een doorbraak!?

L. M. L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Een groot aantal immuunmodulerende middelen wordt momenteel onderzocht bij psoriasis en atopisch eczeem. Tacrolimus en pimecrolimus (het eerste ascomycinederivaat) lokaal lijken weinig effectief bij psoriasis. Veelbelovend zijn daarentegen de eerste resultaten van parenterale toediening van antilichamen, zoals de CD 25-blokkers, TNF ± -blokkers en alefacept. Meer onderzoek is echter nog nodig. Tacrolimus lokaal en pimecrolimus lokaal zijn in een groot aantal trials onderzocht bij atopisch eczeem. De effectiviteit is vergelijkbaar met klasse 1 tot 2 corticosteroïden (pimecrolimus crème 1%) en klasse 2 tot 3 corticosteroïden (tacrolimus 0,1%) en er lijken vrijwel geen bijwerkingen te zijn. Na twintig jaar zijn er nu eindelijk reeële alternatieven voor de corticosteroïden bij atopisch eczeem!

Abstract

A large number of immunomoduatory drugs are currently being investigated for the treatment of psoriasis and atopic dermatitis. Locally applied tacrolimus or pimecrolimus (the first ascomycin derivative) seems to have little effect on psoriasis. In contrast, preliminary results obtained with parenteral administration of antibodies, such as CD-25 blockers, TNF-± blockers, and alefacept, appear promising, but further research is needed. The effects of locally applied tacrolimus or pimecrolimus on atopic dermatitis have been investigated in several trails. The effectiveness of 1% pimecrolimus cream is comparable to that of class 1 and class 2 corticosteroids, while that of 0.1% tacrolimus is comparable with that of class 2 and class 3 corticosteroids. Moreover, they appear to have very few or no adverse effects. At last, after 20 years, there appears to be a realistic alternative to corticosteroids for the treatment of atopic dermatitis.

Pharm Sel 2002;18:13-16.

De laatste jaren worden er steeds meer nieuwe immuunmodulerende middelen ontwikkeld. Deze middelen vinden niet alleen toepassing bij transplantaties. Een toenemend aantal ziekten blijkt een immunologische component te hebben. Het ligt daarom voor de hand immuunmodulerende middelen voor de behandeling van deze ziekten in te zetten. Dit geldt ook voor de huidziekten psoriasis en atopisch eczeem. Het gebruik van immuunmodulerende verbindingen lijkt een doorbraak te worden in de behandeling.[1 ;2] In dit artikel worden de nieuwe ontwikkelingen met immuunmodulerende middelen bij psoriasis en atopisch eczeem besproken.

Pathogenese psoriasis en atopisch eczeem

Psoriasis

Psoriasis is een chronische dermatose gekenmerkt door scherp begrensde plekken die erythemateus zijn, iets verheven en bedekt met een grove, weinig adherente schilfering. De aandoening komt bij circa 2% van de bevolking in Noordwest-Europa voor. De ernst van de afwijkingen kan sterk varieren, van enige plekken tot uitgebreide gebieden met schilferingen en in 2 tot 7% van de gevallen komt artritis voor. Op grond van de plaats van de plekken op het lichaam kan men diverse vormen onderscheiden. In ongeveer 90% van de gevallen (psoriasis vulgaris) zijn de voorkeursplaatsen de strekzijden van ellebogen en knieën, behaarde hoofdhuid, de lies en het onderste gedeelte van de rug. De belangrijkste bevindingen zijn de 20 tot 30 maal versnelde aanmaak van nieuwe epidermiscellen en een verkorte levensduur van deze cellen. Er zijn steeds meer aanwijzingen dat psoriasis een auto-immuunziekte is.[3] Een antigeen bindt zich aan antigeenpresenterende cellen (APC's). Deze antigenen gaan interactie aan met "'naive'' T-lymfocyten CD45RA+. Voor deze interactie zijn LFA-3-moleculen (leukocyt-function-associated antigen) aan de oppervlakte van de APC's nodig. Aan de oppervlakte van de T-lymfocyten zijn zijn CD2-moleculen (CD = cluster of differentiation) vereist. Er ontstaan dan T-geheugeneffector cellen van het type CD45RO+. Deze worden geactiveerd, gaan delen en produceren cytokinen. De cytokinen brengen ontsteking teweeg en een snelle groei van de epidermiscellen. Dit leidt tot de ontwikkeling van psoriasis laesies.

