Methylnaltrexonbromide,

E.M. Engel-Dettmers en M.M.M. de Vooght, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting
In de palliatieve setting worden opioïden veelvuldig gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige pijn. Omdat de daarbij optredende obstipatie niet van voorbijgaande aard is, dient deze te worden voorkomen door naast opioïden altijd laxantia voor te schrijven. Obstipatie is zelfs dán niet altijd te voorkomen. Methylnaltrexonbromide (Relistor®) is een opioïdreceptorantagonist die door zijn quaternair aminestructuur de bloed-hersenbarrière niet kan passeren. Hierdoor is methylnaltrexonbromide in staat perifeer obstipatie te voorkomen, terwijl de gebruikte opioïden centraal hun pijnstillende werking kunnen behouden. In het kleinschalige onderzoek naar de effectiviteit van methylnaltrexonbromide komt naar voren dat het middel effectief is bij ongeveer de helft van de patiënten met obstipatie door opioïdgebruik / ondanks het gebruik van laxantia.

Abstract
In de palliatieve setting worden opioïden veelvuldig gebruikt voor de behandeling van matige tot ernstige pijn. Omdat de daarbij optredende obstipatie niet van voorbijgaande aard is, dient deze te worden voorkomen door naast opioïden altijd laxantia voor te schrijven. Obstipatie is zelfs dán niet altijd te voorkomen. Methylnaltrexonbromide (Relistor®) is een opioïdreceptorantagonist die door zijn quaternair aminestructuur de bloed-hersenbarrière niet kan passeren. Hierdoor is methylnaltrexonbromide in staat perifeer obstipatie te voorkomen, terwijl de gebruikte opioïden centraal hun pijnstillende werking kunnen behouden. In het kleinschalige onderzoek naar de effectiviteit van methylnaltrexonbromide komt naar voren dat het middel effectief is bij ongeveer de helft van de patiënten met obstipatie door opioïdgebruik / ondanks het gebruik van laxantia.

Pharm Sel 2009;25:3-5.

Inleiding
Opioïden zijn veel gebruikte geneesmiddelen bij matige en ernstige pijn. Zoals alle geneesmiddelen hebben opioïden bijwerkingen. Naast onder andere sedatie en jeuk, is obstipatie een van de meest voorkomende klachten. Obstipatie ontstaat doordat opioïden perifeer de darmperistaltiek en de intestinale secretie verminderen, terwijl ze absorptie van intestinaal vocht bevorderen.1 In 2006 is door de Vereniging Intergrale Kankercentra de richtlijn Palliatieve zorg / Obstipatie opgesteld. In deze richtlijn wordt aangegeven hoe gehandeld dient te worden bij opioïdgebruik in de palliatieve setting. Het is een kunstfout patiënten die chronisch opioïden gebruiken niet te laxeren, omdat obstipatie in veel gevallen is te voorkomen. De eerstekeusbehandeling is macrogol/electrolyten met magnesiumoxide, lactitol of lactulose als alternatief, eventueel gecombineerd met middelen die de peristaltiek bevorderen. Hoewel fentanyl minder obstipatie geeft dan morfine, moet bij alle opioïden, dus ook bij fentanyl, een laxans worden ingezet. Behandeling van obstipatie door opioïdgebruik met opioïdantagonisten wordt in de richtlijn niet geadviseerd. In de eerste plaats vanwege de angst dat deze middelen ook de bedoelde effecten van de opioïden antagoneren, maar ook vanwege de beperkte ervaring en de patiëntonvriendelijke toedieningsvormen.2 Helaas is bovenstaande aanpak niet bij alle patiënten effectief. In deze gevallen zijn noodoplossingen nodig in de vorm van klysma€™s en manuele evacuatie, eventueel gevolgd door opioïdrotatie om obstipatie in het vervolg te voorkomen. Alvorens hiertoe over te gaan is er wellicht een nieuwe behandelmogelijkheid voorhanden. Methylnatrexonbromide (Relistor®) is door de European Medicines Evaluation Agency (EMEA) goedgekeurd als behandeling van opioïd-geïnduceerde obstipatie bij patiënten met gevorderde ziekte die palliatieve zorg krijgen, wanneer respons op een gebruikelijke behandeling met laxantia onvoldoende is. In dit artikel bespreken we de registratieonderzoeken.

