Efalizumab
van plaques naar plaquejes?
H.P. Roelevink en C.A.W. Rijcken, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Efalizumab, Raptiva® is een recombinant gehumaniseerd monoclonaal immunoglobuline dat in onderzoek een effectief middel is gebleken bij de behandeling van matige tot ernstige plaquepsoriasis. In vergelijking met andere systemisch toegediende psoriasisgeneesmiddelen lijken de bijwerkingen mee te vallen. Er is tot op heden nog maar weinig onderzoek over efalizumab gepubliceerd, en daarom kunnen er nog geen uitspraken worden gedaan over de concrete effectiviteit en veiligheid op lange termijn.
Pharma Selecta 2005 (Mrt) nr 5
Abstract
Efalizumab (Raptiva®) is a recombinant humanized monoclonal immunoglobulin that has proven effective in the treatment of moderate to severe plaque psoriasis in experimental settings. Its side effects are no worse than those of other systemically administered anti-psoriasis drugs. To date, too little information on efalizumab has been published to comment on the long-term effectiveness and safety of the drug.
Pharm Sel 2005;27-29
Psoriasis is een auto-immuun huidziekte die bij ongeveer 2% van de Europese bevolking optreedt. Psoriasis wordt gekenmerkt door versnelde huidgroei en leidt tot het opeenhopen van huidcellen aan de oppervlakte van de huid, waardoor rode verhoogde psoriasisplaques ontstaan. Psoriasis kan in grote delen van de huid optreden en gaat vaak gepaard met jeuk en pijnklachten. De plaques worden vaak gevonden in het gezicht, knieën, ellebogen en op de romp, maar kunnen overal op het lichaam optreden en soms grote delen van het lichaam bedekken. Er wordt gesproken van ernstige psoriasis wanneer meer dan 2% van het lichaamsoppervlak is aangetast door de ziekte.
De Psoriasis Area and Severity Index (PASI) is een algemeen gebruikte index voor het bepalen van de ernst van psoriasis, en de effectiviteit van de behandeling. Er wordt bij deze index gekeken naar vier belangrijke lichaamsdelen, het hoofd, de bovenste extremiteiten, de onderste extremiteiten en de romp. Voor elk van deze vier gebieden wordt een score bepaald. Deze is gebaseerd op de mate van psoriasis op elk lichaamsdeel en de ernst van de psoriasislaesies. De vier subscores worden gecombineerd, waardoor de samengestelde PASI-score wordt verkregen, die uiteen kan lopen van 0,0 tot 72,0.[1]
De oorzaak van psoriasis is niet helemaal duidelijk. Er is aangetoond dat geactiveerde T-cellen een rol spelen bij de pathogenese van psoriasis, en dat deze geactiveerde T-cellen weer overmatige keratinocytvorming tot gevolg hebben. Hoewel er een aantal geneesmiddelen is dat wordt gebruikt bij de behandeling van psoriasis, is er op dit moment geen volledige genezing mogelijk. Minder ernstige psoriasis wordt onder andere behandeld met corticosteroïden, antimycotica en antibiotica. Oraal of intraveneus toegediende immunosuppressiva, zoals corticosteroïden of methotrexaat, grijpen aan op dit punt, en zijn met enig succes gebruikt bij de behandeling van zeer ernstige psoriasis. Alefacept, een recombinant gehumaniseerd monoclonaal immunoglobuline dat werkt als TNF-antagonist en in 2003 werd toegelaten voor de behandeling van matige tot ernstige chronische psoriasis, bood een nieuwe mogelijkheid in de behandeling van ernstige psoriasis. In dit artikel gaan we verder in op de tweede vertegenwoordiger uit deze groep, efalizumab.
