij intraveneuze toediening en circa 24 uur bij subcutane toediening en voor epoëtine beta ligt deze bij intraveneuze toediening tussen de vier en twaalf uur en bij subcutane toediening tussen de dertien en 28 uur.[11 ;12]

Bij subcutane toediening is de biologische beschikbaarheid van darbepoetin alfa 37%.

De klaring van darbepoetin alfa is 1,9 ml/uur/kg en het verdelingsvolume is ongeveer gelijk aan het plasmavolume (50 ml/kg).

Darbepoetin alfa wordt gemetaboliseerd, waarschijnlijk door sialidasen, waarna de metabolieten geëlimineerd worden door de lever. Darbepoetin alfa is niet onderzocht bij patiënten met een verminderde leverfunctie.[7]

Uit onderzoek is gebleken dat een minimale serumconcentratie van een erytropoëtisch stimulerende stof nodig is om ook daadwerkelijk de erytropoëse te kunnen stimuleren. Piekconcentraties hebben geen effect op de biologische activiteit.[1 ;2] Hiermee kan verklaard worden dat er geen verschil is waargenomen tussen intraveneus en subcutaan wekelijks toegediende dosis, nodig om de hemoglobineconcentratie op de streefwaarde te houden, ondanks dat bij subcutane toediening de biologische beschikbaarheid slechts 37% bedraagt.[5 ;10] Bij subcutane toediening ontstaat er een evenwicht tussen absorptie en eliminatie, waardoor de concentratie darbepoetin alfa in het bloed langer boven de drempelwaarde blijft dan bij intraveneuze toediening.

Klinisch onderzoek

De studies naar de werking van darbepoetin alfa zijn onder te verdelen in drie fasen van de behandeling van renale anemie, te weten de correctie van de anemie, het overschakelen van r-HuEPO naar darbepoetin alfa en het behouden van de gewenste Hb-waarden op de lange termijn.

Bij de uitvoering van de studies is gebruik gemaakt van de volgende omrekeningsfactor, gebaseerd op equivalente bioactieve eiwitmassa: een dosering van 1 µg/kg darbepoetin alfa komt overeen met een dosering van 200 IU/kg

r-HuEPO.

Vermeld dient te worden dat alle hieronder genoemde studies zijn gesponsord door de fabrikant.

Correctie van de anemie met darbepoetin alfa

In een open-label, gerandomiseerd, multicenter onderzoek onder 166 predialyse patiënten werd darbepoetin alfa 0,45 µg/kg éénmaal per week (dit komt overeen met 90 IU/kg

r-HuEPO per week) vergeleken met r-HuEPO 50 IU/kg tweemaal per week (100 IU/kg per week) bij patiënten, die niet eerder met r-HuEPO waren behandeld. In beide groepen werd bij een zelfde percentage (93% versus 92%) een stijging van het Hb gezien die binnen de aanbevelingen van de European Best Practice Guidelines (EBPG) lag.[13] Na vier weken was de gemiddelde stijging van het Hb gelijk en in beide groepen was bij de helft van de patiënten binnen zeven weken een voldoende hoog Hb (11 g/dl [6,8 mmol/l]) bereikt (mediaan: zeven weken, interval: drie tot 25 weken).[14 ;15]

Een tweede open-label, gerandomiseerd, multicenter onderzoek werd bij dialysepatiënten (hemodialyse en peritoneaaldialyse) uitgevoerd. Darbepoetin alfa 0,45 µg/kg éénmaal per week werd vergeleken met 50 IU/kg r-HuEPO driemaal per week. De HD-patiënten kregen de medicatie intraveneus toegediend en de PD-patiënten kregen de medicatie subcutaan toegediend.

In zowel de darbepoetin alfa-groep als in de r-HuEPO-groep werd een stijging van het Hb gezien (72% versus 84%) die binnen de aanbevelingen van de EBPG lag. De lagere Hb-respons binnen de darbepoetin alfa-groep is te verklaren door de 40% lagere startdosering van darbepoetin alfa.[16 ;17]

Conversie van r-HuEPO naar darbepoetin alfa

In een tweetal studies (522 respectivelijk 507 patiënten) werd onderzocht of met behulp van darbepoetin alfa de stabiele Hb-waarden net zo goed gehandhaafd konden worden als met r-HuEPO, bij patiënten bij wie anemie succesvol was behandeld met r-HuEPO.

