Ustekinumab
eerste interleukine antagonist bij psoriasisL.M.L. Stolk en J. Bosman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Samenvatting
Ustekinumab (Stelara®) is de eerste vertegenwoordiger van een nieuwe groep van geneesmiddelen bij psoriasis. Ustekinumab is onderzocht in drie grote fase 3 multicenter onderzoeken. Het bleek effectief bij matig tot ernstige psoriasis en de effectiviteit lijkt tenminste vergelijkbaar met andere €˜biologicals€™, evenals de kosten. De bijwerkingen waren mild. Ten aanzien van de potentie voor ontwikkeling van maligniteiten is nog weinig te zeggen. Het doseerschema van eenmaal per twaalf weken één subcutane toediening lijkt een voordeel. Meer onderzoek en ervaring is noodzakelijk.
Abstract
Ustekinumab (Stelara®) is the first of a new group of drugs for the treatment of psoriasis. In three large, phase III multicentre trials involving patients with moderate-to-severe psoriasis, ustekinumab proved at least as effective as other comparable €˜biologicals€™ and costs were similar; side effects were mild. Little is known about its potential to increase the risk of malignancy. Its dosing schedule, subcutaneous injection once every 12 weeks, would seem an advantage. There is a need for more research and experience.
Pharm Sel 2010;26:25-27.
Inleiding
Psoriasis is een systemische, inflammatoire autoimmuunziekte die zich voornamelijk manifesteert in de huid en de gewrichten. De epidermis maakt versneld nieuwe cellen aan, dat zich uit in lokaal sterke afschilvering van huidschubben. Ongeveer twee procent van de wereldbevolking lijdt aan psoriasis. De behandeling is gericht op onderdrukking van de symptomen. Vaak is lokale, uitwendige therapie toereikend. Bij lokale therapie worden corticosteroïden, teerpreparaten, ditranol, calcitriol en calcipotriol gebruikt. Hierbij worden roterend de verschillende therapieën toegepast. Bij ernstige, uitgebreide vormen van psoriasis komen systemische therapieën in aanmerking. Een eerste mogelijkheid is fotochemotherapie: kortgolvig ultraviolet licht (UV-B) en langgolvig ultraviolet licht in combinatie met 8-methoxypsoraleen (PUVA). Daarnaast is systemische therapie met ciclosporine, methotrexaat of TNF-alfa blokkerende middelen een mogelijkheid.1 Het laatste decennium zijn de €˜biologicals€™ / kunstmatige peptides, die specifieke signaaleiwitten zoals cytokines uitschakelen en zo ziekteprocessen beïnvloeden / ontwikkeld zoals de TNF-alfa-blokkers en anti-CD2- en anti-CD11-middelen zoals respectievelijk alefacept (niet in de Europese Unie in de handel) en efalizumab (teruggetrokken van de markt in 2009 wegens bijwerkingen). De laatste jaren zijn de cytokines interleukine (IL) 12 en 23 als aangrijpingspunt in beeld gekomen. Ustekinumab is een nieuw monoklonaal antilichaam dat IL-12 en -23 remt. Ustekinumab (Stelara®) is onlangs geregistreerd voor de behandeling van matige tot ernstige plaque psoriasis bij volwassenen met onvoldoende respons, intolerantie of contra-indicatie voor andere systemische therapieën zoals ciclosporine, methotrexaat en PUVA. In dit overzichtsartikel wordt de farmacologie en de plaats van ustekinumab besproken.
