Samenvatting

Begin dit jaar wordt een nieuw oraal anticonceptivum op de markt gebracht onder de naam Zoely^®. Deze nieuwe €˜pil€™ bestaat uit nomegestrolacetaat (NOMAC) in combinatie met 17-bèta-oestradiol. Het is een monofasisch OAC met een 24-daags regime. Onderzoeken laten zien dat een 24-daags NOMAC/E2-schema een grotere remming van de folliculaire groei en kortere duur van de onttrekkingsbloeding geeft dan de 21-daagse behandeling. Dit suggereert dat het kortere pilvrije interval resulteert in een grotere marge van anticonceptieve werkzaamheid en verdraagbaarheid en minder bijwerkingen gedurende de pilvrije periode.

I.P.E. Drossaart en H.T. Ensing, ondermedeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2012 (februari) nr 3

Abstract

A new oral contraceptive, Zoely^®, will become available in early 2012. This new €˜pill€™ contains nomegestrol acetate (NOMAC) and 17-bèta-oestradiol. It is a monophasic oral contraceptive with a 24-day regimen. Research has shown that the 24-day NOMAC/E2 schedule provides a greater inhibition of follicle growth and a shorter withdrawal bleeding than a 21-day schedule. This suggests that the shorter pill-free interval provides a greater margin of contraceptive activity and acceptability and fewer side effects during the pill-free period.

Pharm Sel 2012;28:13-15.

Inleiding

Meer dan een halve eeuw nadat het eerste orale anticonceptivum werd geïntroduceerd, gebruiken wereldwijd meer dan honderd miljoen vrouwen een of andere vorm van orale anticonceptie (OAC). Ondanks haar populariteit is de pil niet zonder bijwerkingen en heeft in zeldzame gevallen ook ernstige risico€™s. Om deze ongewenste effecten te minimaliseren zijn er in de loop der jaren verschillende wijzigingen doorgevoerd. Dit resulteerde in de reductie van de hoeveelheid oestrogeen, de ontwikkeling van verschillende nieuwe progestagenen en de aanpassing van de doseerregimes. Terwijl er verschillende generaties van progestagenen zijn ontwikkeld, is ethinylestradiol (EE) blijven bestaan als de oestrogeencomponent in bijna alle OAC-formuleringen, ook al kwam er steeds meer direct en indirect bewijs voor associatie met trombo-embolische complicaties.¹

Begin dit jaar wordt een nieuw OAC op de markt gebracht onder de naam Zoely^®. Dit bestaat uit nomegestrolacetaat (NOMAC) in combinatie met 17-bèta-oestradiol. Het is een monofasisch OAC. Het selectieve progestageen is structureel vergelijkbaar met progesteron en het 17-bèta-oestradiol is als oestrogeen identiek aan het endogeen geproduceerde oestrogeen. Het voordeel van dit OAC ten opzichte van andere zou zijn dat het een grotere marge van anticonceptieve werkzaamheid en verdraagbaarheid heeft. Daarnaast zou het minder bijwerkingen gedurende de pilvrije periode geven.

Farmacologie

Dynamiek

Nomegestrolacetaat is een hoog-selectief progestageen. Het is afgeleid van het natuurlijke steroïdhormoon progesteron. NOMAC heeft een sterke affiniteit voor de menselijke progesteronreceptor en heeft een anti-gonadotrope, een progesteronreceptor gemedieerde anti-oestrogene en een matige anti-androgene werking. Daarentegen heeft NOMAC geen glucocorticoïde of mineralocorticoïde werking.² De oestrogeencomponent is 17-bèta-oestradiol. Dit is een natuurlijk oestrogeen dat identiek is aan het endogene humane 17-bèta-oestradiol. De anticonceptieve werking berust op de interactie van verschillende factoren, waarvan de ovulatieremming en de veranderingen van het cervixslijm als belangrijkste worden gezien.²

