een tweedegeneratie triazol

L. Kuiper en H.J.M van Kan, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

De triazolen fluconazol en itraconazol hebben reeds een plaats in de behandeling van infecties met gisten en schimmels. Resistentie voor fluconazol vormt echter in veel gevallen een beperking. De gouden standaard voor ernstige systemische infecties is tot op heden ondanks de verscheidenheid aan bijwerkingen nog steeds amfotericine B.

Voriconazol (Vfend^®) is een veelbelovend tweedegeneratie triazol antimycoticum met een breed spectrum. De trials die in dit artikel besproken worden laten de bruikbaarheid van voriconazol zien in vergelijking met amfotericine B en fluconazol. Met itraconazol en caspofungine zijn helaas geen vergelijkende studies uitgevoerd. Bij invasieve aspergillose lijkt voriconazol de plaats van amfotericine B te kunnen gaan innemen, tevens als gevolg van een tot nu toe gebleken geringere toxiciteit. De kosten voor behandeling met voriconazol zijn relatief hoog ten opzichte van de gewone formulering van amfotericine B, maar lager dan die van de vetformuleringen. De goede orale biologische beschikbaarheid van voriconazol maakt een snelle switch van intraveneuze naar (goedkopere) orale therapie mogelijk.

Door het bredere werkingsmechanisme ten opzichte van fluconazol kan voriconazol gebruikt worden bij infecties met voor fluconazol resistente Candida-soorten. Therapie met itraconazol - zowel intraveneus als oraal - is echter goedkoper, terwijl voor de behandeling van candidiasis geen verschillen in effectiviteit met voriconazol bekend zijn.

Abstract

The triazoles, fluconazole and itraconazole, have an established position in the treatment of fungal and yeast infections. However, in many cases resistance to fluconazole limits its use. To date, the gold standard for severe systemic infections is still amphotericin B despite its various side effects. Voriconazole (Vfend^®) is a promising, second-generation triazole antifungal drug with a broad-spectrum of action. Voriconazole, amphotericin B and fluconazole have been compared in several trials, but studies comparing voriconazole and caspofungin have not been performed. Voriconazole could replace amphotericin B as treatment for invasive aspergillosis, in part because of its limited toxicity to date.
Treatment costs are higher for voriconazole than for the usual formulation of amphotericin B but are lower than for liposomal amphotericin. The good oral bioavailability of voriconazole makes a rapid change from intravenous to oral (cheaper) therapy possible. Compared with fluconazole, the broad spectrum of action of voriconazole means that it can be used for infections caused by fluconazole-resistant strains of Candida. However, treatment with itraconazole, both intravenous and oral, is cheaper, and the drug is as effective as voriconazole for the treatment of candidiasis.

Pharm Sel 2003;19:46-50.

Inleiding

Opportunistische schimmels en gisten komen als commensalen voor bij de mens en veroorzaken alleen infecties bij patiënten met verminderde weerstand bijvoorbeeld ten gevolge van een HIV-infectie, een maligniteit, chemo- en radiotherapie, een beenmergtransplantatie of langdurige therapie met antibiotica, corticosteroïden of immunosuppressiva.

Als gevolg van de toename van het aantal patiënten met een verminderde weerstand neemt het aantal invasieve schimmelinfecties ook fors toe. Deze toename in de incidentie van gist- en schimmelinfecties, de daarmee geassocieerde mortaliteit en de optredende resistentie tegen de huidige antimycotica maakt de ontwikkeling van nieuwe en veilige breedspectrum antimycotica des te dringender.[1]

De triazolen fluconazol en itraconazol hebben reeds een plaats in de behandeling van infecties met gisten en schimmels. Resistentie voor fluconazol vormt echter in veel gevallen een beperking. De gouden standaard voor ernstige systemische infecties is tot op heden - ondanks de verscheidenheid aan bijwerkingen (dosislimiterende nefrotoxiciteit en infuus gerelateerde reacties) - nog steeds amfotericine B. De hoge kosten van een behandeling met vetformuleringen van amfotericine B limiteren het gebruik van deze minder toxische preparaten.[2]

Vorig jaar is in dit tijdschrift reeds aandacht besteed aan caspofungine - een echinocandine lipopeptide - de eerste verbinding uit een nieuwe groep antimycotica, de zogenaamde glucansyntheseremmers.[3] In dit artikel wordt aandacht besteed aan voriconazol, een nieuw breedspectrum antimycoticum uit de triazolengroep, geregistreerd voor de behandeling van invasieve aspergillose, fluconazol resistente ernstige invasieve Candida-infecties (waaronder ook C. krusei en C. glabrata) en voor de behandeling van ernstige schimmelinfecties veroorzaakt door Scedosporium spp. en Furasium spp.

