Samenvatting

Romiplostim (Nplate^®) is als weesgeneesmiddel geregis-treerd voor de behandeling van idiopatische trombocytopenische purpura (ITP). Het werkt als agonist op de trombopoëtine receptor waardoor de aanmaak van trombocyten wordt gestimuleerd. In klinische studies is romiplostim effectiever gebleken dan placebo. De langetermijneffecten zijn nog niet geheel opgehelderd, vooral de klinische gevolgen van reticuline-afzetting in het beenmerg moet verder onderzocht worden. Wel biedt romiplostim nieuwe behandelmogelijkheden voor patiënten die onvoldoende reageren op het huidige arsenaal aan geneesmiddelen dat wordt gebruikt voor de behandeling van ITP en kan daarom worden gezien als een welkome aanvulling.

K.H.M. Beld en J. Bosman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

bstract

Romiplostim (Nplate^®) is an orphan drug licensed for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). It acts as an agonist of the thrombopoietin receptor, stimulating the synthesis of thrombocytes. Romiplostim is more effective than placebo in clinical studies. However, its long-term effects have not yet been clarified, and in particular the clinical consequences of reticulin deposition in bone marrow need to be investigated further. Romiplastin provides a new treatment option for patients who have an insufficient response to drugs currently used for the treatment of ITP and for this reason is a welcome addition.

Pharm Sel 2011;27:8-11.

Inleiding

Idiopatische trombocytopenische purpura (ITP) is een auto-immuunziekte waarbij patiënten antistoffen aanmaken die zich hechten op het oppervlak van de trombocyten (bloedplaatjes). Hierdoor worden de trombocyten versneld afgebroken in de milt en de lever. Omdat er geen compensatie optreedt door verhoogde aanmaak onder invloed van trombopoëtine ontstaat trombocytopenie en daarmee een verhoogde bloedingsneiging. De ernst van de bloedingen is afhankelijk van de mate van trombocytopenie en kan variëren van kleine puntvormige huidbloedingen (petechiën) en slijmvliesbloedingen tot bloedingen in het maagdarmkanaal en hersenbloedingen. Meestal treden deze verschijnselen op bij een trombocytenaantal kleiner dan 30 x 10⁹/L. De indicatie voor behandeling wordt per individu vastgesteld en is niet alleen afhankelijk van het aantal trombocyten maar tevens van de klinische verschijnselen. In Nederland komt ITP naar schatting voor bij twee tot drie op de 100.000 personen, waarbij deze aandoening anderhalf tot twee keer vaker voorkomt bij vrouwen dan bij mannen.¹

Er bestaan twee vormen van ITP, een acute en een chronische vorm. De acute vorm komt vooral voor bij kinderen tussen de twee en acht jaar in aansluiting op een virale of bacteriële infectie en is meestal van voorbijgaande aard. Houdt de trombopenie echter langer dan zes maanden aan, dan spreekt met van een chronische ITP.¹

In de eerste lijn worden patiënten met ITP behandeld met corticosteroïden - meestal prednison. Indien patiënten niet reageren op corticosteroïden kan een splenectomie (verwijdering van de milt) worden overwogen als tweedelijnsbehandeling. Bij 60 tot 73% van de patiënten resulteert dit in een persisterende remissie.² Er zitten echter ook nadelen aan een splenectomie, zoals comorbiditeit en een verhoogd risico op infecties. Als derdelijnsbehandeling wordt rescuemedicatie toegepast, zoals additionele corticosteroïden, immunoglobulinen en trombocytentransfusies. Daarnaast worden steeds vaker off-label therapieën toegepast, zoals rituximab, azathioprine, ciclosporine en danazol.³

In 2009 is romiplostim (Nplate^®) geregistreerd als weesgeneesmiddel voor derdelijnstherapie bij volwassenen met chronische ITP die splenectomie hebben ondergaan en refractair zijn op andere behandelingen. Daarnaast kan romiplostim worden overwogen als behandeling in de tweede lijn bij volwassenen die geen splenectomie hebben ondergaan en bij wie een chirurgische ingreep gecontraïndiceerd is.⁴ Romiplostim wordt eenmaal per week als subcutane injectie toegediend. Medio 2010 is eltrombopag (Revolade^®) geregistreerd voor dezelfde indicaties als romiplostim, maar is alleen beschikbaar als orale toedieningsvorm.