De gangbare behandeling van psoriasis is tot nu toe gericht op onderdrukking van symptomen. Milde tot matige vormen van psoriasis worden lokaal behandeld met vitamine D-analoga, corticosteroïden, dithranol en teer. Ernstige vormen worden behandeld met therapie per os met retinoïden, methotrexaat, corticosteroïden , lichttherapie (PUVA of UV-B) en ciclosporine.

Atopisch eczeem

Atopisch eczeem (dermatitis) is een chronische ontstekingsreactie van de huid met een prevalentie tot 20%, die bijna altijd op de kinderleeftijd begint en het gehele leven kan doorgaan. De oorzaak van atopisch eczeem is nog niet opgehelderd. Er zijn echter sterke aanwijzingen voor betrokkenheid van het immuunsysteem.[4] De belangrijkste farmacotherapeutische opties tot nu toe zijn corticosteroïden en teer. Nadeel is dat deze therapieën slechts gedurende een beperkte tijd kunnen worden toegepast en dat er sprake is van tachyfylaxie. Nieuwe immuunmodulerende middelen worden daarom nu als alternatief onderzocht.

Immuuntherapie bij psoriasis

Nieuwe immuunmodulerende geneesmidden bij psoriasis zijn: tacrolimus lokaal, CD25-blokkers, alefacept en Tumor Necrosis Factor ± -blokkers (TNF± -blokkers).

Lokaal tacrolimus

Tacrolimus is een macrolide immunosuppresivum dat geregistreerd is voor het behandelen en voorkomen van afstotingsreacties na transplantaties. Het immunosuppressieve effect berust op remming van de activatie van CD4+ T-helper lymfocyten. Tacrolimus per os is werkzaam bij psoriasis en levert geen voordelen op in vergelijking met ciclosporine per os. Gezien de ernst van de bijwerkingen zoals nefrotoxiciteit, moet deze systemische therapie voor zeer ernstige patiënten in reserve worden gehouden. Als vuistregel wordt voor absorptie in de huid na lokale toediening de ''500 Dalton regel'' aangehouden.[6] De regel komt er op neer dat bij een molecuul gewicht kleiner dan 500 dalton wèl en groter van 500 dalton géén absorptie is te verwachten. Hoewel tacrolimus een kleiner molcuulgewicht (822 Da) heeft dan ciclosporine (1202 Da) ligt dit toch ruim boven de 500 Da grens. Waarschijnlijk om deze reden zijn de resultaten met tacrolimus lokaal niet overtuigend. In trials, waarbij het gehele lichaam werd behandeld, werd geen significant verschil gevonden tussen tacrolimus 0,3% zalf en placebo.[5] Wel is effectiviteit gezien bij toepassing alleen op het gelaat, waar de huid dunner is, en onder occlusie.[1 ;6] Ook voor het op tacrolimus gelijkende pimecrolimus (zie verder in dit artikel) is alleen werkzaamheid bij psoriasis na lokale toediening onder occlusie aangetoond.[6]

CD25-blokkers

Daclizumab en basiliximab zijn gehumaniseerde antilichamen tegen de ± -subunit (CD25) van interleukine 2. Deze zogenaamde ''IL-2r± -antagonisten'' zijn in Nederland al enige tijd geregistreerd voor profylaxe van acute afstoting na transplantatie. Ze hebben een lange halfwaardetijd, weinig bijwerkingen en worden parenteraal toegediend. In een open studie werden 19 psoriasispatiënten behandeld met daclizumab, eerst 2 mg/kg daarna 1 mg/kg gedurende twaalf weken. De PASI (psoriasis area and severity index) score was na acht weken significant met 30% gedaald ten opzichte van de uitgangswaarde.[7] Daarnaast is in enkele case reports effectiviteit van basiliximab gemeld.[1]

