fungicide of fungistatisch?

M.M.M. de Vooght en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Dermatomycosen worden bij voorkeur lokaal behandeld. Hiervoor komen terbinafine en imidazolen in aanmerking. De zelfzorgstandaard Voetschimmel geeft de voorkeur aan behandeling met terbinafine crème. De crème hoeft slechts eenmaal per dag te worden aangebracht en heeft een fungicide werking - in tegenstelling tot de imidazolen die fungistatisch werkzaam zijn. De vraag is of dit verschil tussen fungicide en fungistatische werking klinisch relevant is. In een review-onderzoek is de effectiviteit van lokale behandeling van dermatomycosen van de voet onderzocht. Hieruit komt naar voren dat de antimycotica effectiever zijn dan placebo; tevens blijkt er geen verschil in effectiviteit van de verschillende stoffen binnen de groep van de imidazolen en in de groep van de allylamines. Tenslotte blijken de allylamines met een marginale significantie effectiever te zijn dan de imidazolen.

Geconcludeerd kan worden dat het voordeel van de fungicide werking van terbinafine nauwelijks tot een klinisch relevant verschil leidt.

Pharma Selecta 2007 (maart) nr 6

Abstract

Dermatomycosis is preferably treated locally, with terbinafine and imidazoles. The self-medication guideline "Foot infections" favours treatment with terbinafine cream, applied once daily. The cream has a fungicidal action, unlike the imidazoles, which have a fungistatic action. The question is whether the difference in fungicidal and fungistatic action is clinically relevant. In a review of the efficacy of local treatment of dermatomycosis of the foot, antimycotics proved more effective than placebo but there was no difference in efficacy between the various imidazoles and the various allylamines; as a group, the allylamines were marginally more effective than the imidazoles. It can be concluded that the fungicidal action of terbinafine compared with the fungistatic action of imidazoles does not lead to a clinically relevant difference in efficacy.

Pharm Sel 2007;23:31-33.

Inleiding

Mycosen van de huid worden veroorzaakt door schimmels (dermatofyten) en gisten. Dermatofyten zijn de enige fungi die van mens naar mens kunnen overgaan; ze zijn zeer besmettelijk. Deze kan plaatsvinden via direct contact, maar ook via bijvoorbeeld kappersscharen. Schimmels groeien meestal op vochtige plekken van het lichaam waar huidoppervlakken elkaar raken: tussen de tenen, in de schaamstreek en onder de borsten. Dermatofyten infecteren alleen keratine-houdend weefsel, waardoor de huidaantasting beperkt blijft tot het stratum corneum (de dode laag van verhoornende cellen), alsmede de nagels en de haren. Slechts bij uitzondering worden dieper gelegen structuren aangetast, zoals bij patiënten met een verminderde afweer of immuundeficiënties. De laesies, veroorzaakt door dermatofyten, worden doorgaans tinea-infecties genoemd en geclassificeerd naar het aangetaste lichaamsdeel: tinea capitis, tinea cruris, tinea pedis, tinea corporis, tinea manus en tinea barbae.

Door een schimmelinfectie kan een allergische uitslag ontstaan op delen van het lichaam die niet met de schimmel zijn geïnfecteerd. Een allergische reactie op bijvoorbeeld een voetschimmel kan een jeukende, roodschilferige uitslag op de vingers veroorzaken. Na behandeling van de oorzakelijke schimmelinfectie, zal de allergische reactie vanzelf verdwijnen.

De meest voorkomende verwekkers van oppervlakkige mycosen in Nederland zijn de dermatofyten Trichophyton rubrum en T. mentagrophytes. Het aantal infecties met T. verrucosum, Microsporum canis en Epidermophyton floccosum lijkt af te nemen. Aandoeningen veroorzaakt door gisten zijn onder andere pityriasis versicolor en onychomycose. De meest voorkomende verwekkers hiervan zijn Candida- en Pityrosporum-gisten.[1]

De diagnose dermatomycose wordt meestal gesteld aan de hand van het klinisch beeld: een rode, geïrriteerde of schilferige uitslag in een van de gewoonlijk aangedane gebieden. De diagnose kan worden bevestigd door de schimmel of het gist aan te tonen in een KOH-preparaat*. Er kan echter niet mee worden aangetoond om welke verwekker het precies gaat.[2]

Bij behandeling gaat de voorkeur uit naar een lokaal antimycoticum. Orale therapie met itraconazol of terbinafine is enkel geïndiceerd bij diepe mycosen, infecties op moeilijk bereikbare plaatsen (nagels), tinea capitis, mycotische sycosis barbae en bij recidieven. Orale therapie kan tot interacties en (ernstige) bijwerkingen leiden. Een zorgvuldige afweging van de voor- en nadelen van orale therapie dient dan ook in overleg met de patiënt te worden gemaakt.