Farmacologie

Dynamiek

Voriconazol behoort tot de triazolen antimycotica en is een tweedegeneratie synthetisch derivaat van fluconazol.[4]

Voriconazol heeft in vitro een breedspectrum antimycotische werking met een antifungale activiteit tegen Candida-soorten, een fungicide activiteit tegen alle geteste Aspergillus-soorten en tegen opkomende pathogene fungi, waaronder Scedosporium- en Fusarium-soorten. Net als bij andere triazolen berust het werkingsmechanisme op remming van de fungale cytochroom P450 gekatalyseerde demethylering van 14a-sterol, een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol, wat nodig is voor de productie van functionele fungale membranen en voor de groei.[4 ;5]

Klinische ervaring is inmiddels opgedaan bij Aspergillus-infecties en ernstige refractaire Candida-infecties. Ook bleek voriconazol werkzaam tegen Scedosporium- en Fusarium-soorten.[2 ;4]-10

Kinetiek

Voriconazol wordt na orale toediening snel en bijna volledig geabsorbeerd en bereikt zijn maximale plasmaconcentratie na circa 1 tot 2 uur. Het verdelingsvolume wordt geschat op 4,6 l/kg, wat wijst op een uitgebreide verdeling over de weefsels. De binding aan plasma-eiwit wordt geschat op 58%.

Uit in vitro onderzoek bleek dat voriconazol gemetaboliseerd wordt door cytochroom P450 enzymen 2C19, 2C9 en 3A4. De farmacokinetiek van voriconazol verloopt niet-lineair ten gevolge van de verzadiging van het metabolisme. Uit in vivo onderzoek bleek een grote interindividuele variabiliteit. CYP-2C19 is in belangrijke mate betrokken bij het metabolisme van voriconazol. Dit enzym vertoont een genetisch polymorfisme, waardoor trage metaboliseerders gemiddeld een viermaal hogere blootstelling aan voriconazol vertonen dan homozygote, extensive metaboliseerders.

De belangrijkste metaboliet is het N-oxide. Deze heeft een minimale antifungale werking en draagt niet bij tot de totale effectiviteit van voriconazol.

Ongeveer 80% van de metabolieten wordt met de urine uitgescheiden. De terminale halfwaardetijd van voriconazol is dosis afhankelijk en bedraagt ongeveer 6 uur bij orale toediening van 200 mg.

Er is geen verband gevonden tussen de plasmaconcentratie van voriconazol en de effectiviteit in therapeutische studies. Wel is een positief verband gevonden tussen de plasmaconcentraties en afwijkingen in de leverfunctietesten en visuele stoornissen.[5]

Klinisch onderzoek

In een open, niet-vergelijkende, multicenter studie werd de effectiviteit en veiligheid van voriconazol onderzocht bij acute invasieve aspergillose (IA). Honderdzestien immuungecompromitteerde patiënten met IA werden behandeld met voriconazol 2 dd 6 mg/kg intraveneus gedurende de eerste dag, vervolgens 2dd 3 mg/kg intraveneus gedurende 6 tot 27 dagen, gevolgd door 2 dd 200 mg oraal gedurende 4 tot 24 weken. Zestig patiënten (52%) kregen voriconazol als primaire therapie. Bij 48 patiënten (41%) was sprake van een bewezen IA, bij de overige patiënten ging het om een verdenking hiervan. Volledige respons (alle klinische symptomen en bronchoscopie of radiografische afwijkingen te wijten aan een fungale infectie zijn verdwenen en er is sprake van mycologische eradicatie) en gedeeltelijke respons (grote verbetering in klinische symptomen en meer dan 50% verbetering van de radiologische bevindingen) werd gezien bij respectievelijk 14 en 34% van de patiënten. Bij 31% faalde de behandeling. Bij 17% van de primair met voriconazol behandelde patiënten werd een volledige respons behaald en bij 42% een gedeeltelijke.[6]

