hoofdzaken en bijzaken

L.I. van de Ven en C.A.W. Rijcken, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Frovatriptan (Fromirex^®) is het nieuwste triptan geregistreerd voor de acute behandeling van de hoofdpijnfase van migraineaanvallen. De effectiviteit is onderzocht in drie afzonderlijke placebo-gecontroleerde studies. Uit een meta-analyse blijkt dat frovatriptan 2,5 mg in de acute behandeling van migraine significant minder effectief is dan sumatriptan 50 mg en 100 mg en enkele andere triptanen. Van een direct vergelijkend onderzoek met sumatriptan 100 mg naar de effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid, zijn slechts de resultaten over de verdraagbaarheid gepubliceerd. In vergelijking met sumatriptan 100 mg resulteert frovatriptan 2,5 mg in een geringe, maar statistisch significante vermindering van de incidentie van bijwerkingen. De aanvullende waarde van frovatriptan bij het reeds bestaande arsenaal aan triptanen is zeer gering.

Abstract

Frovatriptan (Fromirex^®) is the latest triptan to be registered for the acute treatment of migraine headaches. Its efficacy was tested in three placebo-controlled studies. A meta-analysis has shown that at a dose of 2.5 mg frovatriptan is significantly less effective for the treatment of migraine than sumatriptan (50 or 100 mg) or other triptans. Only the tolerability results have been published of a direct comparison of the efficacy, safety, and tolerability of frovatriptan and sumatriptan (100 mg). Frovatriptan (2.5 mg) gave rise to slightly, but significantly, fewer side effects than sumatriptan (100 mg). The drug would appear to be of little additional value to the existing triptans.

Pharm Sel 2004;20:125-127.

Inleiding

Migraine is een veel voorkomende aandoening met als belangrijkste kenmerken hoofdpijn en gastro-intestinale verschijnselen. De incidentie van migraine is bij mannen ongeveer 6% en bij vrouwen 18%, met een aanvalsfrequentie van eenmaal in de paar jaar tot zesmaal per maand en een gemiddelde aanvalsfrequentie van tweemaal per maand. Patiënten met twee of meer aanvallen per maand komen in aanmerking voor een profylactische behandeling met bijvoorbeeld propranolol, pizotifeen of valproaat. Het succespercentage van profylactische medicatie is sterk wisselend. Indien bij de aanvalsbehandeling pijnstillers als paracetamol of NSAID's onvoldoende effect hebben, zijn triptanen de middelen van keuze. Triptanen zijn geregistreerd voor de behandeling van hoofdpijn bij migraine en als subcutane toediening bij clusterhoofdpijn geschikt. Ze zijn niet werkzaam bij andere vormen van hoofdpijn. Bij migraine hebben ze geen effect op de auraverschijnselen. In tegenstelling tot ergotamine zijn de bestaande triptanen farmacologisch selectief, met een simpele en consistente farmacokinetiek, bestaan er evidence-based gebruiksvoorschriften, is de effectiviteit goed gedocumenteerd, zijn de bijwerkingen licht en zijn zij veilig. Er bestaat echter een contra-indicatie voor het gebruik bij patiënten met cardiovasculaire aandoeningen.

Met de introductie van frovatriptan is het zevende triptan op de markt gebracht. Uit een meta-analyse blijkt dat een aantal triptanen op een bepaalde manier voordeel hebben boven de andere.[1] Zo is eletriptan in een dosering van 80 mg significant effectiever qua respons na twee uur dan sumatriptan 100 mg en resulteert het gebruik van eletriptan in significant minder recidief hoofdpijn. Eletriptan resulteert wel in significant meer bijwerkingen van het centrale zenuwstelsel. Rizatriptan 10 mg geeft vergeleken met sumatriptan 100 mg een hoger reponspercentage na twee uur en is in zijn effect van alle triptanen het meest consistent. Rizatriptan heeft als nadeel een significant hoger percentage hoofdpijnrecidieven. Almotriptan 12,5 mg verschilt qua responspercentage na twee uur niet significant van sumatriptan 100 mg, maar resulteert significant vaker in blijvende afwezigheid van pijn en geeft significant minder vaak bijwerkingen. Sumatriptan 50 mg en 100 mg zijn bewezen effectief, worden goed verdragen en hiermee bestaat verreweg de meeste klinische ervaring.

