Rimonabant
cannabinoïd tegen obesitas?
L.M.L Stolk en L van de Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Rimonabant (Acomplia®) is de eerste vertegenwoordiger van de cannabinoïd 1-receptorantagonisten. Rimonabant is in een viertal grote klinische studies onderzocht. Het leidt bij obese patiënten na één jaar gebruik gemiddeld tot 4 tot 5 kg meer gewichtsverlies dan placebo. Na stoppen met rimonabant gaat deze reductie echter weer grotendeels verloren. De mate van gewichtsverlies is vergelijkbaar met het effect van het al bestaande sibutramine. De bijwerkingen zijn mild, maar voorzichtigheid is geboden bij psychiatrische stoornissen.
Pharma Selecta 2006 (december) nr 23
Abstract
Rimonabant (Acomplia®) is the first representative of the cannabinoid 1-receptor antagonists. In four large clinical stud-ies, rimonabant caused a weight loss of 4 to 5 kg more than placebo in one year in obese patients. However, patients gained weight after they stopped taking the drug. The magnitude of the weight loss is similar to that achieved with sibutramine. The side effects are mild but the drug should be used with caution in patients with psychiatric disorders. Pharm Sel 2006;22:137-139.
Obesitas is de laatste jaren een toenemend
gezondheidsprobleem. Geschat wordt dat er wereldwijd meer dan één miljard
volwassenen met overgewicht zijn, waarvan tenminste 300 miljoen aan
obesitas lijden.[1] Obesitas is geassocieerd met verhoogde kans op type
2 diabetes, coronaire hartziekten, hypertensie en mortaliteit. In een
eerder artikel in Pharma Selecta hebben wij de farmacotherapeutische
mogelijkheden bij obesitas besproken.[2] Geconcludeerd werd dat het
aantal middelen tegen obesitas (orlistat en sibutramine) zeer beperkt is.
Bovendien is de effectiviteit bescheiden. Inmiddels is er een nieuw
aangrijpingspunt ontdekt: de cannabinoïdreceptoren. Lichaamseigen
'endocannabinoïden', zoals anadamide, zijn ontdekt met een werking die
vergelijkbaar is met tetrahydrocannabinol, het werkzame bestanddeel van
cannabis. De chemische structuur is echter totaal verschillend. De
cannabinoïdreceptoren zijn te verdelen in cannabinoïd 1- en 2-receptoren
(CB1 en CB2). CB1-receptoren worden voornamelijk gevonden in het centrale
zenuwstelsel. Blokkade van deze receptoren vermindert het hongergevoel.
Onlangs is een selectieve CB1-receptorantagonist ontwikkeld: rimonabant
(Acomplia®). Het middel is inmiddels geregistreerd door de EMEA. De
indicatie is een aanvulling op een dieet en lichaamsbeweging voor de
behandeling van patiënten met obesitas (BMI 
30 kg/m2) of patiënten
met overgewicht (BMI > 27 kg/m2) in combinatie met risicofactoren
zoals type 2 diabetes of dyslipidemie. In dit artikel worden de
farmacologische eigenschappen van deze eerste vertegenwoordiger van een
nieuwe groep van geneesmiddelen tegen obesitas besproken.