Farmacologie
Dynamiek
Ustekinumab is een geheel humaan IgG1-kappa-monoklonaal antilichaam dat met hoge affiniteit en specificiteit bindt aan de p40-eiwitsubeenheid van de humane cytokines IL-12 en IL-23. Ustekinumab remt de activiteit van humaan IL-12 en IL-23 door deze cytokines af te houden van binding aan hun IL-12R-bèta-1-receptoreiwit, dat tot expressie komt op het oppervlak van afweercellen (T-helper cellen), die uiteindelijk de hyperproliferatie van de epidermiscellen en psoriasis veroorzaken.2
Kinetiek
De mediane tijd voor het bereiken van de Tmax is 8,5 dag bij gezonde proefpersonen na eenmalige dosis van 90 mg. De absolute biologische beschikbaarheid na subcutane toediening bedraagt 57,2% en het verdelingsvolume 57 tot 83 ml/kg. De mediane halfwaardetijd is ongeveer drie weken, variërend van 15 tot 32 dagen. De precieze metabole route is niet bekend. Er is geen onderzoek gedaan naar het effect van verminderde nier- en leverfunctie op de farmacokinetiek van ustekinumab.2
Klinische studies
Er zijn drie grote fase 3 klinische multicentrum onderzoeken gepubliceerd: de Phoenix 1-, Phoenix 2- en de Accept-trial.3-6
Meetinstrument. Om de klinische respons te meten wordt in alle drie studies de PASI-score gebruikt: de Psoriasis Area and Severity Index. De PASI-score houdt rekening met de verbreiding van de aandoening over het lichaam, de mate van erytheemvorming (roodheid) en schubvorming op een schaal van 0 (niet aangedaan) tot 72 (zeer ernstig). Veelal wordt een verbetering van 75% van de PASI-score, de PASI-75, als maat gebruikt. Daarnaast wordt ook de PGA, de Physicians Global Assessment toegepast. Deze meer subjectieve score weerspiegelt de indruk van de behandelend arts en loopt van 0 tot 5 (ernstig). Een derde instrument is de DLQI, de Dermatology Life Quality Index. Deze score, die tien items omvat, meet de kwaliteit van leven zoals de patiënt dit ervaart en gaat van 0 tot 30 (zeer ernstig).
Populatie. De populatie was afkomstig uit Europa en Noord-Amerika. In de drie onderzoeken kwamen de karakteristieken van de populatie in grote lijnen overeen: een PASI-score behorend bij matige tot ernstige psoriasis, duur van de ziekte van zestien jaar of meer en een aantasting van 25 tot 30% van het lichaam. De gemiddelde leeftijd was 40 tot 50 jaar, gewicht iets meer dan 90 kg en ongeveer twee derde van de patiënten was van het mannelijk geslacht.
Phoenix 1-trial.4 Er waren 766 patiënten gerandomiseerd 1 : 1 : 1 om ustekinumab 45 mg (255) of ustekinumab 90 mg (256) te krijgen in week 0, 4 en iedere 12 weken daarna of placebo (255) op week 0 en 4 en ustekinumab vanaf week 12 iedere 12 weken. Primair eindpunt was de PASI-75-score en secundair eindpunt de percentages met PGA-score €˜cleared€™ of €˜minimal€™ en het percentage DLQI-score 0-1. Na 12 weken was PASI-75 bereikt bij 67,1% van de 45 mg-groep, 66,4% van de 90 mg-groep en 3,1% bij de placebogroep. Verschil in respons met placebo was respectievelijk 63,9% (95%BI 57,8 - 70,1) en 63,3% (95%BI 57,1 - 69,4) p<0,001. De PGA-score was respectievelijk 60,4, 61,7 en 3,9% (percentage patiënten met score cleared of minimal) en de DLQI 53,1, 54,4 en 6% (percentage patiënten met score 0-1). Patiënten met ustekinumab met 75%-respons werden op week 40 opnieuw gerandomiseerd 1 : 1 voor onderhoudstherapie tot week 76 of stopten. De PASI-75-respons bleef significant beter behouden (p<0,001) bij de patiënten, die doorgingen met ustekinumab.