Kinetiek

NOMAC wordt snel geabsorbeerd. De maximale plasmaconcentratie wordt twee uur na enkelvoudige toediening bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid is 63% en wordt niet beïnvloed door voedselinname. NOMAC bindt zich in hoge mate aan albumine (97-98%), maar bindt niet aan sexhormoon bindend globuline (SHBG) of corticoïde bindend globuline. Een steady-state (4 ng/ml) wordt na vijf dagen bereikt. NOMAC wordt voornamelijk in de lever gemetaboliseerd tot diverse inactieve, gehydroxyleerde metabolieten, voornamelijk door CYP3A4 en CYP3A5. Daarnaast ondergaan NOMAC en haar gehydroxyleerde metabolieten fase 2-metabolisering, waarbij glucuronide- en sulfaatconjugaten worden gevormd. De eliminatiehalfwaardetijd is 46 uur bij steady-state. Ongeveer 80% van de dosis wordt binnen vier dagen via de urine en feces uitgescheiden.²

Na orale toediening is 17-bèta-oestradiol onderhevig aan een aanmerkelijk first-pass effect. De absolute biologische beschikbaarheid is ongeveer 1%. Dit wordt niet beïnvloed door voedsel. 17-bèta-oestradiol bindt zich aan SHBG (37%) en aan albumine (61%). Het wordt in hoge concentraties in de doelorganen van de geslachtshormonen aangetroffen. In de darm en de lever wordt 17-bèta-oestradiol snel omgezet in diverse metabolieten, voornamelijk oestron, die vervolgens worden geconjugeerd en hun weg vervolgen in de enterohepatische kringloop. De gemiddelde serumconcentraties van 17-bèta-oestradiol liggen op 50 pg/ml; deze komen overeen met de vroege en late fase van de menstruatiecyclus. 17-bèta-oestradiol wordt snel uit de circulatie geklaard. Als gevolg van metabolisering en enterohepatische kringloop is er sprake van een grote circulerende pool van oestrogeensulfaten en glucuroniden. Dit leidt tot een zeer variabele baseline gecorrigeerde eliminatiehalfwaardetijd, die wordt berekend op 3,6 ± 1,5 uur na intraveneuze toediening.²

Klinische onderzoeken

In een dubbelblind, gerandomiseerd onderzoek werden gezonde, premenopauzale vrouwen (leeftijd 18-38 jaar, vorige menstruele cycluslengte 28 ± 7 dagen) gerandomiseerd via een door de computer gegenereerde code voor eenmaal per dag nomegestrolacetaat 2,5 mg en 17-bèta-estradiol 1,5 mg (NOMAC/E2) gedurende drie opeenvolgende cycli van 28 dagen. Ze kregen òf 24 dagen met een vierdaags placebo-interval (n=40) òf 21 dagen met een zevendaags placebo-interval (n=37) per cyclus. Primaire uitkomst was folliculaire groei. Secundaire uitkomsten waren FSH (follikelstimulerend hormoon)-spiegels en duur van de onttrekkingsbloeding. Er was geen bewijs van de ovulatie tijdens de behandeling bij beide NOMAC/E2-regimes. De grootste follikeldiameter was significant kleiner in de 24-dagen- dan in de 21-dagengroep [gemiddelde (SD) mm in cyclus 2: 9,0 (3,0) versus 11,3 (5,3) (p=0,02), in cyclus 3: 9,2 (3,0) versus 11,5 (6,0) (p=0,04)]. De gemiddelde FSH-plasmaspiegels waren significant lager in de 24-dagengroep ten opzichte van de 21-dagengroep op dag 24 van cycli 1 en 2. Duur van de onttrekkingsbloeding was significant korter in de 24-dagen- dan in de 21-dagengroep [gemiddelde (SD) dagen na cyclus 1: 3,5 (1,3) versus 5,0 (2,6) (p=0,002); na cyclus 2: 3,9 (1,6 ) versus 4,8 (1,7) (p=0,03)].

Conclusie van deze studie is dat het 24-dagen-NOMAC/E2-schema een grotere remming van de folliculaire groei en kortere duur van de onttrekkingsbloeding geeft dan de 21-daagse behandeling. Dit suggereert dat het kortere pilvrije interval resulteert in een grotere marge van anticonceptieve werkzaamheid en verdraagbaarheid en minder bijwerkingen gedurende de stopweek.³

