Samenvatting

Telaprevir (Incivo^®) en boceprevir (Victrelis^®) zijn hepatitis C-virus (HCV) specifieke NS3-proteaseremmers. Ze zijn geregistreerd voor de behandeling van HCV-genotype 1-infecties, in combinatie met peginterferon-alfa en ribavirine. De effectiviteit is vastgesteld in een vijftal gerandomiseerde fase 3-studies. Toevoeging van telaprevir of boceprevir geeft een aanzienlijk hogere kans op succesvolle behandeling dan de huidige dubbeltherapie met peginterferon-alfa en ribavirine, echter wel ten koste van meer bijwerkingen. Daarnaast hebben telaprevir en boceprevir veel interacties met andere geneesmiddelen.

R.W.M.A. van der Zanden*, S.R. Blaauw en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

* Rogier van der Zanden is ziekenhuisapotheker; daarnaast is hij klinisch farmacoloog in opleiding.

Pharma Selecta 2012 (juni) nr 9

Abstract

Telaprevir (Incivo^®) and boceprevir (Victrelis^®) inhibit the hepatitis C virus (HCV) enzyme NS3 protease and in combination with peginterferon-alfa and ribavirin are licensed for the treatment of HCV genotype 1 infections. Treatment efficacy has been established in five randomized phase III studies. The addition of telaprevir or boceprevir to currently used combination therapy with peginterferon-alfa and ribavirin markedly increases the likelihood of treatment success but at the cost of more side effects. Telaprevir and boceprevir also have multiple interactions with other drugs.

Pharm Sel 2012;28:49-52.

Inleiding

Wereldwijd is ongeveer drie procent van de wereldbevolking (130 tot 210 miljoen mensen) geïnfecteerd met het hepatitis C-virus (HCV). Besmetting met HCV is een van de belangrijkste oorzaken van chronische leverziekten.¹ De geschatte prevalentie in Nederland is 0,2-1,1%.² Er zijn zes verschillende HCV-genotypen, waarvan genotype 1 in Nederland de meest voorkomende is (50%).³ Daar waar voorheen bloedtransfusies de belangrijkste besmettingsweg waren, vormen tegenwoordig intraveneus drugsgebruik en / in mindere mate / onveilige medische en chirurgische ingrepen de belangrijkste bronnen van HCV-infectie.^{1 3} De belangrijkste complicaties van een chronische HCV-infectie zijn chronische hepatitis, leverfibrose, levercirrose en hepatocellulair carcinoom.^{1 3}

De standaardbehandeling voor een HCV-infectie bestaat uit een 24 of 48 weken lange toediening van peginterferon-alfa (180 mcg Pegasys^® of 1,5 mcg/kg Pegintron^®, wekelijks als subcutane injectie) en ribavirine (tweemaal daags oraal, dagdosering 800-1400 mg, afhankelijk van gewicht). Doel is het bereiken van sustained virologic respons (SVR), gedefinieerd als het niet meer aantoonbaar zijn van HCV-RNA in het bloed, 24 weken na het einde van de initiële behandeling. Het succespercentage van de standaardtherapie bij HCV-genotype 1 is 40-54%. Bij de andere genotypen ligt dit hoger, variërend van 65% voor genotype 4 tot 80% voor genotype 2.^{1 3} Herbehandeling bij uitblijven van SVR heeft minder succes: 5-33%.¹

Sinds kort zijn er twee nieuwe middelen geregistreerd voor de behandeling van HCV-genotype 1: de HCV NS-3 proteaseremmers telaprevir (Incivo^®, Janssen-Cilag) en boceprevir (Victrelis^®, MSD). Het zijn de eerste twee middelen in deze nieuwe klasse, die specifiek gericht is op het HCV-protease. Telaprevir en boceprevir zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische HCV-genotype 1-infectie, in combinatie met peginterferon en ribavirine. Zowel patiënten die nog niet eerder voor HCV behandeld werden (therapienaïeve patiënten) als reeds eerder met interferon en ribavirine behandelde patiënten komen in aanmerking voor deze tripeltherapie. Monotherapie met telaprevir of boceprevir is niet geïndiceerd in verband met resistentievorming.^4-6

In dit artikel zal de farmacologie en de plaats van telaprevir en boceprevir besproken worden aan de hand van de gepubliceerde fase 3-studies.

