Samenvatting

Rupatadine (Rupafin^®) is een nieuw antihistaminicum van de tweede generatie. Het is geregistreerd voor symptomatische behandeling van allergische rhinitis en urticaria. Rupatadine wordt onder andere gemetaboliseerd tot het eveneens actieve desloratadine en zijn gehydroxyleerde metabolieten. In klinisch onderzoek onder patiënten met een pollenallergie werd geen significant verschil in afname van de gemiddelde totale dagelijkse symptoomscore gevonden tussen rupatadine 10 mg en respectievelijk loratadine 10 mg, cetirizine 10 mg en ebastine 10 mg. In klinische onderzoeken onder patiënten met chronische idiopathische urticaria verminderde rupatadine 10 mg de gemiddelde jeukscore significant ten opzichte van placebo. In beide onderzoeken waren de resultaten gebaseerd op rapportages van de patiënten. Rupatadine lijkt niet beter of slechter dan de antihistaminica van de tweede generatie die al langer op de markt zijn. Bijgevolg een me-too van het zuiverste water.

S.F. Harkes-Idzinga en M.K. Idskes, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2012 (maart) nr 4

Abstract

Rupatadine (Rupafin^®) is a new second-generation anti-histamine approved for the symptomatic treatment of allergic rhinitis and urticaria. The drug is metabolized into, among others, the active metabolite desloratadine and its hydroxy-lated metabolites. In clinical studies involving patients with pollen allergy, the decrease in mean daily total symptom score was not significantly different between rupatadine (10 mg), loratadine (10 mg), cetirizine (10 mg), and ebastine (10 mg). Clinical studies of patients with chronic idiopathic urticaria showed rupatadine (10 mg) to significantly reduce the mean itch score compared with placebo. Both studies used patient-report information. Rupatadine does not appear to be better or worse than other second-generation anti-histamines that have been on the market for longer.

Pharm Sel 2012;28:21-25.

Inleiding

Bij allergie is er sprake van een immunologische reactie op soortvreemd materiaal, die bij de gastheer (reversibele) schade tot gevolg kan hebben.¹ Een bekende vorm van allergie is allergische rhinitis. Dit wordt veroorzaakt door een IgE-gemedieerde reactie op inhalatieallergenen: deze binden aan IgE-antilichamen op mestcellen, waardoor histamine vrijkomt. Dit heeft een toegenomen permeabiliteit van de bloedvaten en prikkeling van de zenuwuiteinden in de neus tot gevolg. Daardoor treden hypersecretie, jeuk en niezen op: de vroegefasereactie. Bij de helft van de patiënten treedt zes tot twaalf uur na de vroegefasereactie de zogenaamde latefasereactie op, waarbij sprake is van cellulaire infiltratie van het neusslijmvlies. Dit is een van de oorzaken van hyperreactiviteit en €˜priming€™, het verlagen van de prikkeldrempel. Allergische en niet-allergische rhinitis komen naar schatting voor bij honderdvijftig tot tweehonderd per duizend personen per jaar. Bij volwassenen met allergische rhinitis verminderen de klachten meestal na verloop van tijd. Bij incidentele en bij intermitterende milde klachten worden onder andere orale antihistaminica toegepast.² Onder intermitterende klachten wordt verstaan dat deze minder dan vier dagen per week of minder dan vier weken achtereen optreden.³

Orale antihistaminica worden ook toegepast bij chronische en acute urticaria. Ze zijn effectief tegen roodheid, urticariële laesies en jeuk. Bij chronische urticaria moet de patiënt vaak gedurende langere tijd worden behandeld.³

Antihistaminica zijn te onderscheiden in middelen van de eerste generatie (sederend) en middelen van de tweede generatie (niet-sederend). De tweedegeneratiemiddelen binden selectiever aan de H₁-receptoren dan die van de eerste generatie en passeren de bloed-hersenbarrière niet of nauwelijks.³

In dit artikel wordt het nieuwe orale antihistaminicum rupatadine (Rupafin^®) besproken.