In een gerandomiseerde, open-label, vergelijkende multicenter studie werden vrouwen (leeftijd 18-50 jaar) gerandomiseerd voor nomegestrolacetaat 2,5 mg en 17-bèta-oestradiol 1,5 mg (NOMAC/E2) in een 24/4-dagenregime (n=1591) of drospirenon 3 mg en ethinylestradiol 30 mcg (DRSP/EE) in een 21/7-daagse behandeling (n=535) gedurende dertien cycli. Het primaire doel was om de werkzaamheid, de cyclus en verdraagbaarheid van een monofasische combinatie oraal anticonceptivum (MOC), dat NOMAC en 17-bèta-oestradiol bevat, te beoordelen. Effecten op acne werden geëvalueerd als secundaire doelstelling. De resultaten werden vergeleken met die van een MOC met drospirenon en ethinylestradiol. Geschatte pearlindex voor NOMAC/E2 en DRSP/EE waren 0,38 en 0,81% bij vrouwen in de leeftijd ‰¤35 jaar en 0,31 en 0,66% voor alle vrouwen (18-50 jaar), respectievelijk. (Pearlindex is een maat voor de betrouwbaarheid van anticonceptiemethoden; die weergeeft hoeveel zwangerschappen optreden wanneer een bepaalde methode gedurende twaalf cycli gebruikt wordt.) Onttrekkingsbloedingen werden korter en lichter bij de gebruikers van NOMAC/E2 en waren soms helemaal afwezig. Spotting kwam niet vaak voor in beide groepen. Het type en de frequentie van de bijwerkingen waren vergelijkbaar met de meestal gerapporteerde bij MOC€™s. Deze studie toont aan dat NOMAC/E2 hoge contraceptieve werkzaamheid biedt met aanvaardbare cycluscontrole en een algemeen bijwerkingenprofiel vergelijkbaar met dat van DRSP/EE.¹

Bijwerkingen

De veiligheid van NOMAC/17-bèta-oestradiol is beoordeeld op basis van zes multicentrische klinische onderzoeken met een duur van maximaal één jaar. In totaal namen 3.434 vrouwen in de leeftijd van 18€‰-€‰50 jaar deel en werden 33.828 cycli doorlopen. De meest voorkomende bijwerkingen (‰¥1/10) waren: acne en abnormale onttrekkingsbloedingen. Bijwerkingen die ook vaak (‰¥1/100 tot <1/10) gerapporteerd werden waren verminderd libido, depressie, depressieve stemming, veranderde stemming, misselijkheid, metrorragie, menorragie, borstpijn, buikpijn en gewichtstoename.²

Interacties

Er is geen onderzoek naar geneesmiddelinteracties uitgevoerd met NOMAC/17-bèta-oestradiol. Daarom gelden dezelfde interacties als bij andere OAC€™s. Zo kan gelijktijdig gebruik met enzym inducerende geneesmiddelen, zoals fenytoïne, fenobarbital, primidon, carbamazepine, rifampicine en sint-janskruid, leiden tot een verhoogde klaring van geslachtshormonen waardoor doorbraakbloedingen en zelfs anticonceptiefalen ontstaan. Deze interactie geldt ook, maar in mindere mate, voor oxcarbazepine, topiramaat en griseofulvine. Ook kunnen de hiv-proteaseremmers ritonavir en nelfinavir en NNRTI€™s nevirapine en efavirenz invloed hebben op het levermetabolisme. Verder kunnen orale anticonceptiva het metabolisme van andere geneesmiddelen beïnvloeden / in het bijzonder moet gelet worden op de interactie met lamotrigine.²

Contra-indicaties

Omdat er nog geen epidemiologische gegevens beschikbaar zijn voor combinatie-OAC€™s die 17-bèta-oestradiol bevatten, worden de contra-indicaties die gelden voor combinatie-OAC€™s die ethinyloestradiol bevatten, geacht ook van toepassing te zijn op het gebruik van NOMAC/17-bèta-oestradiol. Dit zijn: overgevoeligheid voor een van de bestandsdelen of hulpstoffen van dit OAC, bestaande of eerder doorgemaakte veneuze en arteriële trombose, aanwezigheid of voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident, geschiedenis van migraine met focale neurologische symptomen en bekende of vermoede geslachtsorgaan-afhankelijke maligne aandoeningen. Hoewel er geen gegevens zijn over het gebruik bij patiënten met een nierfunctiestoornis, zal het middel waarschijnlijk geen invloed hebben op de eliminatie van nomegestrolacetaat en oestradiol. Ook is er geen klinisch onderzoek verricht bij patiënten met een leverfunctiestoornis. Omdat het metabolisme van steroïdhormonen bij een ernstige leveraandoening verminderd kan zijn, wordt het gebruik van NOMAC/17-bèta-oestradiol niet aanbevolen zolang de leverwaarden niet genormaliseerd zijn.²

