Samenvatting

Tapentadol is een geneesmiddel dat via twee mechanismen pijnstilling kan bewerkstelligen. Het antagoneert de µ-receptor, de klassieke plaats waar opiaten hun werking uitoefenen. In tweede instantie zorgt tapentadol voor remming van de noradrenalineheropname, een nieuw aangrijpingspunt voor de behandeling van pijn. Het middel is onderzocht bij patiënten die in aanmerking kwamen voor een gewrichtsprothese, bij postoperatieve pijn na een orthopedisch bunionectomy, matige tot ernstige chronische pijn door osteo-artritis in de knie en bij patiënten met chronische lage-rugpijn. Uit de diverse placebo-gecontroleerde onderzoeken naar de effectiviteit en veiligheid van dit middel blijkt dat de werking niet onderdoet voor oxycodon. Ook bestaat de indruk dat het vóórkomen van gasto-intestinale effecten, zoals obstipatie, misselijkheid en braken, minder vaak optreedt bij tapentadol dan bij oxycodon. Het middel komt in zowel direct als controled release op de markt. Tapentadol zou een alternatief kunnen zijn voor de reguliere opiaten als deze teveel gastro-intestinale bijwerkingen vertonen. Terughoudendheid met voorschrijven moet voorlopig worden betracht wegens het gebrek aan ervaring.

S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Abstract
Tapentadol provides pain relief by two mechanisms. It is an agonist at μ-receptors, the classic site of action of opiates, and it is also an inhibitor of norepinephrine reuptake, a new target for the treatment of pain. The drug has been investigated in studies involving in patients scheduled for joint replacement surgery, and patients with postoperative pain after bunionectomy, moderate-to-severe chronic pain due to osteoarthritis of the knee, or chronic low back pain. Several placebo-controlled studies of the efficacy and safety of the drug have revealed it to be at least as effective as oxycodone. Results also suggest that gastrointestinal effects, such as constipation, nausea, and vomiting, occur less often with tapentadol than with oxycodone. The drug is available in immediate-release and extended-release formulations. Tapentadol could be an alternative to standard opiates if these cause too many gastrointestinal side effects. However, some restraint in prescribing might be warranted given the lack of experience with the drug to date.

Pharm Sel 2011;27:48-51.

Inleiding
Opiaten nemen een belangrijke plaats in bij de behandeling van acute of chronische pijn. Er zijn intussen verschillende opiaten verkrijgbaar. Al deze middelen vertonen in meer of mindere mate bijwerkingen als obstipatie, sufheid, misselijkheid en ademhalingsdepressie. De industrie is naarstig op zoek naar het ideale opiaat dat bovengenoemde bijwerkingen niet heeft, zonder dat daarbij afbreuk wordt gedaan aan het pijnstillend effect. Voorbeelden van die pogingen zijn fentanyl in pleisters en buprenorfine transdermaal, of de toevoeging van perifeer werkende opiaatantagonisten zoals bij naloxon in combinatie met oxycodon. Van de laatstgenoemde combinatie was de toegevoegde waarde in 2009 nog niet voldoende bewezen aldus Pharma Selecta.1 Tevens lijkt er in de praktijk weinig interesse voor te zijn. Ook worden subtherapeutische doseringen paracetamol gecombineerd met soortgelijke doseringen tramadol, waarbij door synergisme wel adequate pijnstilling wordt bereikt, maar de bijwerkingen minder ernstig uitpakken.
Op dit moment is er nog geen €˜ideaal' opiaat op de Nederlandse markt verkrijgbaar. Grünenthal brengt in haar zoektocht naar een goed werkzaam en verdraagbaar opiaat het tapentadol op de markt. Dit is een nieuw opiaat dat via twee farmacologische mechanismen analgesie bewerkstelligt. Tapentadol grijpt aan op de µ-receptor en tevens remt het de noradrenalineheropname. Beide aangrijpingspunten dragen bij aan het analgetisch effect voor zowel acute als chronisch pijn. Door deze vorm van synergie is het mogelijk lager te doseren dan alleen op grond van het effect van m-receptor verwacht mag worden. Dit middel zou daarom minder typisch opioïde bijwerkingen op het maag-darmkanaal hebben zonder in te leveren op de werking. 
In dit artikel wordt bekeken of tapentadol daadwerkelijk een doorbraak is bij de behandeling van pijn.

