Het Rijksvaccinatieprogramma
nu tijd om spijkers met kokken te slaan!
J.F.J. Lüers en J. van der Wal, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Het Rijksvaccinatieprogramma blijkt een effectief en veilig middel te zijn in de strijd tegen enkele potentieel gevaarlijke infectieziekten. De vaccinatiegraad is hoog, waardoor epidemieën nagenoeg niet meer voorkomen. In de afgelopen jaren is er een aantal vaccins op de markt gekomen die bescherming bieden tegen de belangrijkste verwekkers van meningitis en sepsis bij kinderen, namelijk pneumokokken en meningokokken C. Onlangs adviseerde de Gezondheidsraad de minister van VWS deze vaccins op te nemen in het Rijksvaccinatieprogramma.
Abstract
The National Vaccination Programme appears to be an effective and safe way to combat some potentially dangerous infectious diseases. Coverage is high, so that epidemics hardly occur. In the past few years, a number of vaccines have become available that provide protection against important causes of meningitis and sepsis in children, namely, pneumococci and meningococci C. The Health Council recently advised the Minister of Health to include these vaccines in the National Vaccination Programme.
Pharm Sel 2002;18:25-29.
Inleiding
Het opmerkelijke succes en veiligheidsprofiel van vele vaccins - met name die welke tijdens de kinderjaren worden gegeven - wordt gezien als één van de belangrijkste mijlpalen van de medische wetenschap in de twintigste eeuw. Bepaalde infectieziekten zijn geheel of nagenoeg geheel verdwenen.
Sinds 1957 kent Nederland een Rijksvaccinatieprogramma. Het doel van dit programma is de preventie van (complicaties van) de ziekten waartegen gevaccineerd wordt, zowel op de kinderleeftijd als op de oudere leeftijd. Op dit moment beoogt het programma vaccinatie van alle in Nederland woonachtige kinderen tegen difterie, kinkhoest, tetanus en polio (DKTP), infectie met Haemophilus influenzae type b (Hib) en bof, mazelen en rode hond (BMR). De vaccinatiegraad in Nederland ligt boven de 95%. Aangezien deelname aan het Rijksvaccinatieprogramma plaatsvindt op vrijwillige basis, wordt de vaccinatiegraad mede bepaald door de acceptatie door ouders en verzorgers.
Na advies door de Gezondheidsraad wordt het vaccinatiebeleid vastgesteld door de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. De uitvoering gebeurt door de regionale thuiszorgorganisaties op de consultatiebureaus voor baby's en kleuters en door de GGD. De distributie wordt verzorgd door de Provinciale Entadministraties. De Inspectie voor de Gezondheidszorg houdt toezicht op de uitvoering. Het Rijksvaccinatieprogramma wordt gefinancierd vanuit de AWBZ.
De laatste jaren zijn er enkele nieuwe vaccins ontwikkeld tegen pneumokokken en meningokokken, samen met Hib de belangrijkste verwekkers van meningitis (hersenvliesontsteking of nekkramp) en sepsis (bloedvergiftiging) bij kinderen. Ook het aantal gevallen van kinkhoest lijkt weer fors te stijgen. Zeer recent verscheen het advies van de Gezondheidsraad met betrekking tot vaccinatie tegen meningokokken C en pneumokokken.[1] Redenen om in dit artikel de effectiviteit van het Rijksvaccinatieprogramma te evalueren en eventueel nieuw op te nemen vaccins onder de loep te nemen.
Invoering van het Rijksvaccinatieprogramma in 1957 heeft er toe geleid dat de meeste infectieziekten waartegen wordt ingeënt vrijwel uit Nederland zijn verdwenen.