Dynamiek
Efalizumab is een recombinant gehumaniseerd monoclonaal immunoglobuline G1 (IgG1) antilichaam, dat zich specifiek bindt aan de CD11a-subunit van het lymphocyte function-associated antigen-1
(LFA-1), een eiwit op het celoppervlak van leukocyten. Hierdoor remt efalizumab de binding van LFA-1 aan intracellulaire adhesiemoleculen 1, 2 en 3 (ICAM-1, -2 en -3), waardoor uiteindelijk de adhesie van lymfocyten aan andere soorten cellen wordt geremd. LFA-1 is aanwezig op geactiveerde T-lymfocyten en ICAM-1 is in verhoogde mate aanwezig op endotheel cellen en keratinocieten in psoriasisplaques. Door het tegengaan van de LFA-1/ICAM binding kan efalizumab een vermindering geven van primaire T-lymfocyten activatie in lymfeklieren, van T-lymfocytenmigratie naar psoriasislaesies, van T-lymfocyten interactie met keratinocyten, van secundaire activatie van T-lymfocyten in psoriasisplaques en van het vrijkomen van pro-inflammatoire cytokinen. Dit kan leiden tot vermindering van klachten en verschijnselen van psoriasis.[2] Kinetiek
Na subcutane toediening van een startdosis efalizumab, 0,7 mg/kg, gevolgd door elf wekelijkse doses van 1,0 mg/kg, werden maximale plasmaconcentraties (11,1 ± 7,9_g/ml) bereikt na 24 tot 48 uur. Steady state werd bereikt na vier weken. De halfwaardetijd was vijf tot zeven dagen.
Bovenstaand doseringsregime resulteerde in een vermindering van de
expressie van CD11a op circulerende T-lymfocyten tot 15-30% van de
uitgangswaarde en satureerde CD11a zodanig dat < 5% van de aanvankelijk
beschikbare bindingsplaatsen van CD11a nog beschikbaar was. De
biologische beschikbaarheid bedraagt ongeveer 41%. Doordat de uitscheiding
van efalizumab afhankelijk is van een receptor-gemoduleerde klaring heeft
deze een maximum, en zijn de farmacokinetische eigenschappen niet lineair.
Tevens is er sprake van een spreiding van 60-70% tussen verschillende
individuen.[2]
Klinisch onderzoek
De effectiviteit van efalizumab is aangetoond in twee
gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde onderzoeken die in
meerdere centra werden uitgevoerd. In de eerste studie werden 597 personen
geïncludeerd, die ten minste 10% van het lichaam bedekt hadden met
psoriasis-plaques (PASI-score 
12) gedurende ten minste
zes maanden voorafgaande aan de studie. De leeftijd van de geïncludeerden
was tussen de 18 en 72 jaar. Uitgesloten werden personen met comorbiditeit,
en zwangere of zogende vrouwen. Van de geïncludeerden had 64,8% het
mannelijk geslacht, en de gemiddelde leeftijd was 45,6 jaar. De
PASI-score bij aanvang van de studie was 20,01 (± 8,35).
Personen ontvingen 1 of 2 mg efalizumab/kg lichaamsgewicht subcutaan
gedurende twaalf weken, of placebo. Bij een afname van de PASI-score van
meer dan 75% werd nog twaalf weken doorbehandeld, waarna toediening van
efalizumab werd gestaakt. Het primaire eindpunt was een reductie van de
PASI-score van minimaal 75%. In de placebogroep haalde 5% dit eindpunt. In
de 1 mg-groep haalde 22% een reductie van 75% of meer (P
< 0,001) en 28% van de 2 mg-groep haalde deze reductie
(P 0,001). Van de personen die een significante afname van de PASI-score
hadden na twaalf weken, had 77% die nog na 24 weken als werd doorbehandeld
met efalizumab. Slechts bij 20% van de personen die na twaalf weken op
placebobehandeling waren gezet werd nog een afname van de PASI-score gezien
(P < 0,001).[3 ;4 ;5]
De tweede studie had dezelfde opzet en inclusiecriteria. Er werden 498 personen geïncludeerd. In deze studie was 72,3% man, was de gemiddelde leeftijd 44,1 jaar en de PASI-score bij aanvang van de studie 18,84 (± 7,05). 38,9% van de personen (P < 0,001) die 1 mg efalizumab/kg lichaamsgewicht ontving, had na twaalf weken een afname van de PASI-score die groter was dan 75%, en dit werd gezien bij 26,5% (P < 0,001) van de groep die 2 mg/kg lichaamsgewicht ontving. Voor de placebogroep was de afname 2,4%.[3 ;4 ;5]
Er is geen onderzoek bekend waarbij efalizumab rechtstreeks is vergeleken met een ander geneesmiddel.
In de placebogecontroleerde klinische onderzoeken werden de volgende bijwerkingen gezien: zeer vaak (> 10%) leukocytose en griepachtige verschijnselen. Vaak (> 1%) exacerbatie van psoriasis, arthralgie, overgevoeligheidsreacties, verhoging van alkalische fosfatase en verhoging van ALT. Soms (> 0,1%) trombocytopenie, urticaria en reacties op de plaats van de injectie.[2]
Er is geen onderzoek verricht naar interacties tussen efalizumab en andere geneesmiddelen. Gezien het werkingsmechanisme van efalizumab zou het effect op het immuunsysteem kunnen worden versterkt door combinatie met systemisch toegediende immunosuppressiva.