Farmacologie

Dynamiek
Dynamiek Methylnaltrexonbromide is een selectieve antagonist van opioïdbinding op de μ-receptor met een veel lagere affiniteit voor de κ- en δ-receptoren. Daarnaast is methylnaltrexonbromide een quaternair amine, met een beperkte mogelijkheid om de bloed-hersenbarrière te passeren. Hierdoor kan methylnaltrexonbromide perifeer de μ-receptor blokkeren, onder andere in het maagdarmkanaal, terwijl de opioïd-gemedieerde analgetische werking centraal niet beïnvloed wordt.3

Kinetiek
Methylnaltrexonbromide wordt snel geabsorbeerd, de Cmax wordt ongeveer dertig minuten na subcutane injectie bereikt. De biologische beschikbaarheid ligt rond de 80%. Het verdelingsvolume is 1,1 l/kg en eiwitbinding is minimaal. Methylnaltrexonbromide wordt nauwelijks gemetaboliseerd door CYP-iso-enzymen; in onderzoek naar het metabolisme lijkt het ook geen inducerende of remmende werking op deze enzymen te hebben, op een zwakke CYP2D6-remming na. Uit onderzoek naar geneesmiddelinteractie bleek het effect op het metabolisme van een CYP2D6-substraat niet klinisch relevant, waardoor interacties op dit vlak niet te verwachten zijn. Methylnaltrexonbromide wordt voornamelijk als onveranderd actief bestanddeel uitgescheiden via urine en feces. De halfwaardetijd is ongeveer acht uur.3

Klinisch onderzoek
Er zijn twee fase III-onderzoeken gedaan die zijn ingediend bij de registratieautoriteit. In het eerste dubbelblinde onderzoek zijn 133 patiënten geïncludeerd die twee of meer weken opioïden én laxantia gebruikten in stabiele dosering en toch drie of meer dagen geen ontlasting hadden gehad. Zij werden gerandomiseerd in twee groepen. De ene groep kreeg gedurende twee weken om de dag 0,15 mg/kg subcutaan methylnaltrexonbromide, de andere groep kreeg een placebo. Eindpunten waren ontlasting binnen vier uur na de eerste dosering en ontlasting binnen vier uur na twee of meer van de eerste vier doseringen. In de onderzoeksgroep had 48% (95%BI: 35,9-60,8) van de patiënten ontlasting binnen vier uur na de eerste dosis; in de placebogroep was dit 15% (95%BI: 7,1-23,9; pwaarde tussen de twee groepen: <0,0001). Bij de eerste vier doseringen was dit na twee of meer doseringen het geval bij 52% (95%BI: 39,2-64,1) in de methylnaltrexonbromidegroep en bij 8% (95%BI: 2,0-14,9) in de placebogroep (p < 0,0001). Onttrekkingsverschijnselen door centrale receptorblokkade en veranderingen in pijnscores werden niet waargenomen. De belangrijkste bijwerkingen die werden gemeld waren buikpijn en flatulentie.4