Ter bepaling van de effectiviteit van het vaccin tegen difterie, tetanus en polio (DTP) is in een transversaal Nederlands onderzoek de difterie-, tetanus- en poliomyelitisimmuniteit bepaald in de algemene bevolking en onder bevindelijk gereformeerden die vaccinatie afwijzen.[2] In de steekproef onder de algemene bevolking werden antistoffen tegen difterie (88%) en tetanus (86%) gevonden bij de onderzochte personen. Bij tenminste 90% werden antistoffen tegen poliovirus type 1, 2 en 3 gemeten. Met name bij personen jonger dan vijftig jaar waren de prevalenties voor antistoffen hoog. Bij ouderen nam de prevalentie af. Dit is goed verklaarbaar aangezien vanaf 1952 is begonnen met het vaccineren van zuigelingen tegen difterie en tetanus. Onder de bevindelijk gereformeerden waren de percentages personen waarbij antistoffen tegen difterie, tetanus en poliovirus type 1, 2 en 3 werden gevonden respectievelijk 40, 60, 65, 59 en 69%. De onderzoekers concludeerden dat het Rijksvaccinatieprogramma langdurige bescherming induceert tegen difterie, tetanus en poliomyelitis. Introductie van de difteriebacterie, Corynebacterium diphtheriae of van het poliovirus in sociaal en geografisch geclusterde groeperingen die om ideologische redenen vaccinatie afwijzen, zou hier tot epidemieën kunnen leiden.
In een vergelijkbaar onderzoek werd de effectiviteit van vaccinatie tegen bof, mazelen en rode hond (BMR) bepaald. In een representatieve steekproef onder de Nederlandse bevolking werd de immuniteit tegen bof, mazelen en rode hond bepaald. Deze werd vergeleken met de immuniteit tegen deze ziekteverwekkers onder bevindelijk gereformeerden, die vaccinatie afwijzen.[3]
In de landelijke steekproef bleek de prevalentie van antistoffen tegen bof, mazelen en rode hond respectievelijk 95,2%, 95,7% en 95,6% te zijn. De prevalentie onder bevindelijk gereformeerden was respectievelijk 2,7%, 2,6% en 4,2% lager. Deze verlaging was toe te schrijven aan de lage prevalentie onder de kinderen tussen één en vier jaar van deze bevolkingsgroep. Het percentage van deze kinderen waarbij antistoffen werden gevonden was 36,2%, 38,8% respectievelijk 54,5%.
Geconcludeerd kan worden dat de immuniteit in de Nederlandse bevolking ruim voldoende is om bof-, mazelen- en rubella-epidemieën te voorkomen.
In de lekenpers verschijnen regelmatig alarmerende berichten over ernstige bijwerkingen van vaccins. Zo kwam het BMR-vaccin in een kwaad daglicht te staan, vanwege een vermeende verhoogde incidentie van autisme bij jonge kinderen die met dit vaccin waren ingeënt. In een recent gepubliceerd grootschalig Brits onderzoek kon echter geen verband tussen het BMR-vaccin en autisme worden aangetoond. Het onderzoek levert echter niet het sluitende bewijs dat het verband er niet zou zijn.[4] Ook voor andere vermeende bijwerkingen van vaccins, zoals astma en allergieën, bestaat geen bewijs. Evenmin kunnen deze bijwerkingen op puur wetenschappelijke grond worden ontkend.
Sinds 1952 worden kinderen in Nederland via het Rijksvaccinatieprogramma tegen Bordetella pertussis, de verwekker van kinkhoest, gevaccineerd. Dit gebeurt door middel van een whole cell-vaccin van gedode bacteriën. Ondanks deze vaccinatie en een hoge vaccinatiegraad is de ziekte niet volledig onder controle. Regelmatig zijn er epidemische verheffingen, zoals in de tweede helft van 1996 en in 1999.[5 ;6]
In de laatste jaren zijn er naast de cellulaire vaccins ook zogenaamde acellulaire vaccins ontwikkeld, die bestaan uit één of meer antigene componenten van de kinkhoestbacterie. Deze vaccins hebben als groot voordeel dat ze minder bijwerkingen geven, waardoor hervaccinatie op latere leeftijd minder bezwaarlijk wordt. Een nadeel is de veel hogere prijs. Beide vaccins zijn vergelijkbaar in effectiviteit en bieden slechts bescherming voor een beperkte periode. In Amerikaans onderzoek werd na vijftien jaar geen beschermend effect meer geconstateerd.
Op advies van de Gezondheidsraad is het vaccinatieschema recentelijk uitgebreid met het acellulair kinkhoestvaccin dat op vierjarige leeftijd moet worden gegeven aan alle kinderen geboren vanaf 1 januari 1998. Daarnaast heeft de Gezondheidsraad aangedrongen op een spoedige ontwikkeling van een nieuw DKTP-vaccin, waarin de cellulaire kinkhoestcomponent is vervangen door een acellulaire. De herhalingsvaccinatie zal er naar verwachting toe leiden dat de kinkhoestincidentie bij kinderen ouder dan vier jaar zal dalen.