Farmacologie

Dynamiek

Telaprevir en boceprevir zijn HCV NS3-proteaseremmers. Door binding aan dit voor het virus essentiële enzym, wordt de virusreplicatie geremd.^{5 6} Telaprevir en boceprevir zijn vooral actief tegen HCV-genotype 1.⁴

Kinetiek

Telaprevir - De maximale concentratie van telaprevir wordt 4 tot 5 uur na inname bereikt. (Vet) voedsel bevordert de opname; telaprevir dient daarom met voedsel ingenomen te worden. Het verdelingsvolume van telaprevir is ongeveer 250 l. In de lever vindt uitgebreide oxidatie, hydrolyse en reductie plaats, vooral door CYP3A4. De metabolieten dragen nauwelijks bij aan de antivirale werking. De plasmahalfwaardetijd van telaprevir bedraagt negen tot elf uur. Bij nierfunctiestoornissen is geen dosisaanpassing nodig. Telaprevir wordt afgeraden bij matige tot ernstige leverfunctiestoornissen (Child-Pugh B en C) of gedecompenseerde leverziekten. Bij patiënten met een milde leverfunctiestoornis (Child-Pugh A) is geen dosisaanpassing nodig.⁵

Boceprevir - De maximale concentratie van boceprevir wordt na twee uur bereikt. Inname met voedsel vergroot de biologische beschikbaarheid; boceprevir dient daarom met voedsel ingenomen te worden. Het verdelingsvolume van boceprevir is ongeveer 775 l. Het wordt voornamelijk in de lever gereduceerd, daarnaast wordt het in mindere mate omgezet door CYP3A4/5. De metabolieten dragen niet bij aan de antivirale activiteit. De plasmahalfwaardetijd van boceprevir bedraagt 3,4 uur. De dosering hoeft niet aangepast te worden bij nier- of leverfunctiestoornissen. Boceprevir is gecontraïndiceerd bij cirrotische patiënten die een matige tot ernstige leverfunctiestoornis hebben.⁶

Klinische onderzoeken

Er zijn in totaal vijf fase 3-studies uitgevoerd met telaprevir en boceprevir. Alle onderzoeken werden verricht bij patiënten met HCV-genotype 1. Primair eindpunt in alle studies was SVR, gedefinieerd als het niet meer aantoonbaar zijn van HCV-RNA in het bloed 24 weken na het einde van de initiële behandeling. De gerapporteerde p-waarden gelden voor de vergelijking van de behandelgroepen ten opzichte van de controlegroep, tenzij anders vermeld.

Telaprevir

De effectiviteit van telaprevir is onderzocht in de ADVANCE-⁷, ILLUMINATE-⁸ en REALIZE-studies⁹.

In het ADVANCE-onderzoek, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie (n=1088), werden nog niet eerder behandelde patiënten geïncludeerd. Deze therapienaïeve patiënten werden gelijkmatig gerandomiseerd over drie groepen. De twee behandelgroepen kregen tripeltherapie met telaprevir (T), peginterferon-alfa (P) en ribavirine (R) gedurende acht weken (T8PR-groep) of twaalf weken (T12PR-groep). De T8PR-groep kreeg na acht weken telaprevir nog vier weken een placebo, zodat er door de patiënten en onderzoekers geen verschil tussen de T8PR- en T12PR-groep gemaakt kon worden op basis van het behandelschema. Peginterferon-alfa+ribavirine dubbeltherapie werd in beide groepen gecontinueerd tot en met week 24 indien geen HCV-RNA werd aangetoond in week 4 en 12. Indien wel HCV-RNA werd aangetoond, werd de dubbeltherapie voortgezet tot en met week 48. De controlegroep kreeg peginterferon-alfa+ribavirine+placebo gedurende 12 weken, gevolgd door peginterferon-alfa+ribavirine tot en met week 48. SVR werd bereikt in 75% van de T12PR-groep, 69% van de T8PR-groep en 44% van de controlegroep (p<0,001).⁷