Uit beide studies kon geconcludeerd worden dat het gemiddelde Hb voor beide studiegroepen gelijk bleef gedurende de studie (52 respectievelijk 28 weken) en dat het minder frequent doseren van darbepoetin alfa intraveneus en subcutaan niet inferieur is aan r-HuEPO.[18 ;19] Tevens werd aangetoond dat er tijdens de evaluatieperiode geen significant verschil is in het percentage patiënten met ëonstabiele’ Hb-waarden en in de frequentie van dosiswijzigingen tussen de groep die was doorbehandeld met

r-HuEPO en de groep die was overgegaan op darbepoetin alfa.[19]

Behouden van Hb-waarden op de lange termijn

Uit een onderzoek onder 703 patiënten is gebleken dat zowel met subcutane als met intraveneuze toediening van darbepoetin alfa Hb-concentraties gedurende tenminste twaalf maanden op het juiste niveau kunnen worden behouden.[10 ;20] Bij het merendeel van de patiënten was de weekdosis darbepoetin alfa tijdens de evaluatieperiode equivalent aan de weekdosis r-HuEPO aan het begin van de studie.

Bijwerkingen

De gerapporteerde bijwerkingen van darbepoetin alfa weken niet sterk af van de algemene bijwerkingen die men ziet bij patiënten met chronisch nierfalen.

Frequent (1-10%) gemelde bijwerkingen die worden toegeschreven aan de behandeling met darbepoetin alfa zijn hoofdpijn, hypertensie, trombose van de vasculaire toegang en pijn op de injectieplaats.

Bij subcutane toediening met darbepoetin alfa komt pijn (matig tot mild) op de injectieplaats frequenter voor dan bij r-HuEPO. Dit komt echter voornamelijk voor bij de eerste injectie.[7]

Uit de gegevens van een geïntegreerde database van meer dan 1500 patiënten met chronisch nierfalen, die gedurende maximaal 24 maanden behandeld werden, kan worden geconcludeerd dat er geen verschil is tussen darbepoetin alfa en r-HuEPO in het aantal patiënten dat zich terugtrok uit de studies, het aantal bijwerkingen en het aantal overleden patiënten.[10]

Alle patiënten uit het darbepoetin alfa-onderzoeksprogramma zijn nauwkeurig onderzocht op antilichaamvorming. Tot nu toe zijn bij 1534 patiënten, die gedurende maximaal 24 maanden behandeld werden, geen aanwijzingen gevonden die duiden op de vorming van antilichamen.[10]

Interacties

Er zijn tot nu toe geen gegevens verkregen die aantonen dat darbepoetin alfa het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloedt. Aangezien ciclosporine zich bindt aan rode bloedcellen, bestaat de mogelijkheid dat zich een interactie voordoet met ciclosporine. Indien darbepoetin alfa gelijktijdig met ciclosporine wordt gebruikt, dienen de bloedspiegels van ciclosporine te worden gevolgd en moet de dosis van ciclosporine eventueel worden aangepast wanneer de hemoglobineconcentratie stijgt.[10] Onduidelijk is nog in hoeverre dit klinisch relevant is.

Contra-indicaties

Het gebruik van darbepoetin alfabij een overgevoeligheid voor darpepoetin alfa, r-HuEPO of één van de hulpstoffen is gecontraïndiceerd. Bij een slecht gecontroleerde hypertensie moet het gebruik van darbepoetin alfaworden vermeden.[7]

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die blootgesteld zijn aan darbepoetin alfa. Bij dierproeven zijn geen directe schadelijke effecten met betrekking tot de zwangerschap, de embryonale/ foetale ontwikkeling, de bevalling of de postnatale ontwikkeling waargenomen.

Voorzichtigheid is geboden bij voorschrijven aan zwangere vrouwen.