Mogelijke kandidaten voor opname in het Rijksvaccinatieprogramma Heptavalent pneumokokkenvaccin
Sinds de invoering van het Haemophilus influenzae type b-vaccin, is de Streptococcus pneumoniae-bacterie (= pneumokok) de belangrijkste veroorzaker van invasieve bacteriële infecties bij kinderen. In Nederland veroorzaken pneumokokkeninfecties naar schatting jaarlijks ongeveer 250 gevallen van meningitis, 160 gevallen van sepsis, 7500 gevallen van longontsteking en 200.000 gevallen van middenoorontsteking bij kinderen tot en met tien jaar. Gemiddeld 11% van de patiënten met invasieve pneumokokkeninfecties komt te overlijden. Pneumokokkenmeningitis verloopt vaak ernstiger dan meningitis door meningokokken en kent een sterftepercentage van 15 tot 20%.[1]
Sinds enige jaren is naast een 23-valent polysaccharide pneumokokkenvaccin (Pneumovax®) ook een 7-valent geconjugeerd pneumokokkenvaccin (Prevenar®) beschikbaar. Dit vaccin biedt bescherming tegen zeven Streptococcus pneumoniae-stammen die in Nederland verantwoordelijk zijn voor ten minste 60% van de pneumokokkeninfecties. In tegenstelling tot het polysaccharidevaccin geeft het eiwitconjugaatvaccin ook een voldoende antilichaamrespons bij kinderen jonger dan twee jaar.[7 ;8]
Het heptavalent pneumokokkenvaccin dient gegeven te worden aan kinderen van 23 maanden en jonger op de leeftijd van 2, 4, 6 en 12 tot 15 maanden. Het vaccin mag gecombineerd gegeven worden met andere vaccinaties bij kinderen, zoals D(K)TP, BMR en Hib. Daarnaast is het vaccin geschikt voor gebruik bij kinderen van 24 tot 59 maanden met een hoog risico op invasieve pneumokokkeninfecties, zoals kinderen met sikkelcelziekte, functionele of anatomische asplenie, HIV-infectie of een gecompromitteerd immuunsysteem.[9]
De effectiviteit van het heptavalent pneumokokkenvaccin werd onderzocht in een gerandomiseerde studie bij 37.868 kinderen.[10] De kinderen ontvingen naast de gebruikelijke leeftijdgebonden vaccinaties, het heptavalente pneumokokkenvaccin, ofwel een geconjugeerd meningokokkenvaccin als controle. De kinderen werden gedurende 24 maanden na vaccinatie gevolgd. Primair eindpunt was een invasieve pneumokokkeninfectie.
Het vaccin veroorzaakte bij de kinderen die het heptavalente pneumokokkenvaccin gekregen hadden een vermindering van 93,9% (95% CI: 79,5-98,5) van invasieve infecties door pneumokokkenstammen waartegen gevaccineerd was, vergeleken met de controlegroep.
In een studie bij 1662 baby's werd de effectiviteit van het geconjugeerde vaccin tegen middenoorinfecties onderzocht.[11] Vaccinatie op de leeftijd van 2, 4, 6 en 12 maanden leverde een reductie op van het aantal middenoorinfecties veroorzaakt door serotypes uit het vaccin van 57%. Het aantal middenoorinfecties door elke oorzaak daalde slechts licht: met 6%.