Alefacept

Alefacept is een fusie-eiwit, dat LFA-3 en menselijk IgG1 bevat. Het blokkeert de LFA-3/CD2-interactie door binding aan de CD2-receptor. In een recente dubbbelblind gerandomiseerde fase 2 multicenterstudie in de Verenigde Staten, werden wekelijks gedurende twaalf weken 0,025, 0,075 of 0,150 mg/kg alefacept of placebo toegediend. Twee weken na de medicatieperiode was de reductie van de PASI score voor alle doseringen alefacept significant groter dan bij placebo.[8] De werking lijkt zeer selectief, omdat de verbetering van de psoriasis wel was gecorreleerd aan de afname van het aantal T-geheugeneffectorcellen, maar niet aan de naive T-lymfocyten. In de Verenigde Staten en in Europa zijn inmiddels aanvragen voor registratie van alefacept (Amevive^®) ingediend.

TNF± -blokkers

De TNF± -blokkers etanercept en infliximab zijn geregistreerd en worden toegepast bij artritis en de ziekte van Crohn. Omdat bij psoriasis de tumor necrosis factor in verhoogde concentraties in de huid aanwezig is, lijkt toediening van TNF± -blokkers een therapeutische optie. In een gerandomiseerde dubbelblind placebogecontroleerde studie van twaalf weken is de effectiviteit van etanercept (25 mg tweemaal per week subcutaan) onderzocht bij 60 patiënten met psoriatrische artritis en psoriasis. De ARC20 (20% verbetering van de artritis) werd bereikt bij 73% van de etanerceptpatiënten vergeleken bij 13% van de met placebo behandelde patiënten. De PASI-score verbeterde 75% bij de met etanercept behandelde patiënten in vergelijking met geen verbetering met placebo.[9] In een andere dubbelblind gerandomiseerde studie werden 33 psoriasispatiënten behandeld met infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg of placebo intraveneus in week 0 ,2 en 6. Respectievelijk 82% en 91% van de patiënten in de 5 en 10 mg/kg-groep hadden na tien weken een goede respons tegen 18% in de placebogroep.[10]

Immuuntherapie bij atopisch eczeem

Nieuwe immuunmodulerende middelen bij atopisch eczeem zijn tacrolimus lokaal en het ascomycinederivaat pimecrolimus lokaal. Deze grote moleculen kunnen bij deze patiënten wel door de huid dringen, mogelijk samenhangend met de veranderde huidbarriere, die bij atopici is aangetoond.[6]

Tacrolimus

In verscheidene kleine studies bij volwassenen en kinderen is de effectiviteit van tacrolimuszalf aangetoond. De zalf is in de VS als geneesmiddel geregistreerd en de Europese registratie onder de naam Protopic^® (Fabrikant Fujisawa) zal mogelijk eind 2002 zijn beslag krijgen. De systemische absorptie is gering. In tegenstelling tot de corticosteroïden ontstaat er geen huidatrofie. Onlangs zijn de resultaten gepubliceerd van de ''European tacrolimus ointment study group''. Aan deze open label studie deden 316 patiënten verdeeld over 30 centra mee. Tacrolimus zalf 0,1% werd zes tot twaalf maanden tweemaal daags geappliceerd bij patiënten met matig tot ernstige atopische dermatitis. Goede tot uitstekende verbetering (> 75%) werd gezien bij 54%, 81% en 86% van de patiënten na respectievelijk 1 week, 6 maanden en 12 maanden. Bijwerkingen waren: een brandend gevoel (47%), jeuk (24%) en erytheemvorming (12%). De bijwerkingen waren vooral manifest bij het begin van de therapie. Bloedspiegels van tacrolimus waren bij 76% van de patiënten hoger dan 1 ng/ml, bij 16,8% 1 tot 2 ng/ml en bij 5,4 % 2 tot 5 ng/ml.[11] Deze laatste concentraties zitten dicht tegen immunosuppressieve concentraties aan: concentraties van 5 tot 15 ng/ml worden bij transplantatiepatiënten als therapeutisch beschouwd. In een gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie werden 180 kinderen in de leeftijd van 7 tot 16 jaar 22 dagen tweemaal daags behandeld met tacrolimuszalf 0,03 ,0,1 , 0,3% of placebo. Goede tot uitstekende verbetering, significant in vergelijking met placebo, werd gezien bij respectievelijk 69% (0,03%), 67% (0,1%) , 70% (0,3%) en 38% (placebo). Ook de reductie van jeuk was significant hoger in de behandelde groep. Bijwerkingen, zoals een brandend gevoel en jeuk, traden vooral in de eerste behandeldagen op en waren gelijk voor alle concentraties tacrolimus. Bij 2,8% van de bloedmonsters werd een tacrolimusconcentratie hoger dan 1 ng/ml gemeten. De hoogst gemeten concentratie was 1,66 ng/ml.[12]

