S.R. Blaauw en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting 

Met de integraseremmers is er een nieuw aangrijpingspunt voor de behandeling van hiv-geïnfecteerden voor handen. De eerste integraseremmer, raltegravir (Isentress®), grijpt aan op het enzym integrase. Remming van dit enzym zorgt ervoor dat viraal DNA niet wordt opgenomen in het genoom van de gastheercel. Vanwege de potentie van het middel, heeft EMEA het geneesmiddel voorwaardelijk vrijgegeven voor de Europese markt. Deze voorwaardelijke registratie is gebaseerd op twee kortlopende fase 2-studies, waaruit bleek dat raltegravir een daling van de viral load liet zien. Langlopende onderzoeken worden nog uitgevoerd. Totdat de resultaten van deze onderzoeken gepubliceerd zijn, is voorschrijven voorbehouden aan centra die in hiv gespecialiseerd zijn bij hiv-geïnfecteerden die bewezen resistent zijn voor een of meer van de klassieke antiretrovirale middelen.

Abstract

Integrase inhibitors represent a new target for the treatment of people infected with HIV. The first integrase inhibitor

Raltegravir (Isentress®) works by blocking the enzyme integrase, which is needed for the insertion of viral DNA into the genome of the infected host. Because of its potency, the drug has been given conditional marketing approval by the EMEA. This conditional registration is based on the results of two short phase II studies in which raltegravir was shown to re-duce the viral load. Long-term studies are currently in progress. Until these results become available, raltegravir should be prescribed only in HIV centres to HIV-infected individuals with proven resistance to one or more classic antiretroviral drugs.

Pharm Sel 2008;24:41-43.

Naar schatting zijn er in Nederland ongeveer 18.500 mensen met hiv geïnfecteerd. Hiervan worden er zevenduizend behandeld in ziekenhuizen. De behandeling van een hiv-geinfecteerde gebeurt volgens de highly active antiretroviral therapy, oftewel HAART. Deze behandeling bestaat uit een combinatie van tenminste drie antiretrovirale middelen: gewoonlijk twee nucleoside reversetranscriptaseremmers

(NRTI's) met een proteaseremmer (PI) of twee NRTI's en een non-nucleoside reverse transcriptaseremmer (NNRTI).1 Naast bovengenoemde enzymremmers is sinds kort een nieuwe groep geneesmiddelen ontwikkeld, de entry blocker. Geneesmiddelen uit deze groep remmen het binnendringen van het virus in een cel door blokkade van CCR5-receptor. Op dit moment is alleen maraviroc (Celsentri®) geregistreerd.2

Bij virale replicatie zijn drie enzymen betrokken: het reverse transcriptase, het protease en het integrase. Voor dit laatste enzym, het integrase, was tot op heden nog geen geneesmiddel beschikbaar. Met raltegravir (Isentress®) heeft MSD nu een middel op de markt gebracht dat de activiteit van dit enzym remt.

Dynamiek

Raltegravir is een hiv-1 integrase strand transfer inhibitor. Het remt de insertie en integratie van viraal DNA in het DNA van het gastheercelgenoom. Deze twee stappen zijn essentieel voor het virus om zichzelf te repliceren. De werking van het middel vertaalt zich door toename van het aantal CD4+-cellen en afname van viral load in bloedplasma, gemeten als het aantal hiv-RNA kopieën per volume-eenheid plasma.3

Waar het middel faalde werd resistentie aangetoond. Deze resistentie wordt veroorzaakt door twee of meer mutaties in het viraal DNA.3 Cijfers met betrekking tot resistentie voor raltergavir ontbreken vooralsnog.

Kinetiek

De tijd tot het bereiken van de maximale plasmaconcentratie is drie uur. De steady-state wordt na ongeveer twee dagen bereikt. De absorptie van raltegravir wordt beïnvloed door de voedingstoestand. De concentratie na twaalf uur is bij inname na een matige vette maaltijd ongeveer 66% hoger dan na inname op de nuchtere maag. De AUC verandert daarbij echter weinig.4 Alle onderzoeken zijn uitgevoerd zonder restrictie op het eetpatroon. Dit levert een grote variatie in de plasmacurves op, maar dat is nauwelijks relevant gebleken voor de effectiviteit. Raltegravir heeft een terminale halfwaardetijd van 7 tot 12 uur en een initiële halfwaardetijd van ongeveer één uur. Raltegravir wordt geglucuronideerd en zowel fecaal (51%) als renaal (32%) geklaard.3 Dosisaanpassing bij nierfunctiestoornis is niet nodig.