Prospectief onderzoek naar de effectiviteit van het 23-valente pneumokokkenvaccin is niet verricht. In retrospectieve onderzoeken worden tegenstrijdige resultaten gevonden. In een onderzoek bleek het 23-valente pneumokokkenvaccin niet effectief bij kinderen tussen twee en tien jaar met een hoog risico op pneumokokkeninfecties in het verminderen van invasieve infecties. Uit twee andere studies bleek geen vermindering van de incidentie en ernst van middenoorinfecties bij kinderen ouder dan twee jaar, bij gebruik van het vaccin. Daarentegen bleek uit een recent Deens retrospectief onderzoek een significante effectiviteit van het vaccin tegen invasieve infecties bij kinderen ouder dan twee jaar bij wie de milt verwijderd was.[12]
Een verklaring voor de onwerkzaamheid van het 23-valente pneumokokkenvaccin is de geringe immunogeniteit van polysaccharidevaccins bij jonge kinderen. Polysaccharide antigenen veroorzaken geen T-cel-respons, waardoor er geen memory-cellen worden gemaakt. Door binding aan de B-cel wordt deze geactiveerd. De geactiveerde B-cel gaat IgM-antilichamen produceren, die weinig specifiek zijn. Geconjugeerde vaccins daarentegen veroorzaken naast een B-cel-respons ook een T-cel-respons, waardoor de B-cellen gaan differentiëren en veel specifiekere IgG-antilichamen gaan produceren.[13]
Naar de kosteneffectiviteit van een routinematige pneumokokkenvaccinatie bij jonge kinderen is in de Verenigde Staten onderzoek gedaan. Uitgaande van een jaarlijkse geboorte van 3,8 miljoen kinderen, een geschatte preventie van 78% van de meningitisgevallen, 69% van de sepsisgevallen en 7% van de middenoorinfecties, zou vaccinatie maatschappelijk kostenbesparend zijn bij een kostprijs per vaccin kleiner of gelijk aan 46 dollar. Besparingen voor de zorgverzekeraars worden gerealiseerd wanneer de kosten per vaccin kleiner of gelijk aan 18 dollar zijn. De huidige kosten bedragen ongeveer 58 dollar per vaccin, exclusief toedieningskosten. Uiteraard gelden deze cijfers uitsluitend voor de situatie in de VS.[12 ;14]
Prevenar® is het enige geconjugeerde pneumokokkenvaccin dat in Nederland in de handel is. Het wordt door de firma Wyeth op de markt gebracht en bevat zeven verschillende pneumokokkenpolysacchariden, geconjugeerd aan difterietoxine. Het vaccin is geregistreerd voor de actieve immunisatie tegen invasieve ziekten veroorzaakt door de zeven serotypen van Streptococcus pneumoniae bij zuigelingen en jonge kinderen vanaf de leeftijd van twee maanden tot twee jaar en wordt toegediend als een intramusculaire injectie. Bij zuigelingen jonger dan zes maanden dienen drie doses op de leeftijd van twee, drie en vier maanden te worden gegeven. Bij voorheen ongevaccineerde zuigelingen van zeven tot elf maanden worden twee doses aanbevolen met een interval van tenminste een maand en daarnaast een derde dosis in het tweede levensjaar. Bij kinderen van twaalf tot 23 maanden dienen twee doses te worden gegeven met een interval van tenminste twee maanden.[15]
Infectie met Neisseria meningitidis, ofwel meningokokken, kan zeer acuut en ernstig verlopen. In ongeveer 85% van de gevallen uit deze infectie zich als meningitis, met een sterftepercentage van acht procent. In 15% van de gevallen openbaart de infectie zich als sepsis, waarbij een beduidend hoger percentage, namelijk 21%, van de patiënten sterft. Ongeveer 10% van de patiënten houdt blijvende verschijnselen van de infectie, zoals neurologische schade, amputatie van ledematen en littekens. Meningokokkeninfecties dienen sinds 1959 gemeld te worden bij het Nederlands Referentielaboratorium voor Bacteriële Meningitis (NRBM).