In een internationale, gerandomiseerde, open-label studie onder 277 immuungecompromitteerde patiënten met IA werd voriconazol vergeleken met de gewone formulering van amfotericine B.[8] Om therapeutische gelijkwaardigheid aan te tonen werden patiënten gedurende 12 weken behandeld met voriconazol 2 dd 6 mg/kg intraveneus gedurende de eerste dag, vervolgens 2 dd 4 mg/kg intraveneus gedurende minimaal 7 dagen, gevolgd door 2 dd 200 mg oraal of met amfotericine B 1-1,5 mg/kg intraveneus per dag. Goede respons werd gezien bij 52,8% (volledige 20,8%, gedeeltelijke 31,9%) van de patiënten in de voriconazolgroep en bij 31,6% (volledige 16,5%, gedeeltelijke 15,0%) in de amfotericinegroep. Dit is een absolute risicoreductie van 21,2% (95%CI: 10,4-32,9). De mediane therapieduur was bij voriconazol 77 dagen, bij amfotericine B tien dagen. In de voriconazolgroep zijn aan 52 patiënten (36%) aanvullende antimycotica toegediend, in de amfotericinegroep aan 107 (80%) patiënten. Na 12 weken was het overlevingspercentage 70,8% voor voriconazol versus 57,9% voor amfotericine B.[8]

Ook na 2 weken was er al verschil in overlevingspercentages waar te nemen ten gunste van de voriconazolgroep.[11]

De met voriconazol behandelde patiënten hadden significant minder ernstige bijwerkingen die toe te schrijven zouden kunnen zijn aan het antimycoticum, dan de met amfotericine behandelde patiënten (13,4% vs 24,3%, p=0,008). Visuele stoornissen echter kwamen beduidend vaker voor in de voriconazolgroep.

In een internationale, multi-center, gerandomiseerde, open-label studie werd voriconazol vergeleken met liposomaal amfotericine B als empirische behandeling bij neutropene patiënten met aanhoudende koorts na behandeling met antibiotica gedurende meer dan 96 uur. Het doel was om therapeutische gelijkwaardigheid van voriconazol aan te tonen.

Geëxcludeerd werden patiënten met een gedocumenteerde invasieve fungale infectie ten tijde van de randomisatie en patiënten met leverfunctiewaarden (ASAT, ALAT, alkalische fosfatase of bilirubine) hoger dan vijfmaal de normaalwaarde. Bij 837 patiënten, waarvan 415 in de voriconazolgroep (2 dd 3-4 mg/kg intraveneus of 2 dd 200-300 mg oraal) en 422 in de liposomaal amfotericine B groep (1,5-6 mg/kg intraveneus), werd het slagen van de behandeling geëvalueerd. Het slagen van de behandeling werd beoordeeld

aan de hand van vijf succescriteria: het niet optreden van een doorbraakmycose, overleving tot 7 dagen na beëindigen van de therapie, geen voortijdige beëindiging van de therapie, afname van de koorts tijdens neutropenie en of een eventueel reeds bestaande oppervlakkige mycose succesvol was behandeld.

Bij 26,0% van de voriconazolgroep was de behandeling succesvol te noemen ten opzichte van 30,5% bij de liposomaal amfotericine B-groep. Dit verschil was niet significant. Van de vijf bovengenoemde uitkomsten werd er alleen een significant verschil waargenomen in het aantal doorbraakmycosen: 8 in de voriconazolgroep versus 21 in de amfotericinegroep (1,9% vs 5,0%; p= 0,02). In de voriconazolgroep traden minder ernstige infusie gerelateerde reacties en minder gevallen van nefrotoxiciteit op. De incidentie van hepatotoxiciteit was in beide groepen gelijk. In de voriconazolgroep traden meer voorbijgaande visuele stoornissen en meer hallucinaties op.[2]

Aangezien alleen het aantal doorbraakmycosen ten gunste van voriconazol uitviel zijn de onderzoekers er met deze resultaten niet in geslaagd om volgens de gespecificeerde criteria een duidelijke therapeutische gelijkwaardigheid voor voriconazol aan te tonen.[12 ;13] Wellicht was dit te wijten aan het feit dat het om een empirische behandeling ging (de diagnose IA was niet bevestigd) en aan de keuze van sommige aspecifieke eindpunten van de studie, zoals afname van koorts tijdens neutropenie.[12 ;13 ;14]