Farmacologie

Dynamiek

Rupatadine is een langwerkend antihistaminicum van de tweede generatie. Het antagoneert selectief perifere H₁-receptoren. Rupatadine wordt onder andere gemetaboliseerd tot het eveneens actieve desloratadine en zijn gehydroxyleerde metabolieten. Deze kunnen door hun antihistaminerge activiteit een bijdrage leveren aan de werkzaamheid.⁴ In vitro onderzoek duidt tevens op een anti-inflammatoir effect, onder andere door remming van het vrijkomen van cytokinen en degranulatie van mestcellen.¹

Kinetiek

T_max bedraagt ongeveer 45 minuten. Na een eenmalige orale dosis van 10 mg rupatadine was de gemiddelde C-_max 2,6 ng/ml. Na een dosis van 10 mg per dag gedurende één week was C_max gemiddeld 3,8 ng/ml. De gemiddelde eliminatiehalfwaardetijd bedraagt 5,9 uur, waarbij sprake is van een bi-exponentiële afname van de plasmaconcentratie.

Rupatadine bindt voor 98,5 tot 99% aan plasma-eiwitten. De invloed van voedsel op de systemische blootstelling is niet klinisch relevant. Rupatadine wordt vrijwel volledig gemetaboliseerd, met name door CYP3A4. Hierbij worden onder andere de actieve metabolieten desloratadine en zijn gehydroxyleerde metabolieten gevormd. Ongeveer 35% van de toegediende dosis wordt in de vorm van metabolieten uitgescheiden met de urine, ongeveer 61% met de feces.⁴

Klinische onderzoeken

Allergische rhinitis

In een gerandomiseerde, dubbelblinde studie werden 339 patiënten met seizoensgebonden / of intermitterende / allergische rhinitis gerandomiseerd naar twee weken behandeling met eenmaal daags oraal loratadine 10 mg (n=116), rupatadine 10 mg (n=112) of rupatadine 20 mg (n=111). Geïncludeerd werden patiënten van 12 tot 65 jaar met pollenallergie gedurende tenminste twee jaar die zich in een acuut ziektestadium bevonden (nasale symptoomscore ‰¥ 5 punten). Een van de exclusiecriteria was het gebruik van orale antihistaminica of dinatriumcromoglycaat gedurende de week voorafgaand aan het onderzoek. De patiënten noteerden €™s morgens voor inname van de medicatie en €™s avonds voor het slapengaan de volgende symptomen in een dagboek: rhinorroe, niezen, nasale jeuk, nasale obstructie, jeuk aan de conjunctiva, tranende ogen en kriebel in de keel. De ernst van elk symptoom werd bijgehouden op een vierpuntenschaal met de volgende betekenis: 0=symptoom afwezig, 1=mild, 2=matig, 3=ernstig. De primaire uitkomstmaat was de gemiddelde totale dagelijkse symptoomscore (mTDSS), het gemiddelde van de totale gemiddelde dagelijkse score voor alle symptomen. Bij aanvang van de studie bedroeg de mTDSS in de loratadinegroep 1,66, in de rupatadine 10 mg-groep 1,62 en in de rupatadine 20 mg-groep 1,75. In de intention to treat analyse werden voor de primaire uitkomstmaat geen significante verschillen gevonden tussen de onderzoeksgroepen. In de per protocol analyse werden wel significante verschillen gevonden tussen de groepen (p=0,03): na twee weken behandeling bedroeg de mTDSS in de per protocol populatie 0,92 in de loratadinegroep, 0,85 in de rupatadine 10 mg-groep en 0,80 in de rupatadine 20 mg-groep. Voor wat betreft bijwerkingen kwam slaperigheid significant vaker voor in de rupatadine 20 mg-groep vergeleken met de andere groepen. De fabrikant werkte mee aan het onderzoek.⁵

In een ander, gerandomiseerd, dubbelblind onderzoek werden 241 patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis gerandomiseerd naar twee weken behandeling met eenmaal daags oraal rupatadine 10 mg (n=124) of cetirizine 10 mg (n=117). De inclusie- en exclusiecriteria kwamen grotendeels overeen met die van het hierboven beschreven onderzoek. De primaire uitkomstmaat en de wijze van meten hiervan waren dezelfde als in de hierboven beschreven studie. Bij aanvang van de studie was de mTDSS in de rupatadinegroep 1,6 en in de cetirizinegroep 1,4. Aan het eind van de studieperiode was de mTDSS in beide groepen significant afgenomen ten opzichte van baseline, in beide groepen tot 0,7. Een significant verschil in afname van de mTDSS werd niet gevonden tussen beide groepen. De fabrikant werkte mee aan het onderzoek.⁶