De belangrijkste verwekkers van meningokokkenziekte zijn meningokokken B en C. Er is geen verschil in ziekteverloop aantoonbaar tussen infecties met beide soorten. Tot voor kort was meningokokken C een relatief onbelangrijke verwekker van meningokokkenziekte: in 1999 bedroeg het aandeel slechts 14%. In 2001 is dit aandeel echter meer dan verdubbeld. Tussen januari en oktober 2001 bedroeg het aandeel van serogroep C 36%. De overige gevallen worden vrijwel uitsluitend door groep B veroorzaakt.[1]
In Nederland zijn op dit moment twee geconjugeerde vaccins geregistreerd tegen meningokokken C, namelijk Meningitec® en NeisVax-C®, die geconjugeerd zijn aan difterie- respectievelijk tetanustoxoïd. Een derde vaccin, Meningovax A+C® is een polysaccharide vaccin, waardoor het slechts tijdelijke bescherming biedt en niet geschikt is voor gebruik bij kinderen jonger dan twee jaar. Een vaccin tegen meningokokken B is niet beschikbaar. Op dit moment wordt gewerkt aan de ontwikkeling van een combinatievaccin tegen meningokokken B en C en pneumokokken.[16]
De effectiviteit en de veiligheid van geconjugeerd meningokokken C-vaccin bij kinderen jonger dan één jaar is onderzocht in een studie bij 322 baby's.[17] De kinderen kregen het vaccin op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden, gelijktijdig met difterie-, tetanus-, kinkhoest- en Hib-vaccinatie en oraal poliovaccin. Alle kinderen bereikten na vaccinatie IgG-spiegels tegen meningokokken C van tenminste 2 µg/ml, hetgeen hoog genoeg wordt geacht voor het bieden van bescherming tegen serogroep C-infecties. Het meningokokkenvaccin gaf minder lokale reacties dan het gelijktijdig toegediende DTK-Hib-vaccin.
Het vermogen van het geconjugeerd meningokokkenvaccin om immunologische geheugencellen te creëren bij kinderen onder een jaar, werd aangetoond in een onderzoek bij 114 baby's, die naast de vaccinaties op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden een booster-dosis polysaccharidevaccin ontvingen op anderhalf jarige leeftijd.[18] Serogroep C-specifieke IgG-spiegels stegen sterk na de eerste drie doses van het vaccin, maar waren op de leeftijd van veertien maanden significant (p<0,001) gedaald. Na de booster-dosis met het polysaccharidevaccin stegen de IgG-spiegels bij alle kinderen weer tot boven het werkzame niveau van 2 µg/ml.
De effectiviteit van een single dose geconjugeerd meningokokkenvaccin bij kinderen vanaf een jaar werd onderzocht in een studie bij 226 peuters van 12 tot 18 maanden oud.[19] De kinderen ontvingen eenmalig één van de twee op de markt aanwezige geconjugeerde meninigokokken C-vaccins en zes maanden later een polysaccharide C-booster. De gebruikte vaccins waren het difterietoxoïd geconjugeerde vaccin Meningitec® en het tetanustoxoïd geconjugeerde vaccin NeisVac-C®. Een maand na vaccinatie scoorde 91 tot 100% van de kinderen antilichaamtiters die voldoende hoog worden geacht voor het bieden van bescherming. Kinderen gevaccineerd met het tetanusconjugaat hadden significant hogere titers antilichamen dan kinderen gevaccineerd met het difterieconjugaat. Na een booster-dosis stegen de antilichaamtiters bij beide gevaccineerde groepen significant, hetgeen aangeeft dat een eenmalige dosis van het geconjugeerde vaccin voldoende is voor het opbouwen van een immunologisch geheugen bij kinderen ouder dan een jaar.
Ook bij volwassenen was een eenmalige dosis van het tetanustoxoïd geconjugeerde meningokokken C-vaccin in staat een voldoende immuunrespons op te wekken.[20]
Vaccinatie met geconjugeerd meningokokken C-vaccin heeft reeds op grote schaal in het Verenigd Koninkrijk plaatsgevonden.[21] Vanaf november 1999 is een programma gestart waarbij alle kinderen tot achttien jaar opgeroepen werden om via school of via de huisartsenpraktijken gevaccineerd te worden. Het gekozen doseringsregime was leeftijdafhankelijk, dat wil zeggen drie doses voor kinderen tot één jaar en één dosis voor kinderen vanaf één tot achttien jaar. Ongeveer 85% van de doelgroepen werd gevaccineerd, hetgeen resulteerde in een overall-daling van het aantal gevallen van meningokokken C-infecties in deze groepen van 81% binnen achttien maanden na de start van het vaccinatieprogramma. De veiligheid van het vaccin kwam overeen met de veiligheid van een booster-dosis difterie-tetanusvaccin bij dezelfde leeftijdsgroep. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, lokale roodheid en plaatselijke zwelling, koorts en duizeligheid. Anafylactische reacties kwamen voor in een frequentie van 1 op 500.000 doses.