Klinisch onderzoek

In een proof-of-concept studie onder 35 patiënten is gedurende
tien dagen gekeken naar de veiligheid en antiretrovirale activiteit van oplopende doseringen raltegravir als monotherapie
in een antiretroviraal therapie-naïeve hiv-geïnfecteerde onderzoekspopulatie.4 Uit dit onderzoek blijkt dat na tien dagen voor een dosering van tweemaal daags 100, 200, 400 en 600 mg raltegravir, de daling van het plasma hiv-RNA significant groter is dan voor placebo. De daling in log 10- waarden is respectievelijk 1,93 (95% BI: 1,42 - 2,44); 1,98 (95% BI: 1,47 - 2,49); 1,66 (95% BI: 1,34 - 1,99) en 2,16 (95% BI: 1,77 - 2,55) hiv-RNA kopieën per milliliter ten opzichte van 0,17 (95% BI: 0,07 - 0,42) voor placebo. Met deze waarde bereikte 57% met 100 mg raltegravir, 57% met 200 mg, 50% met 400 mg en met 600 mg 50% van de patiënten in tien dagen een viral load van minder dan 400 hiv-RNA kopieën
per milliliter plasma.
De meest gemelde bijwerkingen in zowel de raltegravirgroep
als de placebogroep waren hoofdpijn en misselijkheid.
Hoewel proefpersonen in de raltegravirgroep ook melding
maakten van bijwerkingen als obstipatie, desoriëntatie, versnelde hartslag en hyperhydrose, gaf geen enkele bijwerking

Aanleiding tot stoppen.
In een multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd vervolgonderzoek is gekeken naar het effect van raltegravir als onderdeel van een standaardtherapie bij 198 patiënten die nog niet eerder een behandeling hadden ondergaan.5 In deze 48 weken durende studie werden verschillende
doseringen raltegravir (100, 200, 400 en 600 mg tweemaal daags) vergeleken met efavirenz (600 mg eenmaal
daags). Beide in combinatie met tenofovir 300 mg per dag en lamivudine 300 mg per dag. Na 48 weken lieten raltegravir
en efavirenz een vergelijkbaar effect zien op het percentage
patiënten met minder dan 400 hiv-RNA-kopieën per milliliter plasma, respectievelijk 97% (95% BI: 87 - 100), 85% (95% BI: 70 - 94), 98% (95% BI: 87 - 100) en 90% (95% BI: 76 - 97) voor raltegravir 100, 200, 400 en 600 mg en 87% (95% BI: 72 - 96) voor efavirenz 600 mg. Opmerkelijk
was dat de tijd tot het bereiken van dit eindpunt voor raltegravir
korter was dan voor efavirenz. Een goede verklaring hiervoor is er nog niet. Gedacht wordt aan een snellere distributie
naar de hiv-1 producerende cellen of een betere on-site werking.

In een ander multicenter, dubbelblind, dose-ranging, placebo-
gecontroleerd onderzoek is gekeken naar het effect van raltegravir bij 178 hiv-geïnfecteerden die bewezen resistent waren voor tenminste één NRTI, één NNRTI en één PI. Het primaire einddoel van deze studie was het beoordelen van de veiligheid van raltegravir en de verandering in viral load na 24 weken.6 In dit onderzoek werd raltegravir onderzocht bij optimaal op antiretrovirale middelen ingestelde patiënten.
Bij raltegravir in een dosering van tweemaal daags 200, 400 en 600 mg bereikte respectievelijk 69,8% (95% BI:53,9 - 82,8), 71,1% (95% BI: 55,7 - 83,6), 71,1% (95% BI: 55,7 -83,6) van de onderzoekspopulatie een daling van de viral load tot onder de 400 kopieën per milliliter. Bij de placebogroep
bereikte 15,6% (95% BI: 6,5 - 29,5) deze waarden. Deze waarde verschilt significant van de raltegravirgroepen.
Naast een daling van de viral load was er een significante stijging te zien van het aantal CD4+-cellen ten opzichte van placebo. Voor 200, 400 en 600 mg raltegravir was dit 58 (95% BI: 20 - 95), 107 (95% BI: 68 - 147) en 89 (95% BI: 52 - 126) CD4+-cellen per μl (p < 0,0001 voor alle doseringen).