In een derde, gerandomiseerd, dubbelblind, multicenteronderzoek werden 243 patiënten met seizoensgebonden allergische rhinitis gerandomiseerd naar twee weken behandeling met eenmaal daags oraal placebo, rupatadine 10 mg of ebastine 10 mg. De inclusie- en exclusiecriteria kwamen grotendeels overeen met die van de eerder beschreven onderzoeken. De primaire uitkomstmaat en de wijze van meten hiervan waren dezelfde als in de hierboven beschreven studies. Bij aanvang van de studie was de mTDSS in de placebogroep 1,60, in de rupatadinegroep 1,47 en in de ebastinegroep 1,70. Na twee weken behandeling was de mTDSS afgenomen met 13% in de placebogroep, met 33% in de rupatadinegroep en met 22% in de ebastinegroep. De afname in de rupatadinegroep was significant ten opzichte van placebo (p<0,005). Tussen de rupatadinegroep en de ebastinegroep werd geen significant verschil in afname van de mTDSS gevonden. De studie werd gesponsord door de fabrikant.⁷

Urticaria

In een gerandomiseerd, dubbelblind, multicenter fase 2-onderzoek werden 277 patiënten met chronische idiopathische urticaria (CIU) in de anamnese en met tenminste drie dagen per week matige tot ernstige jeuk gerandomiseerd naar behandeling met eenmaal daags placebo (n=69), of respectievelijk 5 mg (n=68), 10 mg (n=73) of 20 mg rupatadine (n=67) oraal gedurende 28 dagen. De leeftijd van de patiënten was 12 tot 65 jaar. Gebruik van specifieke H₁-receptorantagonisten drie tot tien dagen voorafgaand aan de studie was niet toegestaan. Alle patiënten ontvingen een dagboek, waarin ze €™s ochtends en voor het slapengaan hun jeuksymptomen en het aantal puistjes noteerden. Ook gaven ze de ernst van de symptomen aan op een vijfpuntsschaal. Voor jeuk was deze als volgt gedefinieerd: 0=geen jeuk; 1=milde jeuk, niet vervelend; 2=matige jeuk, vervelend; 3=ernstige jeuk, zeer vervelend met een substantiële invloed op slaap en dagelijkse activiteiten; 4=zeer ernstig, artsbezoek nodig. Primaire uitkomstmaat was de verandering ten opzichte van baseline in gemiddelde jeukscore. Bij aanvang van de studie bedroeg de gemiddelde score in de placebogroep 2,49, in de rupatadine 5 mg-groep 2,52, in de 10 mg-groep 2,54 en in de 20 mg-groep 2,49. Na vier weken was de gemiddelde jeukscore in de placebogroep afgenomen met 1,14, in de rupatadine 5 mg-groep met 1,31 (niet significant ten opzichte van placebo), in de 10 mg-groep met 1,52 (p<0,05 ten opzichte van placebo) en in de 20 mg-groep met 1,83 (p<0,001 ten opzichte van placebo). Het aanzienlijke placebo-effect op de primaire uitkomstmaat is volgens de auteurs te verklaren doordat bij chronische idiopathische urticaria vaak psychologische factoren een rol spelen. Daarnaast is de gemiddelde jeukscore een subjectief eindpunt; deze wordt toegekend door de patiënt. De meest voorkomende bijwerkingen waren slaperigheid en hoofdpijn. De studie werd financieel gesteund door de fabrikant.⁸