Farmacologie

Dynamiek

Romiplostim is het eerste zogenoemde peptibody op de markt. Het is opgebouwd uit een kort stukje eiwit (peptide), dat het actieve deel vormt, en is gebonden aan de Fc-regio van een antilichaam (antibody). Door de binding met een antilichaam neemt de stabiliteit toe. Romiplostim signaleert de intracellulaire transcriptie pathways en activeert via de trombopoëtine (TPO)-receptor om de aanmaak van trombocyten te stimuleren.⁴ Dit in tegenstelling tot de andere middelen die gebruikt worden bij ITP waarbij juist de afbraak van de trombocyten wordt verminderd.

Kinetiek

Na subcutane toediening van romiplostim bij ITP-patiënten wordt de C_max bereikt na 7 tot 50 uur (mediaan 14 uur). Het verdelingsvolume neemt niet lineair af bij i.v.-toediening en is in overeenstemming met de verzadiging van de binding van romiplostim aan megakaryocyten en trombocyten.

De eliminatiehalfwaardetijd varieert van 1 tot 34 dagen (mediaan 3,5 dagen). Er is geen onderzoek gedaan bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen. Daarom kan geen doseeradvies voor deze groep patiënten worden gegeven.⁴

Klinische studies

Er zijn twee dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-onderzoeken uitgevoerd om de veiligheid en werkzaamheid van romiplostim te bepalen.⁵ Beide studies liepen parallel aan elkaar, waarbij de patiënten gerandomiseerd werden (2 : 1) naar wekelijkse subcutane toediening van romiplostim of placebo. De startdosis romiplostim was 1 mcg/kg subcutaan en werd zonodig aangepast om een trombocytenaantal van 50 - 200 x 10⁹/L te bereiken.

Tijdens de studie konden de patiënten gelijktijdige therapie met corticosteroïden, azathioprine of danazol doorgebruiken - indien in een constante dosering. Het primaire eindpunt van deze studies was een duurzame bloedplaatjesrespons gedefinieerd als ‰¥ 50 x 10⁹/L bloedplaatjes gedurende zes weken of meer in de laatste acht weken van de studie, zonder toediening van rescuetherapie.

Voorbijgaande bloedplaatjesrespons, gedefinieerd als vier keer of meer bloedplaatjesrespons gedurende week 2 tot 25 van het onderzoek, was het secundaire eindpunt van de studie.

In één onderzoek werden 63 patiënten geïncludeerd die een splenectomie hadden ondergaan. Een duurzame bloedplaatjesrespons werd bereikt bij 16 van de 42 patiënten die behandeld werden met romiplostim versus nul van de 21 patiënten die placebo gebruikten (verschil in respons 38% [95% BI 23,4-52,8], p = 0,0013). De totale bloedplaatjesrespons (duurzaam + voorbijgaand) werd bereikt bij 79% (33/42) van de patiënten behandeld met romiplostim versus geen enkele patiënt in de placebogroep.⁵

In het andere placebo-gecontroleerde onderzoek werden 62 patiënten geïncludeerd. Deze patiënten hadden geen miltverwijdering gehad, maar vertoonden een inadequate respons op eerdere behandelingen. In deze groep bereikten 61% (25/41) van de patiënten een duurzame bloedplaatjesrespons bij behandeling met romiplostim versus 5% (1/21) in de placebogroep. In deze studie werd een totale bloedplaatjesrespons bereikt bij 88% (36/41) van de patiënten behandeld met romiplostim versus 14% (3/21) in de placebogroep.⁵

Bij het samenvoegen van de studies gebruikten 23 van de 83 met romiplostim behandelde patiënten bij het starten van de studie tevens andere medicatie voor de behandeling van ITP, zoals corticosteroïden, azathioprine en/of danazol, versus 16 van de 42 patiënten uit de placebogroep (p <0,0001). Gedurende de eerste 12 weken van beide studies staakte 52% (12/23) van de romiplostimgroep en 19% (3/16) van de placebogroep met deze co-medicatie. Aanvullend hierop werd bij 35% van de romiplostimgroep en 19% van de placebogroep de dosering met meer dan 25% verlaagd van tenminste één van de gebruikte co-medicatie.⁵