In dit artikel zal de plaats van frovatriptan ten opzichte van de overige triptanen worden beschreven.

Farmacologie

Dynamiek

De drie belangrijkste werkingsmechanismen van de triptanen zijn: craniale vasoconstrictie (vasoconstrictie van de bloedvaten in het hoofd), perifere trigenimusinhibitie (een remmend effect op de nervus trigeminus, de zenuw die het gevoel in het gelaat verzorgt) en inhibitie van de overdracht via tweede-ordeneuronen van het trigeminocervicale complex (de celkernen in de hersenen die signalen van de nervus trigeminus verwerken). Het relatieve aandeel van elk van de mechanismen is onbekend.

Frovatriptan is, net als alle andere triptanen, een selectieve agonist voor de 5-HT₁-receptor. Alle triptanen activeren de 5-HT_1B- en 5-HT_1D-receptoren en in mindere mate de 5-HT_1A- en 5-HT_1F-receptoren. Activatie van de 5-HT_1B- en 5-HT_1D-receptoren zorgt waarschijnlijk voor het therapeutisch effect.[2]

Kinetiek

Na orale toediening is de biologische beschikbaarheid van frovatriptan 22-30%. De maximale plasmaconcentratie wordt na twee tot vier uur bereikt. Bij vrouwen zijn de biologische beschikbaarheid, de maximale plasmaconcentratie en AUC hoger dan bij mannen. Voedsel vertraagt de absorptie. De eiwitbinding is ongeveer 15%.

Frovatriptan wordt gemetaboliseerd tot verschillende metabolieten, waarschijnlijk door het cytochroom P450 (CYP) 1A2-iso-enzym. De halfwaardetijd is ongeveer 26 uur. Van de dosis wordt 32% in de urine en 62% in de feces teruggevonden.[2]

Klinisch onderzoek

De effectiviteit is onderzocht in drie afzonderlijke gerandomiseerde, dubbelblind placebo-gecontroleerde onderzoeken. Daarnaast is de effectiviteit van frovatriptan als profylaxe bij menstruatie-geassocieerde migraine onderzocht.

In drie gerandomiseerde, dubbelblind placebo-gecontroleerde studies onder 2676 patiënten is de effectiviteit van frovatriptan onderzocht.[3]

De resultaten van deze drie studies zijn gezamenlijk gepubliceerd. De geïncludeerde patiënten waren bekend met minstens twaalf maanden migraine volgens de criteria van de International Headache Society (IHS).[4]

In één studie mochten de patiënten één dosis frovatriptan 2,5 mg nemen en bij de twee andere studies mochten de patiënten tijdens dezelfde migraineaanval binnen 24 uur nog één dosis innemen. Het primaire eindpunt in de studies was de respons na twee uur, een verbetering op een 4-punts pijnschaal (0=geen pijn; 1=licht; 2=matig; 3=ernstige pijn). In twee van de drie studies was ook recurrence, terugkeer van hoofdpijn binnen 24 uur, als primair eindpunt gedefinieerd. Respons na twee uur varieerde in de drie studies tussen de 37-46% voor frovatriptan en 21-27% voor placebo (p0,001). Na twee uur was 9-14% van de patiënten met frovatriptan pijnvrij en 2-3% met een placebo. Recurrence in de frovatriptangroep was 10-25% en in de placebogroep 24-31%, waarbij het verschil niet significant was.

In een studie onder 1206 patiënten is frovatriptan 2,5 mg met sumatriptan 100 mg vergeleken.[5] De effectiviteit, veiligheid en verdraagbaarheid zijn onderzocht en de resultaten met betrekking tot de verdraagbaarheid zijn gepubliceerd.

In de frovatriptangroep ondervond 36% bijwerkingen en in de sumatriptangroep 43% (p=0,03, RR=0,84). Het grootste verschil werd bij misselijkheid gezien ten gunste van frovatriptan. Het feit dat van deze vergelijking met sumatriptan slechts de resultaten over de verdraagbaarheid zijn gepubliceerd, roept negatieve vermoedens op over de effectiviteitsresultaten.