Phoenix 2-trial.5 Er waren 1230 patiënten gerandomiseerd om ustekinumab 45 mg (409) of ustekinumab 90 mg (411) te krijgen op week 4 en 12 en daarna iedere 12 weken of placebo (410). Na 12 weken was PASI-75 bereikt bij 66,7% van de 45 mg-groep, bij 75,7% van de 90 mg-groep en bij 3,7% van de placebogroep. Het verschil in respons met placebo was respectievelijk 63,1% (95%BI 58,2 - 68,0) en 72,0% (95%BI 67,5 - 76,5) p<0,001. De PGA-score was respectievelijk 68,0, 73,5 en 4,9% (cleared of minimal) en de DLQI-score (0 - 1) 55,3, 56,4 en 3,2%. Partiële responders werden in week 28 opnieuw gerandomiseerd in ustekinumab iedere 8 weken of iedere 12 weken. Significant meer patiënten in de groep die iedere 8 weken ustekinumab 90 mg kreeg bereikten in week 52 de PASI-75-score: verschil in respons 35,4% (95%BI 12,7 - 58,1) p=0,004.
Accept-trial.6 Er werden 903 patiënten gerandomiseerd (3 : 5 : 5) om ustekinumab 45 mg, of ustekinumab 90 mg in week 0 en 4 te krijgen of etanercept 50 mg tweemaal per week gedurende 12 weken. Eindpunt was de PASI-75 na 12 weken. Na 12 weken was PASI-75 bereikt bij 67,5% van de 45 mg-groep en 73,8% van de 90 mg-groep en 56,8% bij de etanerceptgroep. Verschil in respons met etanercept was respectievelijk 10,7% (95%BI 2,4 - 19,0) p=0,01 en 17,0% (95%BI 10,0 - 24,0) p<0,001. De PGA-score was respectievelijk 65,1, 70,6 en 49,0% (cleared of minimal) p<0,001. De DLQI-score is niet bepaald in deze studie.
Ustekinumab werd in de drie studies goed verdragen en het bijwerkingprofiel was vergelijkbaar met placebo.3
Nadeel van deze studies is de betrekkelijk korte duur van de vergelijking ten opzichte van placebo en etanercept, namelijk 12 weken. Ook werden de twee ustekinumabdoses onderling niet vergeleken. Bij patiënten met een gewicht groter dan 100 kg was er een tendens dat 90 mg effectiever leek dan 45 mg.2
Hoewel een indirecte vergelijking tussen klinische onderzoeken moeilijk is, kan het toch een indicatie geven ten aanzien van de werkzaamheid van verschillende middelen. De volgende percentages van PASI-75 scores na een aantal weken behandeling met diverse biologicals in fase 3-onderzoeken zijn vermeld in de literatuur: na 14 weken alefacept 21%, na 12 weken etanercept 34 - 56,8%, na 16 weken adalimumab 71% en na 10 weken infliximab 80%.8
Bijwerkingen
Zeer vaak (> 10%) kwamen infecties van de bovenste luchtwegen (nasofaryngitis) voor. Vaak (1-10%) kwamen ontsteking van onderhuids bindweefsel (cellulitis) en virale infecties van de bovenste luchtwegen voor. Verder kwamen vaak (1-10%) voor: depressie, duizeligheid en hoofdpijn, keelpijn, diarree, pruritis, rugpijn, vermoeidheid en erytheem op de injectieplaats.2 Immunosuppressiva zoals ustekinumab kunnen mogelijk de kans op maligniteiten vergroten. Ten aanzien van de potentiële kans op maligniteiten bij gebruik van ustekinumab is het moeilijk een uitspraak te doen. De klinische studies missen hiervoor de power en ook de follow up is niet lang genoeg.7
Interacties
Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Tijdens het farmacokinetisch onderzoek is wel gekeken naar interacties met een aantal veel gebruikte geneesmiddelen zoals acetylsalicylzuur, paracetamol, ibuprofen, metformine, atorvastatine en levothyroxine.2 Er werden geen interacties waargenomen.