Voetschimmel is een veel voorkomend probleem. De aandoening wordt gekenmerkt door schilfering en verweking van de huid, jeuk, roodheid en/of blaasjes. De infectie wordt veroorzaakt door dermatofyten of door gisten - meestal C. albicans. In de zelfzorgstandaard Voetschimmel worden hygiënische maatregelen besproken, zoals het drooghouden van de aangedane plekken, het niet te vaak wassen met zeep, het dagelijks verschonen van de sokken en ventilerend schoeisel.[3] Ondanks dat naar het effect van deze leefregels geen wetenschappelijk onderzoek is gedaan, is het aannemelijk dat ze toch enig nut hebben.

Er heerst veel onduidelijkheid over de effectiviteit van de verschillende antimycotica en hun behandelduur, dosering en toedieningsfrequentie. In de NHG-standaard wordt in eerste instantie lokale behandeling met een imidazoolpreparaat (miconazol, ketoconazol, sulconazol) of terbinafine aangeraden. Indien vooral ontstekingsverschijnselen op de voorgrond staan kan gedurende de eerste vijf tot tien dagen een lokaal corticosteroïd aan het antimycoticum worden toegevoegd.[2] In de zelfzorgstandaard Voetschimmel wordt de voorkeur gegeven aan lokale behandeling met terbinafine vanwege de eenmaal daagse toediening en de fungicide werking, in tegenstelling tot de imidazolen die de schimmel niet doden maar de groei ervan remmen.[3] In dit artikel wordt getracht de vraag te beantwoorden of deze voorkeur voor een fungistaticum bij voetschimmels terecht is.

Farmacodynamiek

De imidazolen miconazol, ketoconazol, clotrimazol, econazol, sulconazol en bifonazol hebben een fungistatische en in hoge concentratie of bij zeer gevoelige schimmels, mogelijk een fungicide werking.[4] Door binding aan het cytochroom P450 van de schimmel wordt de omzetting van lanesterol in ergosterol, noodzakelijk voor de opbouw van het fungusmembraan, geremd. Hierdoor verandert de membraanpermeabiliteit en gaan essentiële celbestanddelen verloren. In vitro is tevens antibacteriële activiteit tegen diverse gram-positieve bacteriën aangetoond. De klinische relevantie hiervan is echter niet duidelijk. Imidazolen zijn werkzaam tegen dermatofyten en Candida- en Pityrosporum-soorten. Vanwege de fungistatische werking verdwijnen schimmel- en gistresten uit de huid door het normale afschilferingsproces. De behandeling dient daarom te worden voortgezet tot alle resten van de verwekker uit de huid verdwenen zijn, oftewel tot minimaal een week nadat de huidinfectie helemaal is verdwenen. In totaal komt dit neer op een behandelduur van twee tot zes weken.

Terbinafine, een allylamine, remt de sterolsynthese in het celmembraan van de schimmels door remming van het enzym squaleenepoxidase, onafhankelijk van het cytochroom P450. Hierdoor ontstaat een tekort aan ergosterol en een intracellulaire stapeling van squaleen, waardoor de cel afsterft.[4 ;5] Terbinafine werkt in lage concentraties fungicide tegen dermatofyten en enkele dimorfe schimmels. Hierdoor is de behandelduur korter: in de meeste gevallen hoeft het slechts gedurende een week te worden gebruikt. De werking tegen gisten is - afhankelijk van het soort - fungicide of fungistatisch. Tegen C. albicans- en Pityrosporum-gisten werkt terbinafine fungistatisch en is behandeling gedurende een tot twee weken aangewezen.

Klinische studies

De Cochrane Collaboration heeft in 2000 de effectiviteit van lokale behandeling van schimmelinfecties van de huid en nagels van de voet onderzocht.[6] Alleen gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken, gepubliceerd vóór 1998, werden bestudeerd. De diagnose en het herstel werden vastgesteld met behulp van microscopisch onderzoek en een kweek. Van de 126 onderzoeken voldeden er 72 aan de inclusiecriteria. Imidazolen zijn onderzocht in 46 en allylamines in 27 van de onderzoeken. De meest gerapporteerde verwekker van de infectie was T. rubrum. Helaas werd in geen enkel onderzoek vermeld welke verwekker de dermatomycose veroorzaakt had in de groep patiënten waarbij geen genezing optrad. De onderzoekers bepaalden het risico op geen genezing ten opzichte van placebo, oftewel the relative risk of failure to cure (RRFC). De samengestelde RRFC voor imidazoolderivaten was 0,53 (95% BI 0,42-0,68) en voor allylamines 0,30 (95% BI 0,23-0,37).

In elf meta-analyses werd de effectiviteit van de imidazolen bifonazol, clotrimazol en miconazol vergeleken met de allylamines naftifine en terbinafine. De crèmes werden een- tot tweemaal daags aangebracht gedurende vier weken of langer. Er werd een klein maar significant verschil in het voordeel van de allylamines aangetoond (RRFC 0,88, 95% BI 0,78-0,99). Opvallend was dat er sprake leek te zijn van een taalbias: zeven Engelstalige onderzoeken toonden een statistisch verschil aan (RRFC 0,79, 95% BI 0,68-0,93), terwijl in vier anderstalige onderzoeken (waaronder een Nederlandse) geen verschil werd waargenomen (RRFC 1,00, 95% BI 0,90-1,12). Deze discrepantie kon volgens de onderzoekers niet worden verklaard door verschil in kwaliteit van de onderzoeken, sponsoring of verschillende patiëntkarakteristieken.