Het tweede fase III-registratieonderzoek is niet gepubliceerd. De resultaten zoals vermeld in het Assessment Report van de EMEA worden hier besproken. Het betreft een multicenter onderzoek met een ééndaagse, dubbelblinde, placebo- gecontroleerde periode, gevolgd door een open label periode van vier weken. Patiënten werden geïncludeerd wanneer zij een gevorderde ziekte hadden met een levensverwachting van één tot zes maanden. Zij moesten opioïden én laxantia gebruiken in stabiele dosering voor tenminste drie dagen en ontlasting moest 48 uur uitgebleven zijn. In de dubbelblinde periode zijn 154 patiënten geïncludeerd. Zij kregen één dosis methylnaltrexonbromide van 0,15 mg/kg of 0,30 mg/kg of placebo in een verhouding van 1:1:1. Daarna zijn 136 patiënten behandeld in het vier weken durend vervolgonderzoek. Zij werden initieel behandeld met 0,15 mg/kg methylnaltrexonbromide, waarna de dosering afhankelijk van effectiviteit en bijwerkingen werd aangepast (0,075 mg/kg, 0,15 mg/kg of 0,30 mg/kg). Het primaire eindpunt was ontlasting binnen vier uur na de behandeling in het geblindeerde onderzoek. Dit eindpunt werd gehaald door 62% (95%BI: 47,8-75,6) van de patiënten in de 0,15 mg/kg-groep, 58% (95%BI: 45,1-71,2) in de 0,30 mg/kggroep en 13,5% (95%BI: 4,2-22,7) in de placebogroep (pwaarde ten opzichte van beide behandelgroepen: <0,0001). In de open label periode werden vergelijkbare resultaten gevonden als tijdens de geblindeerde behandeling.5 In beide onderzoeken is geen onderscheid gemaakt tussen de verschillende opioïden die gebruikt zijn.

Bijwerkingen
Maagdarmaandoeningen zoals buikpijn, misselijkheid, flatulentie en diarree kwamen zeer vaak voor (‰¥1/10). In het algemeen waren deze reacties licht tot matig van aard. Andere bijwerkingen die vaak (‰¥1/100) voorkwamen zijn duizeligheid en reacties op de injectieplaats. Door de duizeligheid kan de rijvaardigheid worden beïnvloed.3

Interacties
Zoals eerder gemeld geeft methylnaltrexonbromide geen interacties op CYP-iso-enzymniveau. Verder zijn er (nog) geen interacties gemeld.5

Contra-indicaties
Logischerwijs dient methylnaltrexonbromide niet gebruikt te worden wanneer bekend is dat de patiënt overgevoelig is voor de werkzame stof of een van de hulpstoffen. Daarnaast bestaat een contra-indicatie wanneer patiënten bekend zijn met een mechanische, gastro-intestinale obstructie of wanneer het vermoeden hiervan bestaat. Bij een verminderde nierfunctie dient de dosering methylnaltrexonbromide te worden aangepast.3

Zwangerschap en borstvoeding
Er zijn geen goede gegevens voorhanden over het gebruik van methylnaltrexonbromide tijdens zwangerschap en borstvoeding. In dierstudies is reproductietoxiciteit aangetoond bij zeer hoge doses. Gezien de geregistreerde indicatie van methylnaltrexonbromide zullen weinig zwangeren in aanmerking komen voor behandeling met methylnaltrexonbromide. 5

Voorlichting aan de patiënt
Methylnaltrexonbromide wordt gebruikt om direct ontlasting op te wekken wanneer gebruikelijke behandeling met laxantia onvoldoende effect gehad heeft. Methylnaltrexonbromide dient alleen gebruikt te worden als er sprake is van obstipatie door het gebruik van morfineachtige pijnstillers. Aanvankelijk wordt methylnaltrexonbromide om de dag toegediend, dit kan echter naar behoefte aangepast worden naar langere tussenpozen. Methylnaltrexonbromide wordt gegeven als een onderhuidse (subcutane) injectie. De patiënt dient te worden geïnformeerd over het bereiden van de injectie in de juiste dosering en hoe en waar deze moet worden toegediend. Omdat defecatie al kan optreden binnen enkele minuten na toediening, is het van belang na de injectie een toilet of bedpo bij de hand te hebben.6 Door duizeligheid kan de rijvaardigheid worden beïnvloed.3