Er is één onderzoek gepubliceerd, waarin voriconazol (2dd 200 mg) werd vergeleken met fluconazol (1dd 200 mg), echter het betreft hier niet de behandeling van een systemische schimmelinfectie, maar van een oesofageale candidiasis. Na een analyse naar de primaire effectiviteit onder 256 immuungecompromitteerde patiënten werd in de voriconazolgroep een succespercentage van 98,3% verkregen versus 95,1% in de fluconazolgroep. Dit was geen significant verschil. Hoewel meer patiënten uit de voriconazolgroep de behandeling staakten wegens bijwerkingen of afwijkende laboratoriumuitslagen, waren van beide antimycotica de veiligheid en tolerabiliteit acceptabel. Hieruit kan worden geconcludeerd dat in de behandeling van door biopsie bevestigde oesofageale candidiasis bij immuungecompromitteerde patiënten, voriconazol tenminste even effectief is als fluconazol.[9]

In twee aanvullende studies is voriconazol verder onderzocht bij patiënten met een invasieve gistinfectie, die reeds gedurende minimaal 6 dagen met een antimycoticum waren behandeld. Bij candidemiepatiënten werd een goede respons (volledig of gedeeltelijk) gezien bij 10 van de 21 patiënten (47,6%). Bij patiënten met een invasieve candidiasis werd een goede respons van 41,2% (14 van de 34) gevonden. Met dit beperkte aantal patiënten (en isolaten) werd geen consistente respons gevonden op de verschillende Candida-soorten.[7]

Over de behandeling van Scedosporium spp.- en Fusarium spp.-infecties zijn weinig gegevens bekend. Bij 19 van de 38 (50%) Scedosporiu-infecties die met voriconazol zijn behandeld, werd een goede respons behaald. Tevens werd een goede respons behaald bij 9 van de 15 patiënten (60%) met een cerebrale scedosporiosis.

Negen van de 21 patiënten met een Fusarium-infectie werden succesvol behandeld met voriconazol.[7]

Voriconazol is bij kinderen bestudeerd in een aangepast programma. Negenenzestig kinderen met een ernstige invasieve mycose, die resistent waren tegen of intolerant voor conventionele antimycotica, kregen voriconazol toegediend in een oplaaddosis van 2 dd 6 mg/kg intraveneus gedurende de eerste 24 uur, gevolgd door 2 dd 4 mg/kg intraveneus. 58 kinderen hadden een bewezen of vermoede infectie: 42 aspergillose, 8 scedosporiose, 4 invasieve candidiasis, 4 andere invasieve schimmelinfecties. De mediane duur van de behandeling was 93 dagen. Na het beëindigen van de therapie werd een goede (= volledige of gedeeltelijke) respons gezien bij 26 (45%) patiënten. Bij 25 (43%) faalde de behandeling. Deze resultaten wijzen erop dat voriconazol een aanvulling is voor de behandeling van kinderen met een ernstige invasieve mycose die resistent zijn tegen of intolerant zijn voor conventionele antimycotica, echter gezien het kleine aantal patiënten is verder onderzoek zeker noodzakelijk.[10]

Bijwerkingen

Zeer frequent (> 10%) gemelde bijwerkingen zijn koorts, hoofdpijn, abdominale pijn, misselijkheid, braken, diarree, perifeer oedeem, huiduitslag en voorbijgaande visuele stoornissen. De ernst van deze ongewenste voorvallen was meestal weinig tot matig ernstig.

Andere gerapporteerde bijwerkingen omvatten hypotensie, veranderingen van hartslag of -ritme, hematologische afwijkingen, verhoogde leverfunctiewaarden, acute nierinsufficiëntie, duizeligheid, jeuk, rugpijn, pijn op de borst, griepachtig syndroom, oedeem van het gelaat, hallucinaties en andere nerveuze symptomen, tinteling, hoest,ademhalingsmoe ilijkheden en haaruitval.[5]

Patiënten die een huiduitslag ontwikkelen, dienen zorgvuldig te worden gecontroleerd. Wanneer de uitslag zich uitbreidt, dient de behandeling met voriconazol te worden afgebroken. Daarnaast is voriconazol geassocieerd met een huidreactie als gevolg van overgevoeligheid voor licht.