In een ander dubbelblind, gerandomiseerd multicenteronderzoek werden 329 patiënten met chronische idiopathische urticaria gedurende tenminste zes weken in de anamnese gerandomiseerd naar behandeling gedurende zes weken met eenmaal daags oraal placebo (n=111), rupatadine 10 mg (n=110) of rupatadine 20 mg (n=108). De patiënten waren 12 tot 65 jaar oud. Gebruik van specifieke H₁-antagonisten in de zeven dagen voorafgaand aan de studie was niet toegestaan. Primaire uitkomstmaat was de verandering ten opzichte van baseline in de gemiddelde jeukscore na vier weken behandeling. De patiënten hielden dagelijks hun jeukscore bij op dezelfde wijze als in het hierboven beschreven onderzoek. Bij aanvang van de studie bedroeg de gemiddelde score in de placebogroep 2,54, in de rupatadine 10 mg-groep 2,47 en in de rupatadine 20 mg-groep 2,51. Na vier weken was de gemiddelde jeukscore in de placebogroep afgenomen met 1,13, in de rupatadine 10 mg-groep met 1,42 (p<0,005 ten opzichte van placebo) en in de rupatadine 20 mg-groep met 1,59 (p<0,0001 ten opzichte van placebo). Ook na zes weken behandeling was de afname in gemiddelde jeukscore in beide rupatadinegroepen significant groter dan in de placebogroep. Er was geen significant verschil in effect tussen rupatadine 10 mg en 20 mg. Na 24 uur werd al een significant verschil ten opzichte van placebo waargenomen. Volgens de auteurs duidt dit erop dat de werking van rupatadine snel intreedt. De meest voorkomende bijwerkingen waren slaperigheid en hoofdpijn. Rupatadine 10 mg werd beter verdragen dan rupatadine 20 mg; vooral slaperigheid kwam minder vaak voor bij de lagere dosis. De studie werd gesponsord door de fabrikant.⁹

Bijwerkingen

Slaperigheid, hoofdpijn, duizeligheid, droge mond, vermoeidheid en asthenie komen voor bij 1-10% van de patiënten. Bij 0,1-1% komen voor: abnormale leverfunctietesten, verhoging van creatinefosfokinase, ALAT en ASAT, gewichtstoename, neusbloeding, droge neus, keelholteontsteking, hoesten, droge keel, faryngolaryngeale pijn, rhinitis, misselijkheid, buikpijn, diarree, dyspepsie, braken, obstipatie, huiduitslag, rugpijn, arthralgie, spierpijn, verhoogde eetlust, dorst, malaise, koorts en prikkelbaarheid. De meeste bijwerkingen die werden waargenomen in klinisch onderzoek waren licht tot matig.⁴

Interacties

Voorzichtigheid is geboden bij gebruik van rupatadine in combinatie met geneesmiddelen die CYP3A4 remmen. Bij gelijktijdig gebruik van rupatadine 20 mg met ketoconazol of erytromycine werd respectievelijk een tienvoudige en een twee- tot drievoudige toename van de systemische opname waargenomen. Ook is voorzichtigheid geboden bij gebruik in combinatie met statines; soms zijn asymptomatische CPK-toenames gemeld in klinisch onderzoek met rupatadine. Daarnaast worden sommige statines, net als rupatadine, gemetaboliseerd door CYP3A4. Bij gelijktijdig gebruik met grapefruitsap werd de systemische opname van rupatadine 3,5 maal verhoogd. Interacties met centraal depressieve stoffen kunnen niet worden uitgesloten.⁴

Contra-indicaties

Bij overgevoeligheid voor rupatadine of een van de hulpstoffen is dit middel gecontraïndiceerd. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met een bekende verlenging van het QT-interval, bij patiënten met aanhoudende proaritmische aandoeningen en bij patiënten met ongecorrigeerde hypokaliëmie. Rupatadine is slechts bij een klein aantal oudere patiënten (65 jaar en ouder) onderzocht. Bij toepassing bij ouderen is daarom voorzichtigheid geboden. Over gebruik bij kinderen jonger dan twaalf jaar en bij patiënten met een verminderde nier- of leverfunctie is onvoldoende bekend. Gebruik bij deze patiëntengroepen wordt daarom niet aangeraden door de fabrikant.⁴