Op dit moment lopen twee multicenter, dubbelblinde, gerandomiseerde,
placebo-gecontroleerde fase 3-onderzoeken, BENCHMRK 1 en 2. In deze onderzoeken wordt ook gekeken
naar het effect van tweemaal daags 400 mg raltegravir bij hiv-geïnfecteerden die bewezen resistent waren voor tenminste
één geneesmiddel uit elke van de drie klassen. De samengevoegde resultaten over 24 weken laten zien dat
75% (95% BI: 71 - 79) van de proefpersonen onder een de viral load van 400 kopieën per milliliter komt. Bij placebo is dit 40% (95% BI: 34 - 47).3
Pas als de 48-weeks resultaten van BENCHMRK 1 en 2 bekend
zijn en er een specifiek plan is om resistentie te signaleren
en er ook een duidelijk post marketing surveillance protocol
is opgesteld, komt raltegravir in aanmerking voor definitieve
registratie. Totdat deze gegevens bekend zijn, heeft de registratieautoriteit EMEA het geneesmiddel voorwaardelijk
op de Europese markt toegelaten.

Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid, duizeligheid,
hoofdpijn, pruritus, verworven lipodystrofie, artralgie
en vermoeidheid. Deze bijwerkingen zijn mild vergeleken
met de oudere antiretrovirale geneesmiddelen. Langetermijngegevens
ontbreken echter.3
Interacties
Raltegravir is een substraat voor UGT1A1. Bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die bekend staan als krachtige
UGT1A1-remmer (zoals atazanavir) of -inductor (zoals rifampicine) kan doseringsaanpassing worden overwogen.
Raltegravir wordt niet gemetaboliseerd door het CYP3A4-enzym, waardoor veel geneesmiddeleninteracties voorkomen
worden. Dit in tegenstelling tot de PI’s en NNRTI’s, die veel interacties vertonen met CYP3A4-substraten.2
De plasmaconcentratie van raltegravir stijgt bij gelijktijdige toediening van geneesmiddelen die de pH in de maag verhogen,
zoals protonpompremmers en H2-antagonisten.

Zwangerschap en borstvoeding
Gegevens over gebruik tijdens zwangerschap ontbreken. Gebruik dient daarom vermeden te worden.Uit proefdieronderzoek blijkt dat raltegravir overgaat in moedermelk. Borstvoeding wordt daarom afgeraden.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Raltegravir is onder de naam Isentress® op de markt gebracht door MSD. De dosering is tweemaal daags 400 mg. De tabletten mogen met of zonder voedsel worden ingenomen. De apotheekinkoopprijs exclusief BTW bedraagt per zestig stuks E 927,90, Z-index april 2008.

Conclusie

In 2007 verscheen in Pharma Selecta een update over antiretrovirale middelen.7 Hieruit bleek dat ontwikkelingen op het gebied van antiretrovirale middelen achterbleven, zeker gezien het probleem van de toenemende resistentie bij de geijkte antiretrovirale middelen. Na de introductie van de CCR5 entry blokkers lijkt met raltegravir een nieuwe weg in de ontwikkelingen van antiretrovirale middelen gevonden te zijn. Raltegravir is de eerste in de klasse van hiv-1 integrase strand transfer inhibitors. Het lijkt een mild bijwerkingenprofiel te hebben. Daarnaast is het geen substraat voor CYP3A4, waardoor veel geneesmiddeleninteracties voorkomen worden. Er zijn nog niet veel onderzoeksgegevens beschikbaar. Vooral de langetermijnstudies ontbreken. EMEA heeft om deze reden raltegravir voorwaardelijk op de markt toegelaten. Tot er meer onderzoeksgegevens over de lange termijn beschikbaar zijn, is raltegravir een welkome aanvulling voor hiv-geïnfecteerden die bewezen resistent zijn voor een of meer klassieke antiretrovirale geneesmiddelen. Het middel dient gegeven te worden in combinatie met andere antiretrovirale middelen. Een terughoudend voorschrijfbeleid door centra die gespecialiseerd zijn in hiv blijft vooreerst aangewezen.

2 Stolk LML, Lüers JFJ. Antiretrovirale middelen, steeds meer geneesmiddelen, maar nog geen oplossing. Pharm Sel 2003;19:73-77.

3 EPAR Isentress. http://www.emea.europa.eu/humandocs/Hu-mans/EPAR/isentress/isentress.htm. Geraadpleegd op 29-03-2008.

4 Markowitz M, Morales-Ramirez JO et al. Antiretroviral activity, pharmacokinetics, and tolerability of MK-0518, a novel inhibitor of HIV-1 integrase, dosed as monotherapie for 10 days in treatment-naivie HIV-1-infected individuals. J Acquir Immune Defic Syndr 2006;43:509-515.

5 Markowitz M, Nguyen B et al. Rapid and durable antiretroviral effect on the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir as part of combination therapy in treatment-naive patients with HIV-1 infection, results of 48-week controlled study. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:125-133.

6 Grinsztejn B, Nguyen B et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment-experienced patients with multidrug-resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 2007;369:1261-1269.

7 Stolk LML. Antiretrovirale middelen, een update. Pharm Sel 2007;23:119-122.