Farmacologie
Dynamiek
Het tapentadol bewerkstelligt op twee manieren pijnstilling. In eerste instantie werkt het via de µ-receptor - het aangrijpingspunt voor opiaten voor pijnstilling. De affiniteit van tapentadol voor deze receptor is echter gering vergeleken met andere µ-receptoragonisten zoals morfine en oxycodon. Uit receptorbindingstudies bij ratten bleek een dissociatie constante (Ki) van 0,096 µM, (morfine Ki = 0,002 µM; oxycodon Ki = 0,018 µM). Hoewel tapendol een ongeveer vijftig keer minder goed bindt aan de µ-receptor is het effect op pijn maar twee- tot driemaal zo gering.2 De affiniteit voor de κ- en δ-receptoren is sumier. Dat tapentadol toch pijnstilling weet te bewerkstelligen, wordt toegeschreven aan het noradrenerg effect door remming van noradrenalineheropname in de synapsspleet van descenderende zenuwbanen die betrokken zijn bij het reguleren van pijnstimuli.3

Kinetiek
Tapentadol wordt uitgebreid gemetaboliseerd in de lever. Hierbij worden geen actieve metabolieten gevormd. De biologische beschikbaarheid na inname op de nuchtere maag is ongeveer 32%. Een vetrijke maaltijd verhoogt de AUC met 25% en de Cmax met 16%. Tapentadol wordt voor slechts 20% gebonden aan plasma-eiwitten en heeft een verdelingsvolume van 540 L. Tapentadol wordt na glucuronidering door de lever voor 99% door de nieren uitgescheiden.4

Klinisch onderzoek
In een fase 3, gerandomiseerd, dubbelblind en placebo-gecontroleerde studie is gekeken naar de werkzaamheid en verdraagbaarheid van tapentadol vergeleken met oxycodon en placebo.5 Patiënten die in aanmerking kwamen voor een gewrichtsprothese kregen gedurende tien dagen tapentadol, oxycodon of placebo als pijnstilling. Primaire uitkomstmaat was werkzaamheid en verdraagbaarheid van tapentadol na vijf dagen bij deze specifieke groep patiënten. Secundair is tapentadol vergeleken met oxycodon op het gebied van werkzaamheid en verdraagbaarheid. Als uitkomstmaat werd de sum of pain intensity difference (SPID) gebruikt. SPID is een maat waarbij het verschil in pijnscores, uitgedrukt van 0 (geen pijn) tot en met 10 (meest erge pijn) over een bepaalde periode bij elkaar worden opgeteld. Dit zegt iets over de mate van pijnverlichting die een bepaalde therapie kan bewerkstelligen. Met behulp van de LSMD (least squares mean difference = kleinste kwadraten methode) werd vervolgens het effect gevolgd. 
Geïncludeerd werden patiënten tussen de 18 en 80 jaar die in aanmerking kwamen voor gewrichtsvervangende chirurgie en tevens voor adequate pijnstilling volgens de pijnladder van de WHO stap 2 of hoger. Ook moesten de patiënten gedurende drie dagen vijf of meer punten scoren volgens de eerder genoemde pijnschaal van 0 tot en met 10. Exclusiecriteria waren gebruik van opioïden of steroïden een maand voor de start van het onderzoek. Patiënten die gedurende de onderzoeksperiode hun niet-opioïde onderhoudsmedicatie wijzigden of toch zogenoemde doorbraakmedicatie nodig hadden, werden alsnog geëxcludeerd van het onderzoek. Er werden 674 patiënten geïncludeerd; 518 patiënten voltooiden de studie. Gekeken is naar het effect van zesmaal daags tapentadol 50 en 75 mg, oxycodon 10 mg en placebo zesmaal daags. De resultaten lieten zien dat de LSMD van de SPID na vijf dagen voor tapentadol 50 en 75 mg en oxycodon 10 mg respectievelijk 101,2 (95% BI 51,81-143,26), 97,5 (95% BI 51,81-143,26) en 111,9 (95% BI 66,49-157,38) was. Tapentadol 50 en 75 mg waren niet minder effectief dan oxycodon 10 mg. Wel was het vóórkomen van gasto-intestinale effecten, zoals obstipatie, misselijkheid en braken, minder bij tapentadol dan bij oxycodon. De odds ratio was 0,21 (95% BI 0,128-0,339) en 0,32 (95% BI 0,204-0,501) voor misselijkheid en/of braken door tapenadol 50 en 75 mg ten opzichte van oxycodon 10 mg. Voor obstipatie was dit 0,13 (95% BI 0,057-0,302) respectievelijk 0,20 (95% BI 0,098-0,398). Het percentage uitval vanwege bijwerkingen was 18, 26, 35 en 10% voor respectievelijk tapentadol 50 en 75 mg, oxycodon 10 mg en placebo.