In een andere studie is romiplostim vergeleken met de standaardbehandeling voor ITP.⁶ Waarbij deze behandeling was gedefinieerd als alle middelen die in de richtlijnen worden genoemd voor de behandeling van ITP. Uit deze studie bleek dat patiënten behandeld met romiplostim een 2,3 keer hogere kans hebben op een bloedplaatjesrespons (>50 x 10⁹/L) dan patiënten die de standaardbehandeling kregen (95% BI 2,0-2,6; p < 0,001). De incidentie van therapiefalen was significant lager bij de patiënten die behandeld werden met romiplostim (11%; 18/157) dan bij de patiënten die werden behandeld met de standaardtherapie (30%; 23/77).⁶

Bijwerkingen

Omdat er in beide fase 3-studies geen verschil werd gezien in bijwerkingenprofiel, zijn de gegevens van deze studies gepooled. De meest voorkomende bijwerkingen waren hoofdpijn, myalgie, vermoeidheid en gewrichtspijn en werden als mild tot matig ervaren.⁵ In klinische studies die met romiplostim zijn uitgevoerd bij 271 patiënten, heeft 91,5% een bijwerking ervaren.⁷ Bij 8,5% van de patiënten traden ernstige bijwerkingen op die gerelateerd waren aan het gebruik van romiplostim. In totaal staakte om deze redenen ongeveer 7% van de patiënten het gebruik van romiplostim. Trombose trad op bij 2,4% van de patiënten in zowel de romiplostim- als in de placebogroep.⁵ In een open-label vervolgonderzoek werd bij circa 5% van de patiënten een trombotisch voorval (trombose, myocardinfarct) gemeld.⁸

Bij tenminste 10 van de 271 patiënten werd een toename van reticuline in het beenmerg gevonden. Reticulinedepositie in het beenmerg kan leiden tot beenmergfibrose. Dit is klinisch nog niet aangetoond. Bij patiënten waarbij de behandeling van romiplostim is gestopt, is de beenmergfibrose verdwenen.⁹ Toename van reticuline in het beenmerg werd verondersteld een gevolg te zijn van TPO-receptorstimulatie.⁷ Daarom wordt voorafgaand aan en gedurende de behandeling met romiplostim een perifeer bloeduitstrijkje gedaan en complete bloedtelling om de cellulaire morfolische afwijkingen op te kunnen sporen. Er is nog niet veel ervaring opgedaan met betrekking tot het optreden van bijwerkingen op de lange termijn. Ook de langetermijneffecten van afzetting van reticuline in het beenmerg zijn nog niet bekend. Daarom blijft voorzichtigheid geboden.

Interacties

Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd. Indien gelijktijdig andere geneesmiddelen worden gebruikt voor de behandeling van ITP dient het trombocytenaantal frequent gecontroleerd te worden.⁴

Contra-indicaties

Romiplostim is gecontraïndiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor romiplostim of een van de hulpstoffen. Romiplostim wordt geproduceerd door recombinant DNA- technologie in Escherichia coli (E.coli). Het middel is daarom tevens gecontraïndiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor E.coli of voor van E.coli afkomstige eiwitten.⁴

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen klinische gegevens bekend over het gebruik van romiplostim tijdens de zwangerschap. Bij ratten is aangetoond dat romiplostim de placentabarrière kan passeren en kan worden overgedragen van de moeder op de foetus in ontwikkeling en de productie van trombocyten in de foetus kan stimuleren. Romiplostim dient daarom niet tijdens de zwangerschap te worden gebruikt, tenzij strikt noodzakelijk. Er zijn onvoldoende gegevens bekend over het geven van borstvoeding tijdens het gebruik van romiplostim. Uitscheiding van romiplostim is aannemelijk en een risico voor de zuigeling kan niet worden uitgesloten. Risico's van het stoppen of voortzetten van de behandeling met romiplostim dient te worden afgewogen ten op zichte van de voor- en nadelen van het stoppen of voortzetten van de borstvoeding.⁴