In een dubbelblind, placebo-gecontroleerde gerandomiseerde studie onder 546 vrouwen met menstruatie-geassocieerde migraine (MAM) is onderzocht of preventieve inname van frovatriptan deze migraine voorkomt.[6] De patiënten gebruikten gedurende drie perimenstruele periodes van zes dagen of placebo of eenmaal daags 2,5 mg frovatriptan of tweemaal daags 2,5 mg frovatriptan. Patiënten werden geïnstrueerd twee dagen voor de verwachte MAM te starten. Het primair eindpunt was de incidentie van MAM. In de placebogroep was de incidentie van MAM 67%, in de tweemaal daags 2,5 mg frovatriptangroep 52% (p<0,0001) en in de eenmaal daags 2,5 mg frovatriptangroep 41% (p<0,0001).

In een meta-analyse van Ferrari zijn alle triptanen die op dit moment op de markt zijn meegenomen.[1] Alle farmaceutische bedrijven, met uitzondering van die van frovatriptan, hebben hun onbewerkte resultaten beschikbaar gesteld. De gegevens van frovatriptan zijn uit abstracts verkregen. In deze vergelijking is het gemiddelde absolute en met placebo-effect verminderde percentage en het 95% betrouwbaarheidsinterval (BI) van de hoofdpijnrespons na twee uur weergegeven. Sumatriptan 100 mg werd als referentie gekozen. Frovatriptan 2,5 mg had een significant lager responspercentage (17% [95% BI 13-20]) dan sumatriptan 100 mg (29% [95% BI 26-34]). Bij bestudering van de responsrates na twee uur van de verschillende triptanen en hun betrouwbaarheidsintervallen in deze meta-analyse blijkt, dat frovatriptan ook in vergelijking met sumatriptan 50 mg, zolmitriptan 2,5 en 5 mg, rizatriptan 5 en 10 mg en eletriptan 40 en 80 mg een significant lagere responsrate na twee uur heeft. De later gepubliceerde responspercentages van de drie placebo-gecontroleerde studies met frovatriptan komen met de percentages in de meta-analyse overeen.[3]

Bijwerkingen

Vaak voorkomende bijwerkingen ( 1% en < 10%) waren duizeligheid, een veranderd of doof gevoel of tintelingen, hoofdpijn, slaperigheid, misselijkheid, droge mond, dyspepsie, buikpijn, moeheid, afwijkend temperatuurgevoel, pijn op de borst, flushing, toegeknepen keel, skeletpijn, visusstoornis, sterk zweten en hartkloppingen.[2]

Interacties

Gelijktijdig gebruik van methylergometrine, ergotamine en ergotaminederivaten met triptanen, is gecontraïndiceerd vanwege het risico op hypertensie en contractie van de kransslagaders als gevolg van vermeerdering van vaatvernauwende effecten.

Gelijktijdig gebruik van Hypericum perforatum en monoamino-oxidaseremmers (MAO-remmers) bijvoorbeeld tranylcypromine (Parnate^®) wordt vanwege het risico op het serotoninesyndroom afgeraden.

Vanwege de kans op het serotoninesyndroom, hypertensie en coronaire vaatconstricties is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers.

Vrouwen die de anticonceptiepil gebruikten, hadden een 30% hogere frovatriptanspiegel. Ook is voorzichtigheid geboden bij gelijktijdig gebruik van fluvoxamine, dit is een krachtige remmer van cytochroom CYP1A2 en verhoogt daardoor de bloedspiegel van frovatriptan met 27-49%.[2]

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor frovatriptan. Patiënten met een voorgeschiedenis van myocardinfarct, (symptomen van) ischemische hartziekten, coronairspasmen en perifere vaatziekte. Matig ernstige of ernstige hypertensie en onbehandelde hypertensie. Cerebrovasculair accident (CVA) of voorbijgaande cerebrale ischemie (TIA). Ernstige leverinsufficiëntie.[2]