Eenzelfde soort dubbelblind, placebo-gecontroleerd fase 3-onderzoek is uitgevoerd naar werkzaamheid van tapentadol bij postoperatieve pijn na een orthopedisch bunionectomy (dit is het verwijderen van een zwelling van de bursa boven het metatarsofalangeale gewricht van de grote teen met verdikking van de bedekkende huid). Primair eindpunt was het aantonen van superioriteit van tapentadol 50 of 75 mg ten opzichte van placebo en non-inferioriteit ten opzicht van oxycodon 10 mg gedurende 72 uur postoperatief met behulp van de eerder genoemde SPID. In totaal zijn 901 patiënten geïncludeerd, waarvan 804 de studie voltooiden. De LSMD van de SPID72 hr was 89,93 (95% BI 52,93-125,70), 120 (95% BI 83,64-156,33) en 119,9 (95% BI 83,52-156,21) voor tapentadol 50, 75 mg en oxycodon 10 mg. Het bleek dat zowel tapentadol 50 als 75 mg beide non-inferieur waren aan oxycodon 10 mg op het gebied van effectiviteit. Het vóórkomen van misselijkheid en/of braken was significant minder bij tapentadol 50 mg vergeleken met oxycodon 10 mg, namelijk 35 versus 59% (p<0,001). Voor tapentadol 75 mg was dit niet significant.6 Opvallend is dat - hoewel niet-inferieur aan oxycodon 10 mg - tapentadol 50 mg 6,5% uitval liet zien vanwege gebrek aan werkzaamheid. Bij tapentadol 75 mg was dit 1,8% en bij oxycodon 10 mg was dit 3,1%.

Naast onderzoek naar de €˜immediate release' variant van tapentadol is ook de €˜extended release' vorm onderzocht. In een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie is gekeken naar het effect van tweemaal daags 100-250 mg tapentadol extended release (ER) vergeleken met tweemaal daags 20-50 mg oxycodon controlled released (CR) en placebo op matige tot ernstige chronische pijn door osteo-artritis in de knie gedurende twaalf weken na een titratieperiode van drie weken.7 Primair eindpunt van dit onderzoek was het effect op de pijnintensiteit gemeten op een pijnschaal van 0 tot en met 10. Zowel tapentadol (gemiddelde dagdosering 350 mg) als oxycodon (gemiddelde dagdosering 70 mg) reduceerden de gemiddelde pijnintensiteit ten opzichte van placebo significant, gemeten over de totale onderzoeksperiode van twaalf weken. De LSMD voor tapentadol was -0,7 (95% BI -1,00, -0,33) en voor oxycodon -0,3 (95% BI -0,67, 0,00). Als slechts wordt gekeken naar de laatste week van het onderzoek, dan liet alleen tapentadol een significant verschil ten opzichte van placebo zien, namelijk -0,7 (95% BI 1,04, -0,33). Het vóórkomen van maag-darm gerelateerde bijwerkingen was minder bij de tapentadol- dan bij de oxycodongroep: obstipatie 18,9 versus 36,8%; misselijkheid en/of braken 22,7 versus 40,6%. Ook de uitval vanwege bijwerkingen was minder bij tapentadol: placebo 6,5% versus tapentadol 19,2% en 42,7% voor oxycodon.

Bovenstaand onderzoek is ook uitgevoerd bij patiënten met chronische lage-rugpijn. Zowel tapentadol ER als oxycodon CR laten een positief effect zien op de pijnintensiteit bij pijnmanagement bij matig tot ernstig lage-rugpijn. Dit positieve effect is zowel significant gedurende de onderzoeksperiode van twaalf weken als in de laatste week van het onderzoek. Dit in tegenstelling tot de uitkomsten bij de behandeling van pijn bij osteo-artritische knie (zie hierboven). De LSMD-waarden zijn respectievelijk -0,8 (95% BI -1,22, -0,47) en -0,7 (95% BI -1,06, -0,35) voor tapentadol tijdens week 12 en gedurende de twaalf weken. Voor oxycodon is dit respectievelijk -0,9 (95% BI -1,24, -0,49) en -0,8 (95% BI -1,16, -0,46).

Bijwerkingen
De meest gemelde bijwerkingen zijn misselijkheid, braken, duizeligheid, sufheid, hoofdpijn en obstipatie. Daarnaast zijn jeuk, diaree en vermoeidheid gemeld. De incidentie van deze bijwerkingen kan variëren van 30% voor misselijkheid (placebo: 13%) tot 8% voor obstipatie (placebo: 3%).