Het is niet bekend of darbepoetin alfa overgaat in de moedermelk. Veiligheidshalve wordt geadviseerd darbepoetin alfaniet te gebruiken tijdens lactatie. Wanneer behandeling met darbepoetin alfaabsoluut is aangewezen, wordt geadviseerd de borstvoeding te staken.[7]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Darbepoetin alfa wordt in tien sterktes (10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 80, 100, 150 µg) als oplossing voor injectie in voorgevulde spuiten (maximum volume 0,5 ml) door Amgen op de markt gebracht onder de naam Aranesp^®. Een verpakking bestaat uit vier voorgevulde spuiten.

Aranesp^® kan als één enkele injectie eenmaal per week worden toegediend, subcutaan of intraveneus. Bij patiënten die geen hemodialyse ondergaan verdient subcutane toediening de voorkeur. Bij wijziging van de toedieningsweg kan, in tegenstelling tot bij r-HuEPO, dezelfde dosis worden gehandhaafd.

De aanvangsdosis van darbepoetin alfa (µg/week) kan berekend worden door de totale wekelijkse dosis van

r-HuEPO (IU/week) te delen door 200. Patiënten die eenmaal per week r-HuEPO kregen toegediend, kunnen worden overgezet op darbepoetin alfa via dezelfde toedieningsweg eenmaal per twee weken.

Nieuwe patiënten (r-HuEPO naïef) worden ingesteld op 0,45 µg/kg één keer per week. Bij onvoldoende stijging

(< 0,6 mmol/l [1 g/dl] in vier weken) dient de dosis met circa 25% verhoogd te worden. Bij een stijging > 1,6 mmol/l (2,5 g/dl) in vier weken dient de dosis met 25% verminderd te worden.

De prijs per week van darbepoetin alfa is gelijk aan de prijs per week van epoëtine alfa en van epoëtine beta.<*t(71.8607,0,"1 ",142.2449,0,"1 ",205.246,0,"1 ",1346.3784,0,"1 "): I>generieke naam merknaam vergelijkbare prijs weekdosis per week <*t(71.8607,0,"1 ",142.2449,0,"1 ",220.012,5,"1 ",1346.3784,0,"1 "): >

darbepoetin alfa Aranesp^® 50 µg 122,86

epoëtine alfa Eprex^® 10.000 IU 122,86

epoëtine beta NeoRecormon^® 10.000 IU 122,86

<*t(1346.3784,0,"1 "): I>Apotheekinkoop, exclusief btw, Z-index december 2001.

Voor zowel epoëtine alfa, darbepoetin alfa en epoëtine beta geldt dat ze slechts met een machtiging worden vergoed.

Voorlichting aan de patiënt

ï Voor ambulant gebruik mag darbepoetin alfa uit de koelkast worden gehaald voor een eenmalige periode van maximaal zeven dagen bij kamertemperatuur (tot 25* C).

ï Laat de spuit op kamertemperatuur komen voor injectie.

ï Voor toediening dient de darbepoetin alfa-oplossing onderzocht te worden op zichtbare deeltjes. Alleen oplossingen die kleurloos, helder of licht opaal zijn mogen worden geïnjecteerd.

ï Wissel de injectieplaatsen af om ongemak op de plaats van injectie te vermijden.

Conclusie

Darbepoetin alfa lijkt een interessant alternatief voor de behandeling met r-HuEPO van anemie ten gevolge van chronisch nierfalen bij zowel predialyse- als dialysepatiënten. De effectiviteit, veiligheid en kosten van beide behandelingen zijn vergelijkbaar.

Een meer patiëntvriendelijke wijze van doseren lijkt mogelijk, aangezien met darbepoetin alfa kan worden volstaan met een dosering van éénmaal per week. Dit is het gevolg van de twee- tot driemaal zo lange serumhalfwaarde tijd in vergelijking met r-HuEPO. Tevens kan in tegenstelling tot bij r-HuEPO eenzelfde dosering intraveneus worden toegediend, wat voor hemodialysepatiënten een groot voordeel is. Het ongemak van herhaaldelijk subcutaan prikken wordt hiermee voorkomen.