In Nederland zijn op dit moment twee geconjugeerde meningokokken C-vaccins geregistreerd. Het betreft het aan difterietoxoïd geconjugeerde Meningitec® van de firma Wyeth en het aan tetanustoxoïd geconjugeerde NeisVac-C® van de firma Baxter Healthcare. Beide vaccins zijn geregistreerd voor de actieve immunisatie van kinderen vanaf de leeftijd van twee maanden, adolescenten en volwassenen, ter preventie van invasieve ziekte veroorzaakt door Neisseria meningitidis-serogroep C.
Kinderen jonger dan een jaar dienen vanaf twee maanden drie doses te ontvangen met een interval van tenminste een maand. Personen ouder dan een jaar kunnen volstaan met een eenmalige dosis.[22 ;23]
Aanbevelingen van de Gezondheidsraad
In een in januari 2002 verschenen rapport, doet de Gezondheidsraad aanbevelingen aan de minister van VWS het Rijksvaccinatieprogramma te wijzigen.
Getoetst aan de algemene uitgangspunten en criteria voor opname van vaccinaties in het Rijksvaccinatieprogramma, is de Gezondheidsraad van mening dat zowel vaccinatie tegen meningokokken C, als vaccinatie tegen pneumokokken van groot belang voor de volksgezondheid is. Beide vaccinaties hebben het grootste effect wanneer zij worden verricht op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden. Aangezien op deze leeftijd al twee andere vaccins worden gegeven en het niet verantwoord is dit aantal uit te breiden, adviseert de raad om de meningokokken C-vaccinatie zo snel mogelijk in te voeren, door middel van twee vaccinaties op de leeftijd van 5 en 6 maanden.
Daarnaast dient vaccinatie tegen pneumokokken ingevoerd te worden op de leeftijd van 2, 3 en 4 maanden, zodra voor de DKTP- en Hib-vaccins gecombineerde toediening mogelijk is. Dit laatste wordt in de loop van 2002 of 2003 verwacht.
Daarnaast adviseert de Gezondheidsraad om eenmalig een inhaalvaccinatieprogramma tegen meningokokken C uit te voeren voor alle kinderen tot en met achttien jaar, aangezien deze infectie een tweede piek kent onder adolescenten.[1]
Op dit moment worden onder andere vaccins tegen Mycobacterium leprae, de veroorzaker van lepra, Neisseria meningitidis-serogroep B, Staphylococcus aureus en influenzavirus B in fase 3 klinisch onderzoek getest. De verwachting is dat deze vaccins binnen vijf tot tien jaar beschikbaar zullen komen. Voor Nederland kunnen een aantal van deze vaccins een belangrijke aanwinst vormen.
Wereldwijd vormen HIV-1-, Ebola-, tuberculose- en malariainfecties de
grootste bedreiging voor de volksgezondheid, met jaarlijks vele miljoenen
doden vooral in ontwikkelingslanden. Ontwikkeling van nieuwe vaccins tegen
deze infectieziekten is een belangrijke uitdaging voor de
geneesmiddelindustrie. In dierstudies zijn op deze gebieden reeds
interessante resultaten geboekt.[13]
Conclusie
De huidige vaccins die gegeven worden in het Rijksvaccinatieprogramma voldoen - met uitzondering van het kinkhoestvaccin - nog steeds aan de eisen die gesteld worden ten aanzien van effectiviteit en veiligheid. Er zijn de laatste jaren vaccins op de markt verschenen die preventief werkzaam zijn tegen meningitis en sepsis veroorzaakt door pneumokokken en meningokokken C. Deze vaccins zijn voor de Nederlandse situatie een zinvolle aanvulling op het bestaande vaccinatieprogramma. De Gezondheidsraad adviseert dan ook terecht deze vaccins zo spoedig mogelijk in het Rijksvaccinatieprogramma op te nemen. De keuze voor het pneumokokkenvaccin is hierbij eenvoudig. Hiervan is maar één middel in de handel dat werkzaam is bij jonge kinderen, namelijk Prevenar®. Voor het meningokokkenvaccin bestaat de keuze uit twee preparaten. Van deze twee geeft NeisVac-C® de sterkste immuunrespons, maar het is niet bekend of dit ook een klinisch relevante betere bescherming tegen meningokokken C geeft.
1 ;Gezondheidsraad: Algemene vaccinatie tegen meningokokken C en pneumokokken. Gezondheidsraad: Den Haag, 2001;publicatie nr. 2001/27.