Interacties
Er zijn weinig klinisch relevante interacties met andere geneesmiddelen waargenomen. Middelen die de pH verhogen of de maaglediging vertragen hebben geen invloed op farmacokinetische parameters van tapentadol. Evenmin is dat het geval voor geneesmiddelen die op een of andere wijze interfereren met het CYP450-enzymsysteem. Wel moet worden opgepast bij geneesmiddelen die een centraal werkend effect hebben, zoals hypnotica, anti-emetica, antipsychotica en sedativa. Deze kunnen de bijwerkingen van tapentadol versterken. Alertheid en dosisaanpassing van een van beide middelen is dan aangewezen. Extra opmerkzaam moet men zijn op het gebruik in combinatie met MAO-remmers. De fabrikant raadt aan om de MAO-remmer te staken en vervolgens tenminste twee weken te wachten voor gestart wordt met de tapentadol.3 In de praktijk zal dit betekenen dat er geen plaats is voor de tapentadol bij gebruikers van MAO-remmers.

Contra-indicaties
Er moet rekening gehouden worden met de contra-indicaties die ook gelden voor andere opioïden, zoals obstipatie of ileus. Dit kan bij gebruik van tapentadol verergeren. Ook bij astma of COPD is het middel gecontraïndiceerd vanwege de kans op ademhalingsdepressie. Het is nog onduidelijk in hoeverre dit in de praktijk relevant is. Ook verkeersdeelname of omgaan met zware machinerie waarbij oplettendheid is geboden, geldt als contra-indicatie. Zie ook Voorlichting aan de patiënt.

Zwangerschap en lactatie
Er is onvoldoende bekend over gebruik tijdens zwangerschap. In dierexperimenteel onderzoek is vermindering van ossificatie van het bot waargenomen Ook andere malformaties kwamen voor. In hoeverre dit van toepassing is bij humane zwangerschappen is onduidelijk. Daarom wordt door de fabrikant gebruik tijdens zwangerschap afgeraden tenzij de voordelen opwegen tegen de nadelen.4 Gebruik tijdens zwangerschap en lactatie wordt derhalve ontraden.

Voorlichting aan de patiënt
De patiënt moet geïnformeerd worden over het mogelijk negatieve effect op de rijvaardigheid of het bedienen van machinerie. Hoe dit in de praktijk uitvalt, is op basis van de onderzoeksgegevens niet te voorspellen. Daarom wordt afgeraden om deel te nemen aan het verkeer totdat duidelijk is hoe de patiënt reageert op de medicatie.

Handelspreparaat en prijs
De fabrikant van tapentadol is Grünenthal. Bij het schrijven van dit artikel is nog niet duidelijk wanneer het op de markt komt en ook de prijs is nog niet bekend. De merknaam wordt waarschijnlijk Nucyntha.

Discussie en conclusie
Er lijkt een nieuwe weg ingeslagen te zijn bij de behandeling van pijn. Door het dubbele werkingsmechanisme van tapentadol lijkt adequate pijnstilling gewaarborgd bij minder gastro-intestinale bijwerkingen. Er zijn echter alleen nog kortetermijnonderzoeken uitgevoerd. Gegevens over de langere termijn ontbreken. Dit betekent dat terughoudendheid bij het voorschrijven op zijn plaats is. Wel is tapentadol een middel om in gedachten te houden, vooral als een patiënt zeer gevoelig is voor de gastro-intestinale effecten van de reguliere opiaten. Het zou dan uitkomst kunnen bieden in het bijzonder bij kortdurende behandeling van matig tot ernstige pijn.

Literatuur
1 Blaauw SR, Ensing HT. Oxycodon met naloxon; de pijplijn ontstopt? Pharm Sel 2009;25:56-59.
2 Afilalo M et al. Tapentadol immediatie relase: a new treatment option for acute pain management. J Pain Res 2010;3:1-9.
3 Editorial. Tapentadol and its two mechanisms of actions: Is there a new pharmacological class of centrally-acting analgesics on the horizon? Eur J Pain 2010;14;781-783.
4 http://www.nucynta.com/nucynta. Full Use Prescribing Information. Geraadpleegd 26-04-2011.
5 Hartrick C et al. Efficacy and tolerability of Tapentadol Immediate release and oxycodone HC immediate release in patienst awaiting orimary joint replacement surgery for end-stage joint disease: a 10-day phase III, randomized, double-blind, active- and placebo-controlled study. Clin Ther 2009;31(2);260-271.
6 Daniels S et al. A randomized double-blind, placebo-controlled phase 3 study of the relative efficay and tolerability of tapentadol IR and oxycodone IR for acute pain. Curr Med Res Opin 2009;25(6);1551-1561.
7 Afilalo M et al. Efficacy and safety of tapentadol extended release compared wirdh oxycodone controlled release for the management of moderate to sever pain related to osteoarthritis of the knee. Clin Drug Investig 2010;30(8);489-505.