Contra-indicaties
Contra-indicaties zijn overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen alsmede actieve tuberculose.2
Bijzondere voorzorgen
Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met chronische of recidiverende infecties. Ook wordt geadviseerd bij toediening van vaccins van levende virussen de behandeling met ustekinumab vijftien weken te onderbreken en niet eerder dan twee weken na vaccinatie te hervatten.2
Zwangerschap en lactatie
Omdat geen klinische gegevens voorhanden zijn over het effect van ustekinumab op de zwangerschap en over de overgang in moedermelk, wordt gebruik van ustekinumab bij zwangerschap en borstvoeding niet aanbevolen.2
Handelspreparaat, dosering en prijs
Elke flacon voor eenmalig gebruik voor subcutane injectie bevat 45 mg/0,5 ml of 90 mg/ml. Ustekinumab is door Janssen-Cilag in de handel gebracht onder de naam Stelara®. De oplossing moet in de koelkast tussen 2 en 8 °C worden bewaard buiten invloed van licht. De dosering is 45 mg per keer. Na de start wordt de tweede dosis na 4 weken gegeven en daarna iedere 12 weken. Indien na 28 weken geen respons wordt waargenomen, moet overwogen worden de behandeling te stoppen. Bij patiënten zwaarder dan 100 kg dient de dosis te worden verhoogd tot 90 mg. Er is geen geen dosisaanpasing nodig bij ouderen > 65 jaar. Het gebruik bij kinderen < 18 jaar wordt ontraden vanwege gebrek aan gegevens.
De maandprijs volgens het Farmacotherapeutisch Kompas 2010 van Stelara® (45 mg/12 weken) is 1066,06 euro.1 Ter vergelijking de maandbedragen voor andere biologicals: adalimumab 1068,87, etanercept 1044,06 en infliximab 633,22 euro. Ustekinumab komt voor vergoeding in aanmerking.
Voorlichting aan de patiënt
De oplossing mag voor gebruik niet worden geschud. Het verdient aanbeveling de oplossing voor gebruik een half uur op temperatuur te laten komen. Het product bevat geen conserveermiddel en restanten mogen niet worden bewaard. De patiënt moet worden geïnstrueerd bij verschijnselen van infectie om medische hulp te vragen.
Conclusies
Ustekinumab blijkt effectief bij matig tot ernstige psoriasis. De effectiviteit lijkt tenminste vergelijkbaar met andere €˜biologicals€™. De bijwerkingen lijken mild. Ten aanzien van de potentie voor de ontwikkeling van maligniteiten is nog weinig te zeggen. Het doseerschema van eenmaal per 12 weken één subcutane toediening lijkt een voordeel in vergelijking met de andere biologicals. Daarentegen is er nog weinig ervaring met ustekinumab.
Literatuur
1 www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.
2 Anonym. Product information. http:/www.ema.europa.eu/humandocs/pdfs/EPAR/stelara/emaa-combined-h958nl.pdf, geraadpleegd 19-02-2010.
3 Scanlon J, Exter B, Steinberg M et al. Ustekinumab: treatment of adult moderate-to-severe chronique plaque psoriasis.
Ann Pharmacother 2009;43:1456-1465.
4 Craig L, Kimball A, Papp K et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 76-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (Phoenix 1). Lancet 2008;371:1665-1674.
5 Papp K, Langley R, Lebwohl M et al. Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (Phoenix 2). Lancet 2008;371:1675-1684.
6 Griffiths C, Strober B, Kerkhof P van de et al. Comparison of ustekinumab and etanercept for moderate-to-severe psoriasis.
N Engl J Med 2010;362:118-128.
7 Patel R, Clark L, Lebwohl M et al. Treatments for psoriasis and the risk of malignancy. J Am Acad Dermatol 2009;60:1001-1017.
8 Menter A, Gottlieb A, Feldman S et al. Guidelines for care of the management of psoriasis and psoriatic arthritis: Section 1. overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol 2008;58:826-850.