2 ;Melker HE de et al. Evaluatie van het Rijksvaccinatieprogramma; immuniteit van de Nederlandse bevolking tegen difterie, tetanus en poliomyelitis. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145:268-272.
3 ;Hof S van den et al. Evaluatie van het Rijksvaccinatieprogramma: immuniteit van de Nederlandse bevolking tegen bof, mazelen en rode hond. Ned Tijdschr Geneesk 2001;145:273-277.
4 ;Kaye JA et al. Mumps, measles, and rubella vaccine and the incidence of autism recorded bij general practitioners: a time trend analyses. Br Med J 2001;322:460-463.
5 ;Conyn-van Spaendonck MAE, et al. Epidemische verheffing van kinkhoest in 1996 ondanks hoge vaccinatiegraad. Ned Tijdschr Geneesk 1997;141:1277-1280.
6 ;Wijngaarden JK van et al. Pertussis: huidige epidemiologische situatie en aanbevelingen van de Gezondheidsraad voor het vaccinatiebeleid. Ned Tijdschr Geneesk 2000;144:2297-2301.
7 ;Shinefeld HR et al. Safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal CRM197 conjungate vaccine in infants and toddlers. Pediatr Infect Dis J 1999;18:757-763.
8 ;Rennels MB et al. Safety and Immunogenicity of Heptavalent Pneumococcal Vaccine Conjungated to CRM197 in United States Infants. Pediatrics 1998;101:604-611.
9 ;American Academy of Pediatrics, Policy Statement: Recommendations for the Prevention of Pneumococcal Infections, Including the Use of Pneumococcal Conjungate Vaccine (Prevnar), Pneumococcal Polysaccharide Vaccine, and Antibiotic Prophylaxis. Pediatrics 2000;106:362-366.
10 ;Black S et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjungate vaccine in children. Peditr Infect Dis J 2000;19:187-195.
11 ;Eskola J et al. Efficacy of a pneumococcal conjungate vaccin against acute otitis media. N Engl J Med 2001;344:403-409.
12 ;Overturf GD et al. Technical Report: Prevention of Pneumococcal Infections, Including the Use of Pneumococcal Conjungate and Polysaccharide Vaccines and Antibiotic Prophylaxis. Pediatrics 2000;106:367-376.
13 ;Mackay IR, Rosen FS. Vaccines and vaccination. N Engl J Med 2001;345:1042-1053.
14 ;Lieu TA et al. Projected Cost-effectiveness of Pneumococcal Conjungate Vaccination of Healthy Infants and Young Children. JAMA 2000;283:1460-1468.
15 ;Samenvatting van de Productkenmerken Prevenar®. 2 februari 2001, Wyeth Vaccins. APH Pharma BV, Hoofddorp.
16 ;Persbericht RIVM. Samenwerking RIVM en Wyeth Lederle Vaccins voor vaccin tegen meningitis. Bilthoven, 11 oktober 2001.
17 ;Bramley JC et al. Safety and immunogenicity of three lots of meningococcal serogroup C conjungate vaccine administration at 2, 3 and 4 months of age. Vaccine 2001;19:2924-2931.
18 ;Richmond P et al. Meningococcal Serogroup C Conjungate Vaccine Is Immunogetic in Infancy and Primes for Memory. J Infect Dis 1999;178:1569-1572.
19 ;Richmond P et al. Ability of 3 Different Meningococcal C Conjungate Vaccines to Induce Immunologic Memory after a Single Dose in UK Toddlers. J Infect Dis 2001;183:160-163.
20 ;Richmond P et al. Safety and immunogenicity of a new Neisseria meningitides serogroup C-tetanus toxoid conjungate vaccin in healthy adults. Vaccine 2000;18:641-646.
21 ;Miller E et al. Planning, registration, and implementation of an immunisation campaign against meningococcal serogroup C disease in the UK: a success story. Vaccine 2002;20:S58-S67.
22 ;Samenvatting van de Productkenmerken Meningitec®. 20 februari 2001, Wyeth Vaccins. APH Pharma BV, Hoofddorp.
23 ;Samenvatting van de Productkenmerken NeisVac-C®. 27 juni 2001. Baxter Healthcare Ltd, Norfolk.