In klinische studies traden soms ernstige hepatische reacties op. Bij 13,4% van de patiënten die behandeld zijn in het klinisch onderzoeksprogramma, zijn klinisch significante afwijkingen in de transaminasewaarden waargenomen. Dit kan het gevolg zijn van hogere plasmaconcentraties of doseringen. In een meerderheid van de gevallen was de leverdisfunctie reversibel na het staken van de behandeling. Zelden werd voriconazol in verband gebracht met ernstige levertoxiciteit bij patiënten met andere ernstige, onderliggende aandoeningen.

Uit preklinische gegevens over het intraveneuze hulpmiddel sulfobutylether bèta-cyclodextrine (SBECD) bleek dat dit overgevoeligheidreacties kan veroorzaken. Een onzuiverheid, aanwezig in SBECD, is een alkylerend mutageen agens, dat beschouwd dient te worden als een substantie met potentiële carcinogeniteit bij mensen. Behandeling met de intraveneuze formulering dient dan ook niet langer dan zes maanden te worden voortgezet.

Interacties

Voriconazol wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 enzymen 2C19, 2C9 en 3A4.

Een significante daling van de voriconazolspiegel als gevolg van een inductie van de CYP450-enzymen door rifampicine, carbamazepine en fenobarbital maakt gelijktijdig gebruik van deze middelen gecontraïndiceerd.

Gelijktijdige toediening van de CYP3A4-substraten terfenadine, cisapride, pimozide, kinidine of ergotamine-alkaloïden met voriconazol is gecontraïndiceerd.[5]

Zorgvuldige controle en dosisaanpassing kunnen nodig zijn (zowel bij starten als bij staken van de voriconazolbehandeling) bij geneesmiddelen die voor een belangrijk deel gemetaboliseerd worden door CYP2C19, CYP2C9 of CYP3A4, waaronder ciclosporine, tacrolimus, coumarines, sulfonylureumderivaten, statinen, midazolam, triazolam, vinca-alkaloïden en omeprazol.

Combinatie van voriconazol met fenytoïne of rifabutine dient vermeden te worden, tenzij het voordeel opweegt tegen het risico.

Contra-indicaties

Voriconazol is gecontraïndiceerd bij patiënten met een overgevoeligheid voor voriconazol of een van de hulpstoffen.

Gelijktijdige toediening van voriconazol met een aantal geneesmiddelen is gecontraïndiceerd, zie hiervoor de paragraaf over interacties.[5]

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen klinische gegevens beschikbaar met betrekking tot zwangere vrouwen die zijn blootgesteld aan voriconazol. Gegevens uit dierproeven brachten reproductieve toxiciteit aan het licht. Het mogelijke risico voor de mens is niet bekend. Voriconazol dient daarom niet te worden voorgeschreven aan zwangere vrouwen, tenzij de voordelen voor de moeder duidelijk opwegen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen tijdens behandeling met voriconazol een doeltreffende contraceptie toe te passen.

Het is niet bekend of voriconazol overgaat in de moedermelk. De borstvoeding moet worden stopgezet bij het starten van de behandeling met voriconazol.[5]

Handelspreparaat, dosering en prijs

Voriconazol wordt door Pfizer als tabletten van 50 mg en 200 mg en als poeder voor oplossing voor intraveneuze injectie op de markt gebracht onder de naam Vfend^®. De injectieflacon bevat 200 mg voriconazol, na reconstitutie overeenkomend met 10 mg/ml-oplossing. De aanbevolen dosering is voor orale toediening een oplaadschema gedurende de eerste 24 uur van 2 dd 400 mg met vervolgens een onderhoudsdosering van 2 dd 200 mg (patiënten < 40 kg: oplaaddosis 2 dd 200 mg en onderhoudsdosis 2 dd 100 mg). Bij intraveneuze toediening wordt gestartmet een oplaaddosis van 2 dd 6 mg/kg gedurende de eerste 24 uur en dit gaat vervolgens over in een onderhoudsdosering van 2 dd 4 mg/kg.