Pimecrolimus

Pimecrolimus (SDZ ASM 981) is een ascomycinederivaat, een nieuwe klasse immuunmodulerende macrolactams. Pimecrolimus (merknaam Elidel^®, fabrikant Novartis) zal mogelijk eind 2002 geregistreerd worden. De molecuulstructuur lijkt veel op en het molecuulgewicht is vrijwel gelijk aan tacrolimus (811 Da). Pimecrolimus is een selectieve remmer van de productie van pro inflammatoire cytokines van T-cellen. Zowel de synthese van Th1 (interleukine Il-2 en interferon gamma) als Th2 (IL-4, Il-5, Il-10) type cytokines, wordt door pimecrolimus geblokkeerd. Daarnaast wordt de vrijgifte van cytokines uit mastcellen geremd. In een dubbelblind gecontroleerd gerandomiseerd onderzoek werden 38 patiënten behandeld gedurende 3 weken met eenmaal of tweemaal daags pimecrolimus 1% crème op de ene arm en placebo op de andere arm (zogenaamde "links - rechts behandeling"). Bij de patiënten met tweemaal daags toedienen werd een reductie van de ADSI score (Atopic Dermatitis Severity Index) gezien van 71,9% en 10,3% bij placebo. Bij eenmaal daags toedienen was dit 37,7 en 6,2 %. In twee bloedmonsters van de 121 kon een pimecrolimusconcentratie boven de detectiegrens (0,1 ng/ml) worden aangetoond: 2.39 en 0,22 ng/ml.[13] In een dubbel blind gerandomiseerde multicenterstudie zijn verschillende concentraties pimecrolimus in crème (0,05 ,0,2 ,0,6 , 1,0%), betametasonvaleraat 0,1% en placebo vergeleken bij 260 patiënten met atopisch eczeem. Er werd drie weken tweemaal daags behandeld. Eindpunten waren Eczema Area Severity Index (EASI) en jeuk. Er werd een duidelijke dosis respons relatie gevonden met de 1% crème als meest effectieve. Alle sterktes pimecrolimus waren beter werkzaam dan placebo. Betametasonvaleraat was effectiever dan tacrolimus. Omdat na drie weken nog geen plateauwaarde was bereikt, lijkt het er echter op dat het plafond van de effectiviteit met pimecrolimus nog niet was bereikt. De pimecrolimuscrème werd goed verdragen. De belangrijkste bijwerking was een branderig gevoel.[14] In een eerste studie bij kinderen werden 10 kinderen (leeftijd 1-4 jaar) met uitgebreid atopisch eczeem (23-69% lichaamsoppervlakte) gedurende drie weken behandeld met 1% pimecrolimus crème. Twee patiënten waren niet onder controle te brengen. De verbetering van de overigen varieerde van 8 tot 89%. Van de 83 bloedmonsters waren 63% hoger dan 0,5 ng/ml en de hoogste waarde was 1,8 ng/ml.[15] In een studie bij 16 vrijwilligers is de invloed op de dikte van de huid vergeleken van pimercolimus 1% crème, betametasonvaleraat 0,1% crème, triamcinolonacetonide 0,1% crème en placebo. De crèmes werden tweemaal daags op de voorarm op verschillende plekken geappliceerd, zes dagen per week gedurende vier weken. Beide corticosteroïden veroorzaakten een reductie in de dikte van de huid. Het effect van pimecrolimus daarentegen verschilde niet van placebo.[16]

Vergelijkende studies tussen tacrolimus en pimecrolimus

Onderling vergelijkende studies met tacrolimus en pimecrolimus zijn nog niet verricht. Tacrolimus 0,1% zalf lijkt qua effectiviteit vergelijkbaar met een klasse 2 tot 3 corticosteroïden, pimecrolimus 1% crème en tacrolimus 0,3% zalf zijn vergelijkbaar met klasse 1 tot 2 corticosteroïden.[6] Tacrolimus zal als een 0,03% (kinderen) en 1% (volwassenen) zalf ter beschikking komen en pimecrolimus als een 1% crème. De dosering van beide preparaten is: tweemaal daags op de huid aanbrengen.