Het voordeel van een verminderde doseringsfrequentie lijkt beperkt voor de patiënten die reeds zijn ingesteld op een dosering van één keer per week r-HuEPO en die kunnen worden omgezet naar darbepoetin alfa één keer per twee weken. Het risico bestaat dat de therapietrouw afneemt bij één keer per twee weken toedienen in vergelijking met één keer per week toedienen.

Hoewel darbepoetin alfa wel is ingedeeld in hetzelfde cluster als r-HuEPO, is het nog niet geregistreerd voor alle indicaties waar r-HuEPO voor is geregistreerd. De aanvraag tot registratie van darbepoetin alfa voor oncologische indicaties is inmiddels ingediend.

Concluderend kan gesteld worden dat met de komst van darbepoetin alfa een effectief en meer patiëntvriendelijk alternatief beschikbaar is voor de huidige behandeling van anemie ten gevolge van chronische nierinsufficiëntie.

Literatuur

Seminars in Nephrology 2000;20:364-374.

3 ;National Kidney Foundation. K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Anemia of Chronic Kidney Disease, 2000.

Am J Kidney Dis 37:S182-S238,2001(suppl 1).

4 ;Macdougall IC. Novel erythropoiesis stimulating protein. Seminars in Nephrology 2000;20:375-381.

5 ;Macdougall IC et al. Pharmacokinetics of novel erythropoiesis stimulating protein compared with epoetin alfa in dialysis patients. J Am Soc Nephrol 1999;10:2392-2395.

6 ;Elliot SG et al. Rational design of novel erythropoiesis stimulating protein (Aranesp^®): a super-silated molecule with increased biological activity. Blood 2000;96:A352.

7 ;Anoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Aranesp^®.

8 ;Egrie JC et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) has a longer serum half-life and greater in vivo biological activity than recombinant human erythropoietin (rHuEPO).

Blood 1997;90(suppl.1):A243.

9 ;Egrie JC et al. Development and characterization of novel erythropoiesis stimulating protein (NESP).

Nephrol Dial Transplant 2001;16(suppl 3):3-13.

10 ;Macdougall IC. An overview of the efficacy and safety of novel eythropoiesis stimulating protein (NESP).

Nephrol Dial Transplant 2001;16(suppl 3):14-21.

11 ;Anoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Eprex^®.

12 ;Anoniem. Deel 1B van het registratiedossier van NeoRecormon^®.

13 ;European Best Practice Guidelines for the management of anaemia in patients with chronic renal failure.

Nephrol Dial Transplant 1999;14(Suppl 5):1-50.

14 ;Locatelli F et al. Novel erythropoiesis stimulating protein administered subcutaneously corrects anemia in subjects with chronical renal insufficiency when administered at a reduced dose frequency compared with r-HuEPO.

J Am Soc Nephrol 2000;11:A1486.

15 ;Locatelli F. Novel Erythropoiesis Stimulating Protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency.

Kidney International 2001;60:741-747.

16 ;Macdougall IC on behalf of the UK NESP Study Group. Novel Erythropoiesis Stimulating Protein for the treatment of renal anemia. J Am Soc Nephrol 1998;9:258A-259A.

17 ;Coyne D et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) corrects anemia in dialysis patients when administered at reduce dose frequency compared with recombinant human erythropoietine (r-HuEPO). J Am Soc Nephrol 2000;11:A1380.

18 ;Vanrenterghem Y. Novel Erythropoiesis Stimulating Protein (NESP) maintains hemoglobin (Hgb) in ESRD patients when administered once weekly or once every other week.

J Am Soc Nephrol 1999;A1365.

19 ;Nissenson AR et al. Novel erythropoiesis stimulating protein (NESP) safely maintians hemoglobin concentrations levels in hemodialysis patients as effectively as r-HuEPO when administered once weekly. J Am Soc Nephrol 2000;11:A1326.

20 ;Graf H et al. Novel erythropoiesis stimulating protein effectively maintains hemoglobin when administered at a reduced dose frequency compared with r-HuEPO in ESRD patients.

J Am Soc Nephrol 2000;11:A1317.