Er werden geen klinisch relevante verschillen aangetoond tussen de verschillende stoffen binnen de groep van de imidazolen en binnen de groep van de allylamines.[6]

Sinds de publicatie van de Cochrane Collaboration is er uiterst weinig gedegen onderzoek naar de effectiviteit van de verschillende antimycotica bij schimmelinfecties van de huid gepubliceerd. We zullen het dus met deze informatie moeten doen.

Handelspreparaten, doseringen en prijzen

Het goedkoopste lokaal antimycoticum voor de behandeling van huidinfecties is miconazol crème. Terbinafine is ruim tweemaal zo duur, maar de behandelduur is korter. De middelen worden, met uitzondering van bifonazol crème, niet vergoed

Conclusie en plaatsbepaling

Er is veel ervaring met lokale behandeling van schimmelinfecties van de huid opgedaan. Imidazolen hebben een fungistatische werking waardoor behandeling tot één week na genezing van de infectie moet worden voortgezet. Daardoor is de totale behandelduur meestal twee tot zes weken. Imidazolen zijn effectief gebleken bij infecties veroorzaakt door dermatofyten, Candida- en Pityrosporum-species. Terbinafine heeft een vergelijkbaar werkingsspectrum, maar heeft - in tegenstelling tot de imidazolen - een fungicide werking tegen dermatofyten. Tegen C. albicans- en Pityrospurum-gisten werkt terbinafine fungistatisch. Hierdoor varieert de behandelduur van terbinafine bij dermatomycosen van één tot twee weken - afhankelijk van de verwekker van de infectie. Het is in de praktijk echter moeilijk om deze vast te stellen. De diagnose zal in de meeste gevallen niet bevestigd worden met behulp van een kweek, aangezien de uitslag meestal pas na één tot vier weken bekend is.

Uit onderzoek is gebleken dat imidazolen en allylamines effectiever zijn dan placebo. Er is geen verschil in effectiviteit van de verschillende stoffen binnen de groep van de imidazolen en binnen die van de allylamines. Terbinafine is effectiever dan de imidazolen, echter dit verschil is klinisch weinig relevant. Ondanks het theoretisch voordeel van het fungicide effect van terbinafine, is een klinisch voordeel in de vorm van een betere effectiviteit en/of kortere behandelduur niet overtuigend aangetoond. Hierbij dient te worden opgemerkt dat in de onderzoeken is uitgegaan van een behandelduur van vier weken of langer. Onbekend is of er wel een verschil in effectiviteit kan worden aangetoond tussen imidazolen en terbinafine bij een kortere behandelduur, aangezien terbinafine volgens de productinformatie slechts één tot twee weken gebruikt hoeft te worden.[5]

Zowel de imidazolen als terbinafine verdienen een plaats in de behandeling van schimmelinfecties van de huid. De keuze tussen een goedkopere maar langere therapie met een imidazoolderivaat en een duurdere maar kortere therapie met terbinafine zou voorgelegd kunnen worden aan de patiënt. Het is tevens belangrijk de patiënt te wijzen op het belang van therapietrouw. Te vroeg staken van de behandeling kan leiden tot recidieven.

Terbinafine komt pas op de eerste plaats wanneer de fabrikant kan aantonen dat dit middel bij een behandelduur van één tot twee weken effectiever is dan een imidazoolderivaat óf wanneer de prijs van terbinafine crème wordt verlaagd tot ten minste het niveau van imidazool. Ook bij recidieven zou het fungicide middel nog een kans kunnen worden gegeven.

*Een KOH-preparaat wordt gebruikt om schimmeldraden aan te tonen. KOH lost het keratine van de huid nagels en haren op, waardoor de schimmeldraden die door de cellen heen groeien, zichtbaar worden.

Literatuur

1 ;Kuijpers AF, Tan CS. Schimmels en gisten gevonden bij mycologisch onderzoek van de huid- en nagelinfecties in Nederland, 1992-1993. Ned Tijdschr Geneeskd 1996;140:1581-1584.

2 ;De Kock CA et al. NHG-standaard Dermatomycosen.

Huisarts Wet 1997;40(11):541-552.

3 ;Standaarden voor zelfzorg. KNMP/WINAp. 2005.

4 ;Informatorium Medicamentorum. Kombi-rom december 2006.

5 ;IB-tekst Lamisil^® 1% crème. http://www.cbg-meb.nl. Januari 2007

6 ;Crawford F et al. Topical treatments for fungal infections of the skin and nails of the foot (review).

Cochrane Database Syst Rev 2000;(2):CD001434.