Het ILLUMINATE-onderzoek betrof een gerandomiseerde, open-label fase 3-studie (n=540) bij therapienaïeve patiënten, die initieel tripeltherapie met telaprevir, peginterferon-alfa en ribavirine kregen gedurende twaalf weken. In totaal 352 patiënten (65%) hadden zowel in week vier als in week twaalf ondetecteerbare hoeveelheden HCV-RNA in hun bloed (extended rapid virologic respons). Uiteindelijk werden 322 van hen gerandomiseerd over twee behandelgroepen. De ene groep werd na twaalf weken telaprevir behandeld met dubbeltherapie tot en met week 24 (T12PR24), de andere tot en met week 48 (T12PR48). Primaire uitkomstmaat was (het verschil in) SVR tussen de twee behandelgroepen. Een vooraf bepaald verschil van minder dan -10,5% voor de T12PR24-groep ten opzichte van de T12PR48-groep werd beschouwd als grens voor non-inferioriteit. SVR werd bereikt in 92% van de T12PR24-groep en in 88% van de T12PR48-groep (absoluut verschil +4%; 95% BI: -2 tot +11).⁸

In de REALIZE-studie werd de effectiviteit van telaprevir bij reeds voorbehandelde patiënten onderzocht. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie (n=663) werd uitgevoerd met patiënten die na behandeling met dubbeltherapie een recidief kregen of geen dan wel partiële SVR bereikten. Patiënten werden in een 2:2:1 ratio verdeeld over twee behandelgroepen en één controlegroep. Eén behandelgroep kreeg het standaard T12PR48-schema met daarin telaprevir in week 1-12. De andere behandelgroep kreeg telaprevir in week 5-16 van het T12PR48-schema. De controlegroep kreeg de standaard PR48-dubbeltherapie en een placebo tot en met week 16. In de standaard-T12PR48-groep bereikte 83% van de recidiefpatiënten, 59% van de partiële responders en 29% van de non-responders SVR. In de groep met telaprevir in week 5-16 waren deze percentages 88, 54 en 33; in de controlegroep 24, 15 en 5 (p<0,001).⁹

Boceprevir

De effectiviteit van boceprevir is onderzocht in de SPRINT-2-¹⁰ en RESPOND-2-studies¹¹.

Het SPRINT-2-onderzoek was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie bij therapienaïeve patiënten (n=1097) die in een 1:1:1 verhouding gerandomiseerd werden over drie groepen. Alle groepen kregen vier weken dubbeltherapie met peginterferon-alfa (P) en ribavirine (R). In de twee behandelgroepen werd vervolgens boceprevir (B) toegevoegd. Eén behandelgroep kreeg deze tripeltherapie van week 5-28 (B28PR). De andere groep kreeg tripeltherapie van week 5-48 (B48PR48). Patiënten in de B28PR-groep die na 8 en 24 weken geen aantoonbaar HCV-RNA hadden, stopten met alle middelen na 28 weken. Patiënten in de B28PR-groep met aantoonbaar HCV-RNA in week 8 of 24 continueerden de dubbeltherapie met peginterferon-alfa+ribavirine vanaf week 28 tot en met 48. De controlegroep kreeg dubbeltherapie plus placebo van week 5-48. Het percentage SVR bedroeg 63 in de B28PR-groep, 66 in de B48PR48-groep en 38 in de controlegroep (p<0,001).¹⁰

De RESPOND-2-studie werd uitgevoerd bij patiënten (n=403) die een recidief kregen of non-responder waren bij eerdere therapie met peginterferon-alfa+ribavirine. Dit onderzoek had nagenoeg dezelfde opzet als de SPRINT-2-studie. Verschillend waren de randomisatie (behandelgroepen-  en controlegroep 2:2:1), het moment van de HCV-RNA-metingen (week 8 en 12) en de behandelduur in de groep die het minst lang boceprevir kreeg (32 weken, B32PR). SVR werd bereikt in 59% van de B32PR-groep, 66% van de B48PR48-groep en 21% van de controlegroep (p<0,001).¹¹

Concluderend kan gesteld worden dat tripeltherapie met telaprevir of boceprevir leidt tot een significant hoger SVR-percentage dan de standaarddubbeltherapie met alleen peginterferon-alfa en ribavirine. Dit voordeel geldt zowel voor nog niet behandelde patiënten als voor patiënten die in het verleden met weinig succes behandeld werden met peginterferon-alfa en ribavirine.