Voorlichting aan de patiënt

Neem uw tablet steeds minstens één uur voor of één uur na de maaltijd in. Slik de tablet in zijn geheel door met wat water. Blijf voriconazol gebruiken tot uw arts zegt dat u mag stoppen. Wanneer u voortijdig stopt, is de infectie misschien nog niet genezen. Een langdurige behandeling kan soms nodig zijn om te verkomen dat de infectie opnieuw optreedt.

Het is belangrijk uw arts en apotheker te informeren over andere geneesmiddelen die u gebruikt of heeft gebruikt, ook als het geneesmiddelen betreft die zonder recept verkrijgbaar zijn. Sommige geneesmiddelen beïnvloeden de werking van voriconazol of omgekeerd.

Aangezien uw huid een verhoogde gevoeligheid voor UV-stralen van de zon kan vertonen, dient u zonlicht te vermijden. Waarschuw uw arts direct als u ernstige huiduitslag of blaren krijgt.

Conclusie

De gouden standaard voor ernstige systemische schimmelinfecties is tot op heden nog steeds amfotericine B.

Voriconazol is een veelbelovend tweedegeneratie triazol antimycoticum met een breed spectrum. De in dit artikel besproken trials laten de bruikbaarheid van voriconazol zien in vergelijking met amfotericine B en fluconazol.

Met itraconazol en caspofungine zijn helaas geen vergelijkende studies uitgevoerd. Van voriconazol is in één studie ten opzichte van amfotericine B een mortaliteitswinst aangetoond bij de behandeling van een bewezen of vermoede invasieve aspergillose bij volwassenen. Bij deze indicatie lijkt voriconazol de plaats van amfotericine B te kunnen gaan innemen, tevens als gevolg van een tot nu toe gebleken geringere toxiciteit. De kosten voor behandeling met voriconazol zijn relatief hoog ten opzichte van de gewone formulering van amfotericine B, maar lager dan die van de vetformuleringen. De goede orale biologische beschikbaarheid van voriconazol maakt een snelle switch van intraveneuze naar (goedkopere) orale therapie mogelijk.

Door het bredere werkingsmechanisme ten opzichte van fluconazol kan voriconazol gebruikt worden bij infecties met Candida-soorten die voor fluconazol resistent zijn. Therapie met itraconazol (zowel intraveneus als oraal) is echter goedkoper, terwijl voor de behandeling van candidiasis geen verschillen in effectiviteit bekend zijn.

Literatuur

1 ;Ghannoum MA et al, Voriconazole - better chances for patients with invasive mycoses. Eur J Med Res 2002;7:242-256.

2 ;Walsh TJ et al, Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia en persistent fever. N Eng J Med 2002;346:225-234.

3 ;Eilders M, Weening EC. Caspofungine, schimmelmiddel van een nieuwe generatie. Pharm Sel 2002;18:50-55.

4 ;Sabo JA et al. Voriconazol: a new triazole antifungal. Ann Pharmacother 2000;34:1032-1043.

5 ;Annoniem. Deel 1B van het registratiedossier van Vfend^®.

6 ;Denning DW et al. Efficacy en safety of voriconazole in the

treatment of acute invasive aspergillosis. CID 2002;34:563-571.

7 ;CPMP scientific discussion Vfend^®, EMEA2002.

8 ;Herbrecht R et al. Voriconazole versus Amphotericin B for primary therapy of invasive aspergillosis. N Eng J Med 2002;347:408-415.

9 ;Ally R et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. CID 2001;33:1447-1454.

10 ;Walsh TJ et al. Voriconazole in the treatment of aspergillosis, scedosporiosis and other invasive fungal infections in children. Pediatr Infect Dis J, 2002;21:240-248.

11 ;Herbrecht R et al. Voriconazole versus Amphotericin B for invasive aspergillosis. N Eng J Med 2002;347:2080-2081.

12 ;Marr KA. Empirical antifungal therapy - new options, new

tradeoffs. N Eng J Med 2002;346:278-280.

13 ;Powers JH et al. Voriconazole versus liposomal amphotericin B in patients with neutropenia and persistent fever. N Eng J Med 2002;346:289-290 ;14 ;Johnson JR et al. Voriconazole versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy. N Eng J Med 2002;346:1745-1747.