Efalizumab mag niet worden gebruikt door patiënten met een overgevoeligheid voor efalizumab of een van de hulpstoffen. Verder gelden maligniteiten in de anamnese, actieve tuberculose of een andere ernstige infectie en het hebben van immuundeficiënties als contra-indicatie. Ten slotte dient het gebruik bij patiënten met specifieke vormen van psoriasis zoals guttata, erytroderme of pustuleuze psoriasis als enige of overheersende vorm van psoriasis te worden vermeden.[2]
Immunoglobulinen kunnen de placenta passeren en bij dierproeven bleek toediening tijdens de zwangerschap tot verstoring van het immuunsysteem bij het nageslacht te leiden. Efalizumab dient derhalve niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen anticonceptie toe te passen.
Er is geen onderzoek gedaan naar uitscheiding van efalizumab via de moedermelk, maar het is bekend dat immunoglobulinen via moedermelk worden uitgescheiden. Efalizumab dient derhalve niet te worden gebruikt tijdens de lactatie.[2]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Efalizumab is geregistreerd onder de naam Raptiva®, en wordt op de markt gebracht door Serono Benelux BV. Efalizumab wordt gefabriceerd door Genentech Inc. Efalizumab is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met matige tot chronische plaquepsoriasis die onvoldoende of intolerant reageren, of een contra-indicatie hebben voor andere systemische therapieën inclusief ciclosporine en methotrexaat. Efalizumab wordt geleverd als poeder voor injectie en heeft na oplossing in het bijgeleverde oplosmiddel een concentratie van 100 mg/ml. De duur van de behandeling is twaalf weken. De aanvangsdosis is 0,7 mg/kg lichaamsgewicht, gevolgd door elf vervolgdoses van 1,0 mg/kg lichaamsgewicht.
Wanneer efalizumab op de Nederlandse markt wordt geïntroduceerd is nog niet bekend, wat de prijs zal zijn is evenmin bekend.
Efalizumab wordt geleverd in combinatie met een voorgevulde injectiespuit met het oplosmiddel water voor injectie. Na toevoeging van het oplosmiddel dient de ampul niet te worden geschud. Er dient door langzaam draaien van de ampul opgelost te worden, dit kan tot vijf minuten duren. De oplossing is helder tot lichtgeel. Injectie dient plaats te vinden nadat eventuele lucht uit de injectiespuit is verwijderd. De injectie dient in de bil, de dij, de buik of de bovenarm plaats te vinden en moet steeds van plaats worden afgewisseld. Er mag niet rechtstr eeks in een bloedvat worden geïnjecteerd.
Uit het tot nu toe gepubliceerde onderzoek komt naar voren dat efalizumab een effectief middel is voor de behandeling van ernstige psoriasis. Tevens lijken de bijwerkingen in vergelijking met andere systemisch gebruikte geneesmiddelen mee te vallen. Er is echter nog geen langetermijnonderzoek gedaan naar de effectiviteit en de veiligheid van efalizumab, en tevens is er geen direct vergelijkend onderzoek beschikbaar met bijvoorbeeld corticosteroïden. Wat de prijs zal zijn moet ook nog worden afgewacht. Concluderend kan worden gezegd dat de komst van efalizumab op zich een interessante ontwikkeling is, maar dat het nog te vroeg is om een duidelijke plaatsbepaling te formuleren.
1 ; Ashcroft DM et al. Clinical measures of disease severity and outcome in psoriasis: a critical appraisal of their quality. Br J Dermatol 1999;141:185-191.
2 ;:http://www.emea.eu.int/humandocs/Humans/EPAR/raptiva/raptiva.htm
3 ; Papp K et al. The treatment of moderate to severe psoriasis with a new anti-CD11a monoclonal antibody. J Am Acad Dematol 2001;45:665-674.
4 ; Lebwohl M et al. A novel targeted T-cell modulator, efalizumab, for plaque psoriasis. N Engl J Med 2003;349:2004-2013.
5 ; Gordon KB et al. Efalizumab for patients with moderate to severe plaque psoriasis: A randomized controlled trial. JAMA 2003;290:3073-3080.
6 ; Stern RS et al. A promising step forward in psoriasis therapy. JAMA 2003;290:3133-3135.