Zwangerschap en lactatie

NOMAC/17-bèta-oestradiol is niet geïndiceerd voor gebruik tijdens de zwangerschap. Indien een zwangerschap optreedt tijdens het gebruik moet de vrouw stoppen met de inname. Uit de meeste epidemiologische onderzoeken is gebleken dat er geen verhoogd risico bestaat op aangeboren afwijkingen bij pasgeborenen van moeders die voor de zwangerschap een combinatie-OAC met ethinyloestradiol hebben gebruikt. Evenmin was er sprake van teratogene effecten door onbedoelde inname van combinatie-OAC€™s die ethinyloestradiol bevatten tijdens de vroege zwangerschap.²

Kleine hoeveelheden van de anticonceptieve steroïden en/of metabolieten ervan kunnen in de moedermelk worden uitgescheiden, maar er is geen bewijs dat dit nadelige invloed heeft op de gezondheid van de zuigeling. De borstvoeding kan wel beïnvloed worden door combinatie-OAC€™s omdat zij de hoeveelheid moedermelk kunnen verminderen en een effect kunnen hebben op de samenstelling. Daarom wordt het gebruik van combinatie-OAC€™s niet aangeraden voordat de moeder volledig met borstvoeding is gestopt.²

Voorlichting aan de patiënt

Er dient dagelijks rond dezelfde tijd, met of zonder voedsel, een tablet te worden ingenomen gedurende 28 dagen. Elke verpakking begint met 24 witte werkzame tabletten gevolgd door vier gele tabletten zonder werkzame bestanddelen. Er hoeft geen stopweek ingelast te worden, maar er moet meteen gestart worden met de volgende strip. Een onttrekkingsbloeding begint meestal op de tweede of derde dag na inname van de laatste witte tablet. Het kan voorkomen dat de onttrekkingsbloeding nog niet gestopt is voordat met de volgende verpakking gestart wordt. Een onttrekkingsbloeding kan worden uitgesteld door met een nieuwe blisterverpakking door te gaan, zonder de gele €˜placebo€™tabletten uit de huidige verpakking in te nemen.²

Handelspreparaat, dosering en prijs

NOMAC/17-bèta-oestradiol zal begin dit jaar op de markt gebracht worden door MSD onder de naam Zoely^®. De werkzame stoffen zijn nomegestrolacetaat en oestradiol (als hemihydraat). Een strip bevat 24 witte tabletten met elk 2,5 mg nomegestrolacetaat en 1,5 mg oestradiol en vier gele tabletten zonder werkzame stof. Wat de prijs van Zoely^® zal worden is nog onbekend.²

Conclusie en plaatsbepaling

In het grote scala van orale anticonceptie is er niet meteen een plek voor NOMAC/17-bèta-oestradiol. Waarschijnlijk zal de prijs aanzienlijk hoger liggen ten op zichtte van alle generieke OAC€™s. Alleen wanneer vrouwen veel last van bijwerkingen hebben gedurende de pilvrije periode is dit middel mogelijk een alternatief. Aangezien de pil bij vrouwen boven de eenentwintig niet meer in het basispakket zit, zullen zij deze zelf moeten betalen.

Literatuur

1 Mansour D, Verhoeven C, Sommer W et al. Efficacy and tolerability of a monophasic combined oral contraceptive containing nomegestrol acetate and 17-bèta-oestradiol in a 24/4 regimen, in comparison to an oral contraceptive containing ethinylestradiol and drospirenone in a 21/7 regimen. Eur J Contracep Repr 2011;16(6):430-443.

2 1B-tekst Zoely^®, www.cbg-meb.nl (geraadpleegd jan. 2012).

3 hristin-Maitre S, Serfaty D, Chabbert-Buffet N et al. Comparison of a 24-day and a 21-day pill regimen for the novel combined oral contraceptive, nomegestrol and 17-bèta-oestradiol (NOMAC/E2): a double-blind, randomized study. Hum Reprod 2011;26(6):1338-1347.