Conclusie

Uitwendige behandeling van psoriasis met tacrolimus lijkt van beperkte waarde. De eerste resultaten met de parenterale therapie met de CD-25-blokkers, de TNF ± -blokkers en alefacept bij psoriasis zijn veelbelovend. Het aantal studies is echter nog zeer gering en de effecten op langere termijn zijn nog niet duidelijk. Daarom is meer onderzoek nodig. Voor de behandeling van atopisch eczeem zijn tacrolimus 0,3% zalf en pimecrolimus 1% crème effectief en qua werkingsterkte respectievelijk vergelijkbaar met klasse 2 tot 3 en met klasse 1 tot 2 corticosteroïden. Het grote voordeel in vergelijking met de corticosteroïden is het vrijwel ontbreken van bijwerkingen. Hoewel de absorptie van zowel tacrolimus als van pimecrolimus bij lokale toediening relatief gering is, moet de betekenis hiervan in de praktijk nader onderzocht worden. Het lijkt erop dat er na decennia eindelijk een goed alternatief is voor de corticosteroïden.

Literatuur

1 ;van de Kerkhof PCM. New developments in the treatment of psoriasis.

Skin pharmacol appl skin physiol 2001;14 :129-35.

2 ;Ormerod AD. What is new in therapy?

Br J Dermatol 2001;145:691-5.

3 ;Bos JD, de Rie MA. The pathogenesis of psoriasis : immunological facts and speculations. Immunol Today 1999;20:40-5.

4 ;Bos JD, Kapsenberg ML et al. Pathogenesis of atopic eczema. Lancet 1994;343:1338-41.

5 ;Skaehill PA. Tacrolimus in dermatologic disorders.

Ann Pharmacother 2001;35:582-8.

6 ;Bos JD, Zupan-Kajcovski B et al. Nieuwe therapeutische modaliteiten voor atopisch eczeem: tacrolimus en pimecrolimus.

Ned Tijdschrift Dermat 2001;11:322-5.

7 ;Krueger JG, Walters IB et al. Successful in vivo blockade of CD25 on T cells by administration of humanized anti-TAC antibody to patients with psoriasis.

J Am Acad Dermatol 2000;43:448-58.

8 ;Ellis CN, Krueger GG. Treatment of chronic plaque psoriasis by selective targeting of memory effector lymphocytes. N Engl J Med 2001;345:248-55.

9 ;Mease PJ, Goffe BS et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial.

Lancet 2000;356:385-90.

10 ;Chaudhar U, Romano P et al. Efficacy and safety of infliximab monotherapy for plaque-type psoriasis: a randomised trial. Lancet 2001;357:1842-7.

11 ;Reitamo S, Wollenberg A et al. Safety and efficacy of 1 year of tacrolimus ointment monotherapy in adults with atopic dermatitis. Arch Dermatol 2000;136:999-1006.

12 ;Boguniewicz M, Fiedler VC et al A randomized, vehicle-controlled trial of tacrolimus ointment for treatment of atopic dermatitis in children. J Allergy Clin Immunol 1998;102:637-44.

13 ;Van Leent EJM, Graber M et al Effectveness of the ascomycin macrolactam SDZ ASM 981 in the topical treatment of atopic dermatitis. Arch Dermatol 1998;134:805-9.

14 ;Luger T, van Leent EJM et al. SDZ ASM 981: an emerging safe and effective treatment for atopic dermatitis.

Br J Dermatol 2001;144:788-94.

15 ;Harper J, Green A et al. First experience of topical SDZ ASM 981 in children with atopic dermatitis.

Br J Dermatol 2001;144:781-7.

16 ;Queille-Roussel C, Paul C et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM 981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for 4 weeks: a randomized, double-blind controlled study. Br J Dermatol 2001;144;507-13.