Dynamiek
Rimonabant is een neurokin 3-antagonist en selectieve cannabinoïd CB1-receptorantagonist, die de farmacologische effecten van cannabinoïdagonisten remt. Het endocannabinoïde systeem is een fysiologisch systeem dat aanwezig is in hersenen en perifere weefsels - inclusief adipocyten. Het is van invloed op de energiebalans, glucose- en lipidenmetabolisme en lichaamsgewicht, en tevens in neuronen van het mesolimbische systeem die de opname van zeer smakelijke, zoete of vette voedingsmiddelen regelt.[3]
Kinetiek
De farmacokinetiek is dosis-proportioneel tot ongeveer 20 mg. De absolute biologische beschikbaarheid is niet bepaald. De AUC neemt toe door een vetrijke maaltijd met 47%. De eiwitbinding is hoog (> 99,9%). Rimonabant wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 en amidohydrolase. Metabo-lieten zijn niet farmacologisch actief. Bij patiënten met obesitas is het distributievolume van rimonabant groter en de halfwaardetijd langer (16 dagen) dan bij niet-obese patiënten (9 dagen). Lichte leverinsufficiëntie heeft geen effect op de blootstelling aan rimonabant. Lichte nierinsufficiëntie lijkt de kinetiek van rimonabant niet te beïnvloeden.3
Er zijn vier grote gerandomiseerde, dubbelblinde, klinische onderzoeken met rimonabant beschreven met in totaal ongeveer 6500 patiënten.4-9 Dit zijn de Rimonabant In Obesitas trials: de RIO-lipids trial, de RIO-Europa trial, de RIO-Noord-Amerika trial en de RIO-diabetes trial. In alle vier de onderzoeken werd rimonabant 5 en 20 mg per dag vergeleken met placebo. RIO-lipids. In de RIO-lipids trial werden 1036 patiënten met milde tot matige obesitas (gemiddelde BMI 34 kg/m2) en onbehandelde hyperlipidemie geïncludeerd. Na één jaar had 58,4% in de 20 mg-groep meer dan 5% gewichtsverlies tegen 30% in de 5 mg-groep en 19,5% in de placebogroep. Voor 10% gewichtverlies zijn deze cijfers respectievelijk 32,6, 10,6 en 7,2%. In alle gevallen is p<0,001 voor de hoge-dosis-groep in vergelijking met placebo. De hoge-dosis-groep had 23% stijging van HDL en 15% daling van de triglyceriden en dit was significant in vergelijking met placebo (p<0,001). Er was tevens een significant verschil ten aanzien van de daling van het aantal patiënten dat voldeed aan de criteria van het metabool syndroom: 25,8% (20 mg) versus 41,0% (placebo).
RIO-Europe. In deze trial, qua grootte vergelijkbaar met het
hierboven beschreven onderzoek, werden 1507 patienten met BMI 30 of 27
kg/m2 met hypertensie of dyslipidemie geïncludeeerd. In de
rimonabantgroepen van 5 en 20 mg werd een significant (p<0,01) groter
percentage gewichtverlies ( 5%) gezien dan in de placebogroep: 67,4, 44,2
en 30,5%. Hetzelfde werd gezien voor de heupomvang.
Triglyceride-spiegels verminderden en HDL-spiegels namen in de
rimonabantgroepen significant toe. Het aantal patiënten met metabool
syndroom verminderde significant: van 42,2% naar 19,6% in een jaar en tot
21,5% na twee jaar in vergelijking met placebo.
RIO-Noord-Amerika. In deze studie werden 3045 patiënten geïncludeerd. Er werd niet alleen gekeken naar het primaire gewichtsverlies maar ook of het gewichtsverlies na stoppen van het geneesmiddel blijvend was. Na een jaar werden de patiënten uit de rimonabantgroepen opnieuw gerandomiseerd in twee groepen: de ene groep continueerde de rimonabanttherapie en de andere groep kreeg placebo. De resultaten na een jaar waren vergelijkbaar met de ander RIO-trials: -6,3 kg voor 20 mg, -4,4 kg voor 5 mg en -1,6 kg voor placebo. Na twee jaar hadden de patiënten, die in de placebogroep terecht waren gekomen, veel van het oorspronkelijke gewicht weer herwonnen. Het uiteindelijke gewichtsverlies was nog maar 3,2 kg in vergelijking met 2,3 kg bij patiënten die twee jaar alleen placebo hadden gehad. De patiënten, die de behandeling met 20 mg continueerden, verloren in twee jaar 7,4 kg.
RIO-diabetes. De meest recente studie is de RIO-diabetes trial met 1047 patiënten met een BMI van 27-40 kg/m2 en met type 2 diabetes mellitus. Alle patiënten bleven het oorspronkelijk voorgeschreven oraal antidiabeticum gebruiken - meestal metformine. Na een jaar therapie was het gewichtsverlies met20 mg 5,3 kg in vergelijking met 1,4 kg in de placebogroep (p<0,001) In de rimonabant 20 mg-groep was de spiegel van geglycosyleerd hemoglobine (HBA1C) met 0,6% gedaald, maar toegenomen in de placebogroep met 0,1%.
Rimonabant is ook onderzocht in verband met de rol bij stoppen met roken. Dit werd onderzocht in de STRATUS- trials. De gegevens waren niet eenduidig en de fabrikant heeft de aanvraag voor deze indicatie ingetrokken.