Bijwerkingen

De bijwerkingen van tripeltherapie zijn griepachtige verschijnselen, anemie, neutropenie, thrombocytopenie, depressie, misselijkheid, rash en pruritis.^{1 3 5 6} Bij tripeltherapie komen vooral anemie, ernstige rash en pruritis vaker voor dan bij dubbeltherapie. Zo was de incidentie van anemie in verschillende studies 34% voor telaprevir versus 14% voor placebo. Voor boceprevir was dit in de diverse studies 49% versus 29% voor placebo.^{5 6} Boceprevir heeft smaakafwijkingen als specifieke bijwerking.⁶

Interacties

Zowel telaprevir als boceprevir worden omgezet door, en zijn krachtige remmers van CYP3A4/5. Beide middelen zijn substraat voor P-glycoproteïne (P-gp).^{5 6} Er zijn dan ook veel potentiële interacties met andere stoffen die substraat, remmer of inductor zijn van CYP3A4 en P-gp. Voorbeelden zijn de interacties met simvastatine/atorvastatine (risico op myopathie, combinatie gecontraïndiceerd), midazolam (sterke spiegelstijging midazolam, combinatie gecontraïndiceerd), sommige calciumantagonisten (versterking effect calciumantagonist) en sommige macroliden en antimycotica (stijging van de telaprevir- of boceprevirspiegel). Voor een volledig overzicht van de interacties wordt verwezen naar de SPC€™s van telaprevir en boceprevir en de anti-HCV-middelen interactietabel op de KNMP-website.^{5 6 12}

Contra-indicaties

Telaprevir en boceprevir zijn gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor een van de bestanddelen, zwangerschap, gebruik van stoffen die sterk afhankelijk zijn van CYP3A4-metabolisme en die ernstige gevolgen kunnen hebben bij sterke spiegelstijgingen, zoals (oraal) midazolam.^5 6 Telaprevir is gecontraïndiceerd bij gebruik van simvastatine, atorvastatine, lovastatine en klasse IA- en/of III-antiarritmica (behalve lidocaïne). Boceprevir is gecontraïndiceerd bij patiënten met auto-immuunhepatitis.⁶

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij telaprevirgebruik moet de patiënt gewaarschuwd worden voor ernstige rash. Voor zowel telaprevir als boceprevir geldt dat de kans op anemie en neutropenie toeneemt bij combinatie met peginterferon-alfa en ribavirine; frequente bloedbeeldcontrole is geïndiceerd. Bij beide middelen wordt adequate contraceptie aanbevolen. HCV-RNA-spiegels moeten gemeten worden voor start en 4, 8, 12, 24 en 48 weken na start van de behandeling. Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met QT-verlenging en patiënten die geneesmiddelen gebruiken die het QT-interval kunnen verlengen. Voorzichtigheid is tevens geboden bij matige tot ernstige leverfunctiestoornissen Er is weinig ervaring met gebruik bij patiënten die ook anti-hiv-middelen gebruiken en bij getransplanteerde patiënten. Telaprevir en boceprevir dienen met voedsel ingenomen te worden.^{5 6}

Zwangerschap en lactatie

Telaprevir en boceprevir zijn gecontraïndiceerd bij zwangerschap. Beide stoffen worden bij ratten uitgescheiden in melk. Het is niet bekend of dit ook bij mensen gebeurt. Geadviseerd wordt om telaprevir niet te combineren met het geven van borstvoeding. Voor boceprevir dient een afweging tussen de voordelen en de risico€™s gemaakt te worden.^{5 6}

Handelspreparaat, dosering en prijs

Telaprevir (Incivo^®, Jansen Cilag) en boceprevir (Victrelis^®, MSD) moeten beide gegeven worden in combinatie met peginterferon-alfa en ribavirine. Telaprevir en boceprevir mogen niet als monotherapie gegeven worden bij HCV-genotype 1-infectie; dit in verband met het risico op het ontwikkelen van resistentie.^{5 6}

Telaprevir is beschikbaar als filmomhuld tablet van 375 mg. De dosering is driemaal daags 750 mg, in te nemen met voedsel. Telaprevir wordt altijd gedurende twaalf weken gebruikt, in combinatie met peginterferon-alfa en ribavirine. Afhankelijk van de HCV-RNA-spiegel in week 4 en 12 wordt tot en met week 24 of 48 doorbehandeld met de dubbeltherapie van peginterferon-alfa en ribavirine. Patiënten bij wie eerdere behandeling gefaald heeft dienen altijd 48 weken behandeld te worden, waarvan 12 weken met telaprevir. Bij patiënten met een HCV-RNA-hoeveelheid ‰¥1000 IE/ml in week 4 of 12 dient alle antivirale therapie gestaakt te worden vanwege de kleine kans op SVR. Een verpakking telaprevir (168 tabletten, goed voor vier weken behandeling) kost 8041,60 euro (apotheekinkoopprijs, exclusief BTW, Z-index mei 2012). Telaprevir wordt vergoed.