Zwangerschap en lactatie

Een beperkt aantal zwangeren is onderzocht op het gebruik van rupatadine. Hierbij zijn geen negatieve effecten waargenomen op de zwangerschap of op de gezondheid van het ongeboren kind; dit geldt eveneens voor het pasgeboren kind. In dierproeven zijn geen aanwijzingen gevonden voor directe of indirecte schadelijke werking tijdens en vlak na de zwangerschap. Rupatadine werd in dierstudies uitgescheiden in de moedermelk. Of het in menselijke moedermelk wordt uitgescheiden, is niet bekend. Wegens het ontbreken van voldoende data is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van rupatadine tijdens zwangerschap en lactatie.⁴

Voorlichting aan de patiënt

Rupatadine kan met of zonder voedsel worden ingenomen in een dosering van 10 mg (één tablet) per dag. Gebruik met grapefruitsap wordt afgeraden. Er is geen invloed gevonden van rupatadine op de rijvaardigheid of het vermogen om machines te bedienen. Bij het bedienen van machines of het besturen van motorvoertuigen moet rekening worden gehouden met de individuele reactie van de patiënt op dit middel: slaperigheid, duizeligheid en hoofdpijn komen bij 1 tot 10% van de patiënten voor. De blisters moeten in het doosje worden bewaard, ter bescherming tegen licht.⁴

Handelspreparaat, dosering en prijs

Rupatadine wordt door de Spaanse firma J. Uriach & Cía SA op de markt gebracht onder de naam Rupafin^®. De dosering is eenmaal daags 10 mg.⁴ Raadpleeg voor de prijs de onderstaande tabel.

Conclusie en plaatsbepaling

Er zijn geen significante verschillen aangetoond in de gemiddelde totale dagelijkse symptoomscore tussen rupatadine en loratadine, cetirizine en ebastine bij een twee weken durende behandeling van seizoensgebonden allergische rhinitis. Bij behandeling van chronische idiopathische urticaria had rupatadine een significant groter effect op de jeukscore dan placebo. Dit is niet verrassend: het is bekend dat antihistaminica effectief zijn tegen jeuk, veroorzaakt door urticaria. Bovendien wordt rupatadine deels omgezet in desloratadine, een middel dat al enige tijd als antihistaminicum wordt toegepast.

Kortom, rupatadine lijkt niet beter of slechter dan de antihistaminica van de tweede generatie die al langer op de markt zijn. Het tijdstip van de introductie, vlak voor het hooikoortsseizoen, zal niemand verbazen. Door de voorschrijvers die de mode volgen zal er wel omzet worden gegenereerd, maar een betere controle van de allergie zal niet het gevolg zijn. Bijgevolg een me-too van het zuiverste water.

Literatuur

1 CVZ. Farmacotherapeutisch Kompas. www.fk.cvz.nl. Geraadpleegd 12-2-2012.

2 NHG-Standaard Allergische en niet-allergische rhinitis (eerste herziening, 2006). Geraadpleegd via http:.//nhg.artsennet.nl, 12-2-2012.

3 Informatorium Medicamentorum, geraadpleegd op KNMP Kennisbank 12-2-2012.

4 SPC Rupafin, RVG 34425, datum laatste herziening 3 maart 2010.

5 Saint-Martin F, Dumur JP et al. A randomized, double-blind, parallel-group study, comparing the efficacy and safety of rupatadine (20 and 10 mg), a new PAF and H₁ receptor-specific histamine antagonist, to loratadine 10 mg in the treatment of seasonal allergic rhinitis. J Invest Allergol Clin Immunol 2004;14:34-40.

6 Martínez-Cócera C, De Molina M, et al. Rupatadine 10 mg and cetirizine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, parallel study. J Invest Allergol Clin Immunol 2005;15:22-29.

7 Guadano EM, Serra-Batlles J, et al. Rupatadine 10 mg and ebastine 10 mg in seasonal allergic rhinitis: a comparison study. Allergy 2004;59:766-771.

8 Dubertret L, Zalupca L et al. Once-daily rupatadine improves the symptoms of chronic idiopathic urticaria: a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Eur J Dermatol 2007;17:223-228.

9 Gimenez-Arnau A, Pujol RM et al. Rupatadine in the treatment of chronic idiopathic urticaria: a double-blind, randomized, placebo-controlled multicentre study. Allergy 2007;62:539-546.

10 Z-Index Taxe maart 2012. KNMP Kennisbank. Geraadpleegd maart 2012.