Zwangerschap en lactatie

Gebruik tijdens de zwangerschap wordt afgeraden want er is onvoldoende bekend. In dierproeven is frovatriptan schadelijk gebleken. Ook bij lactatie wordt het gebruik ontraden. Bij ratten is frovatriptan en/of metabolieten in de melk in een viermaal zo hoge concentratie aanwezig dan de maximale bloedspiegel. Over de mens zijn geen gegevens bekend.[2]

Voorlichting aan de patiënt

Met gebruik van triptan wordt gestart zodra zeker is dat men hoofdpijn krijgt die bij een migraineaanval hoort, maar nog niet tijdens de aura.[7] Wanneer de migraine na de eerste verlichting terugkeert, mag met een tussenpoos van minimaal twee uur een tweede tablet worden ingenomen.

Bij pijn op de borst en een benauwd gevoel moet het gebruik gestaakt worden. Wanneer wordt vermoed dat deze symptomen op hartischemie wijzen, moet een arts geraadpleegd worden.

Ook bij onvoldoende werkzaamheid na meerdere achtereenvolgende migraineaanvallen, kan de arts geraadpleegd worden. Andere triptanen kunnen wel werkzaam zijn.

Handelspreparaten, dosering en prijs per stuk

Stofnaam	Merknaam	Sterkte	Prijs per tablet
almotriptan	Almogran®	12,5 mg	4,75
frovatriptan	Fromirex®	2,5 mg	4,44
eletriptan	Relpax®	40 mg	5,23
naratriptan	Naramig®	2,5 mg	5,29
rizatriptan	Maxalt smelt®	10 mg	6,21
sumatriptan	Imigran®	50/100 mg	5,47/10,65
zolmitriptan	Zomig smelt®	2,5 mg	5,19
Apotheekinkoopprijs Z-index november 2004, exclusief BTW

Frovatriptan is door Menarini op de markt gebracht onder de naam Fromirex^® en is verkrijgbaar in tabletten van 2,5 mg. De aanbevolen aanvangsdosis is 2,5 mg en wanneer de migraine terugkeert, mag met een tussenpoos van twee uur een tweede tablet worden ingenomen. Frovatriptan is niet geregistreerd voor profylactisch gebruik.

Conclusie

In vergelijking met sumatriptan 100 mg resulteert frovatriptan 2,5 mg in een geringe, maar statistisch significante vermindering van de incidentie van bijwerkingen.

Echter, gezien de responspercentages na twee uur verminderd met placebo-effect, is frovatriptan 2,5 mg in de acute behandeling van migraine significant minder effectief dan sumatriptan 50 mg en 100 mg en enkele andere triptanen. De plaats van triptanen als profylaxe bij menstruatie-geassocieerde migraine is onduidelijk. Het effect van frovatriptan als profylaxe bij menstruatie-geassocieerde migraine is gering en het is niet geregistreerd voor deze indicatie. De prijsstelling van frovatriptan weerspiegelt duidelijk het vertrouwen van de fabrikant in het innovatiegehalte van het product.

De aanvullende waarde van frovatriptan bij het reeds bestaande arsenaal aan triptanen is gering en het zal slechts ingezet hoeven te worden als de bestaande triptanen veel bijwerkingen geven.

Literatuur

1 Ferrari MD et al. Oral triptans (serotonin 5-HT(1B/1D) agonists) in acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 2001;358(9294):1668-1675.

2 1B-tekst Fromirex^®. Menarini. Mei 2004.

3 Ryan R et al. Clinical Effficay of frovatriptan Placebo-controlled Studies.Headache.2002;42 Suppl 2:S84-92.

4 www.i-h-s.org

5 Geraud G et al. Tolerability and safety of frovatriptan with short- and long-term use for treatment of migraine and in comparison with sumatriptan. Headache 2002;42 Suppl 2:S93-99.

6 Silberstein SD et al. A randomized trial of frovatriptan for the intermittent prevention of menstrual migraine. Neurology 2004;63(2):261-269.

7 Lohman JJHM. Beste toedientijdstip voor triptanen. Pharm Weekbl 2004;139(48):1594.