Bij vergelijking van de verschillende studies kan de indruk worden verkregen van de relatieve effectiviteit van de anti-obesitasmiddelen.[8] Het gewichtsverlies met rimonabant lijkt vergelijkbaar met dat van sibutramine en lijkt hoger (ongeveer 80%) in vergelijking met orlistat.[8]
Rimonabant 20 mg is onderzocht op veiligheid bij 2500 patiënten met overgewicht. Bij placebo-gecontroleerde onderzoeken werd de behandeling gestaakt vanwege bijwerkingen bij 15,7% van de patiënten.[3] De meest voorkomende bijwerkingen die in stopzetten resulteerden waren: misselijkheid, stemmingsveranderingen, depressieve stoornissen, angst en duizeligheid. Depressieve stoornissen werden gemeld bij 3,2% van de patiënten en waren licht of matig ernstig. Na stopzetten van rimonabant trad herstel op.[3]
Rimonabant wordt gemetaboliseerd via CYP3A4 en aminohydrolase. Gelijktijdige toediening van CYP3A4-remmers en CYP3A4-inductoren kan leiden tot respectievelijk verhoogde en verlaagde blootstelling aan rimonabant.[3]
Rimonabant is gecontraïndiceerd indien er overgevoeligheid bestaat voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.
Therapie met rimonabant moet niet worden gestart bij patiënten met ernstige psychische aandoeningen. Het gebruik in combinatie met antidepressieva wordt niet aanbevolen.[3]
Er zijn geen adequate of goed gecontroleerde onderzoeken bij zwangere vrouwen uitgevoerd. Diergegevens zijn niet eenduidig. Het gebruik bij zwangerschap wordt niet aangeraden. Rimonabant is aangetoond in de melk van zogende ratten. Rimonabant is gecontraïndiceerd gedurende de borstvoeding.[3]
Handelspreparaat, dosering en prijs
Het handelspreparaat van rimonabant is een tablet van 20 mg. De aanbevolen dagelijkse dosering is 20 mg. De registratiehouder is Sanofi-Aventis; Acomplia® is de handelsnaam. Acomplia® is door de fabrikant nog niet in de handel gebracht in afwachting van de status van de vergoeding.
Gebruik bij ernstige lever- en nierinsufficiëntie wordt niet aangeraden. Rimonabant wordt niet aanbevolen voor kinderen onder 18 jaar en dient bij patiënten boven de 75 jaar met voorzichtigheid te worden gebruikt. Rimonabant moet 's ochtends voor het ontbijt worden ingenomen. De behandeling dient te worden ingeleid met een licht caloriebeperkt dieet.[3]
De positieve punten van rimonabant zijn: consistente effectiviteit in een groot aantal goed-opgezette studies, een nieuw werkingsmechanisme en daarom een alternatief voor de bestaande middelen, milde en voorbijgaand bijwerkingen en verbetering van kenmerken van het metabool syndroom. Als negatieve punten zijn te noemen: de gewichtsreductie is niet beter in vergelijking met het bestaande geneesmiddel sibutramine, na stoppen gaat gewichtsverlies grotendeels weer verloren en voorzichtigheid is geboden bij psychische stoornissen.
1 ;World health organisation. Obesity: preventing and managing the global epidemic. Geneva, World Health Organization (WHO Technical Report Series, No. 894).
http://www.who.int/health_topics/obesity (accessed october 2006).
2 ;Stolk LML. Farmacotheapie bij obesitas.
Pharma Selecta 2005;22(12):131-133.
3 ;Anonym. Samenvatting van productkenmerken van rimonabant. 2006. http://www.emea.org4 ;Gaal L van, Rissanen A, Scheen A et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor blocker rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors in overweight patients: 1 year experience from the RIO-Europe study. Lancet 2005;365:1389-1397.
5 ;Despres J, Golay A, Sjostrom L Effects of rimonabant on metabolic risk factors in overweight patients with dislipidemia.
N Engl J Med 2005;353:2121-2134.
6 ;Pi-Sunyer F, Aronne L, Heshmati H et al. Effect of rimonabant, a cannabinoid-1 receptor blocker on the weight and cardiometabolic risk factors in overweight or obese patients: RIO-North America: a randomized controlled trial. JAMA 2006;295:761-775.
7 ;Scheen A. Effects of rimonabant in patients with type 2 diabetes mellitus. Results of the RIO-Diabetes trial. Presented at: American Diabetes Association Scientific Sessions; San Diego, CA. 2005.
8 ;Gadde K, Allison D. Cannabinoid-1 receptor antagonist, rimonabant, for management of obesity and related risks.
Circulation 2006;114:974-984.
9 ;Gelfand E, Cannon C. Rimonabant: a cannabinoid receptor type 1 blocker for management of multiple cardiometabolic risk factors.
J Am Coll Cardiol 2006;47:1919-1926.