Handelspreparaat, dosering en prijs

Romiplostim is in de handel gebracht als flacon met poeder voor oplossing voor subcutane injectie. Het is verkrijgbaar in een flacon met 250 en 500 mcg. De startdosering van romiplostim is 1 mcg/kg lichaamsgewicht per week. De dosering kan in stappen van 1 mcg/kg wekelijks worden verhoogd tot een bloedplaatjesaantal van 50 x 10⁹/L is bereikt. Bij patiënten > 65 jaar is aanpassing van de dosering niet nodig, wel dient romiplostim bij deze groep met voorzichtigheid te worden gebruikt, gezien het kleine aantal oudere patiënten dat is geïncludeerd in de klinische studies. Bij kinderen (jonger dan 18 jaar) wordt het gebruik van romiplostim afgeraden vanwege onvoldoende gegevens over de veiligheid en werkzaamheid.⁴

Indien de behandeling met romiplostim wordt gestaakt is het waarschijnlijk dat trombocytopenie optreedt. Daarom moet het aantal bloedplaatjes nauwlettend worden gecontroleerd en wordt aanbevolen een andere behandeling voor ITP opnieuw te starten.⁹

Voorlichting voor de patiënt

De toediening van romiplostim dient plaats te vinden onder toezicht van een arts die ervaring heeft met de behandeling van hematologische aandoeningen. Omdat romiplostim wekelijks wordt gedoseerd kan dit als belastend worden ervaren door de patiënt.⁴

Conclusie

Het weesgeneesmiddel romiplostim is een welkome aanvulling voor patiënten die niet adequaat behandeld kunnen worden met het huidige arsenaal geneesmiddelen voor chronische ITP. Klinische studies hebben aangetoond dat romiplostim meerwaarde heeft ten opzichte van de huidige therapiemogelijkheden. De klinische studies zijn echter met kleine aantallen patiënten uitgevoerd. Het voornaamste risico is verhoogd reticuline in het beenmerg. Bij patiënten die behandeld worden met romiplostim dient het trombocytenaantal frequent gecontroleerd te worden en dienen de patiënten gemonitord te worden op trombotische complicaties. Om het risico op deze complicaties beter in beeld te krijgen en de langetermijneffecten te bepalen, is het noodzakelijk hiernaar verder onderzoek te doen. Het orale alternatief eltrombopag laat bij een vergelijkbare onderzoekspopulatie een overeenkomstige effectiviteit zien als romiplostim. Op dit moment is er echter nog geen direct vergelijkende klinische studie beschikbaar die verschil in effectiviteit laat zien tussen romiplostim en eltrombopag. De keuze voor een van deze middelen dient daarom worden gemaakt op basis van de gebruiksvriendelijkheid en het bijwerkingenprofiel.

Literatuur

1            Website: www.hematologienederland.nl geraadpleegd op 14 november 2010.

2            Kojouri K et al. Splenectomy for adult patient with idiopathic trombocytopenic purpura: a systematic review to access long- term platelet count responses, prediction of response, and surgical complications. Blood 2004;104:2623-2634.

3            Koene HR. Nieuwe behandelmethoden voor auto-immuuntrombocytopenie. Ned Tijdschr Genees 2007;151:2609-2914.

4            1 B-tekst romiplostim. www.ema.europa.eu. geraadpleegd november 2010.

5            Kuter DJ et al. Efficacy of romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double blind randomised controlled trial. Lancet 2008;371:395-403.

6            Kuter DJ et al. Romiplostim or standard of care in patients with immune thrombocytopenia. N Engl J Med 2010;363:1889-1899.

7            Bussel JB et al. Safety and efficacy of long-term treatment with romiplostim in thrombocytopenic patients with chronic ITP. Blood 2009;13:2161-2171.

8            CHMP assessment report Nplate www.ema.europa.eu geraadpleegd november 2010.

9            CFH-rapport romiplostim (Nplate^®).

10            CFH-rapport eltrombopag (Revolade^®).