Handelspreparaat, dosering en prijs
Methylnaltrexonbromide wordt in de handel gebracht door Wyeth Pharmaceuticals onder de merknaam Relistor®. Er zijn op dit moment in Nederland nog geen geneesmiddelen geregistreerd met dezelfde werking en indicatie. Methylnaltrexonbromide wordt om de dag gedoseerd, maar kan in verband met het zeer snelle effect ook alleen toegepast worden als het nodig is. De aanbevolen dosis is 8 mg bij een lichaamsgewicht van 38 - 61 kg of 12 mg bij een lichaamsgewicht van 62 - 114 kg. De benodigde dosis buiten deze 38 - 114 kg wordt berekend als 0,15 mg/kg. Bij patiënten met een creatinineklaring van minder dan 30 ml/min dient de dosering te worden verlaagd van 12 naar 8 mg (gewicht 62 - 114 kg) of van 0,15 mg/kg naar 0,075 mg/kg bij patiënten die qua gewicht buiten dit bereik vallen.3 Relistor® komt in de handel in een verpakking van zeven injectieflacons met 0,6 ml van de 20 mg/ml-oplossing, zeven injectiespuiten met intrekbare naald en veertien alcoholdoekjes. Een verpakking krijgt een inkoop- en vergoedingsprijs van 313,74 euro.1

Conclusie
In alle gevallen waar opioïden worden voorgeschreven, maar zeker in de palliatieve setting, is het van groot belang obstipatie te voorkomen door preventief te behandelen met een voldoende hoge dosis laxans. Andere bijwerkingen van opioïden zijn vaak van voorbijgaande aard, zo niet obstipatie. Hier ligt een taak voor apothekers om alert te zijn op het gebruik van laxantia tijdens opioïdgebruik. In veel gevallen zal de noodgreep, die methylnaltrexonbromide toch is, dan niet nodig zijn. Tot op heden is er slechts één geblindeerd, gerandomiseerd onderzoek gepubliceerd. Hierin is methylnaltrexonbromide effectief gebleken in ongeveer de helft van de gevallen en dus het proberen waard bij patiënten bij wie de standaardbehandeling toch niet afdoende bleek. Ook het niet-gepubliceerde fase III-registratieonderzoek dat slechts één dag geblindeerd was, bevestigt deze getallen. Daarna zullen klysma€™s en manuele evacuatie de nood moeten verlichten. Omdat het onderzoek geen onderscheid maakt tussen verschillende opioïden, is op dit moment niet te zeggen of het effect bij het ene opioïd groter is dan bij het andere. Een nadeel van methylnaltrexonbromide is de wijze van toedienen. De patiënt zal zich meestal zelf een subcutane injectie moeten geven. Om een juist doseringsadvies te kunnen geven, zal de afleverende apotheek bij de arts lichaamsgewicht en nierfunctie moeten navragen, wanneer deze niet op het recept zijn vermeld. De patiënt of de betrokken mantelzorger zal een duidelijke instructie moeten krijgen om de VTGM-handelingen (voor toediening gereed maken) op een hygiënische manier uit te voeren. Als artsen en apothekers hun werk goed hebben gedaan, is methylnaltrexonbromide meestal niet nodig. Indien echter niets geholpen heeft, is het goed dat deze mogelijkheid voorhanden is.

Literatuur
1 Informatorium medicamentorum. www.kennisbank.knmp.nl Geraadpleegd november 2008.
2 Anoniem. Palliatieve Zorg / Obstipatie, versie 1.1. Landelijke richtlijn Vereniging Intergrale Kankercentra. 12-01-2006.
3 Anoniem. Samenvatting van productkenmerken. Relistor®. Raadpleging via EMEA-website d.d. 24 november 2008.
4 Thomas J, Karver S et al. Methylnaltrexonbromide for opioïd-induced constipation in advanced illness. N Eng J Med 2008;358:2332-2343. 5 Anoniem. Assessment report. Relistor®. Raadpleging via EMEAwebsite d.d. 24 november 2008.
6 Anoniem. Bijsluiter: informatie voor de gebruik(st)er. Relistor®. Raadpleging via EMEA-website d.d. 24 november 2008.