Boceprevir is beschikbaar in capsules van 200 mg. De dosering is driemaal daags 800 mg, in te nemen met voedsel. Boceprevir wordt gestart na vier weken dubbeltherapie met peginterferon-alfa en ribavirine. Afhankelijk van de HCV-RNA-spiegels in week 8 en 24 kan de behandeling gestaakt worden na week 28 (totaal 24 weken boceprevir), of volgt tripeltherapie tot en met week 36 (totaal 32 weken boceprevir) en dubbeltherapie tot en met week 48. Patiënten bij wie eerdere behandeling gefaald heeft dienen altijd 48 weken behandeld te worden. Bij patiënten met een HCV-RNA-hoeveelheid >100 IE/ml in week 12 dient alle therapie antivirale gestaakt te worden vanwege de kleine kans op SVR. Een verpakking boceprevir (336 capsules, goed voor vier weken behandeling) kost 3015,60 euro (apotheekinkoopprijs, exclusief BTW, Z-index mei 2012). Boceprevir wordt vergoed.

Voorlichting aan de patiënt

Zie waarschuwingen en voorzorgen.

Conclusie

Telaprevir en boceprevir zijn de eerste middelen van de nieuwe klasse hepatits C-virus NS3-proteaseremmers. De effectiviteit is onderzocht in drie, respectievelijk twee fase 3-studies. Toevoeging van telaprevir of boceprevir aan de huidige standaardtherapie geeft een aanzienlijk grotere kans op het bereiken van blijvende, niet-detecteerbare hoeveelheden HCV-RNA sustained virologic respons (SVR). Dit geldt zowel voor therapienaïeve patiënten als voor patiënten die geen volledige respons hadden of een recidief kregen na eerdere behandeling.

Therapie met telaprevir en boceprevir kent veel bijwerkingen en is kostbaar. Beide middelen hebben veel interacties die vooral CYP3A4/5 en P-gp gemedieerd zijn. Dat er verschillende keren per dag zes tabletten (telaprevir) of twaalf capsules (boceprevir) ingenomen moeten worden en de middelen aanzienlijke bijwerkingen hebben, kunnen negatief werken op de therapietrouw. De langetermijneffectiviteit en veiligheid van telaprevir en boceprevir dienen nog onderzocht te worden. Er zijn geen onderzoeken bekend waarin de effectiviteit van telaprevir met boceprevir wordt vergeleken.

Literatuur

1 EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol 2011;55(2):245-264.

2 Vriend HJ, Op de Coul EL, Laar TJ van de, Urbanus AT, Klis FR van der, Boot HJ. Hepatitis C virus seroprevalence in The Netherlands. Eur J Public Health 2012 Mar 29 (Epub ahead of print).

3 Aronson SJ, Bruijne J de, Schinkel J, Weegink CJ, Valk M van der, Reesink HW. Nieuwe klasse medicijnen voor chronische hepatitis C. Ned Tijdschr Geneeskd 2012;156(10):A3840.

4 Rowe IA, Mutimer DJ. Protease inhibitors for treatment of genotype 1 hepatitis C virus infection. Br Med J 2011;343:d6972.

5 European Medicines Agency. Telaprevir (Incivo^®): EU summary of product characteristics. Geraadpleegd 25 april 2012.

6 European Medicines Agency. Boceprevir (Vectrelis^®): EU summary of product characteristics. Geraadpleegd 25 april 2012.

7 Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364(25):2405-2416.

8 Sherman KE, Flamm SL, Afdhal NH, Nelson DR, Sulkowski MS, Everson GT et al. Response-guided telaprevir combination treatment for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;365(11):1014-1024.

9 Zeuzem S, Andreone P, Pol S, Lawitz E, Diago M, Roberts S et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011;364(25):2417-2428.

10 Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364(13):1195-1206.

11 Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364(13):1207-1217.

12 Burger DM. Klinisch relevante interacties met anti-HCV middelen: http://www.knmp.nl/downloads/producten-diensten/g-standaard-1/medicatiebewaking/interacties/tabel-anti-hcv-middelen. Geraadpleegd 14-3-2012.