Samenvatting

Belatacept (Nulojix^®) is een nieuw immunosuppressivum ter voorkoming van afstoting van het transplantaat in niertransplantatiepatiënten. Het werkingsmechanisme is anders dan dat van de huidige immunosuppressiva, zoals de calcineurineremmers. Er worden minder bijwerkingen en interacties gezien. Daarnaast is het effectiever wat betreft de medicatietrouw, aangezien het middel intraveneus wordt toegediend. Therapeutic drug monitoring is waarschijnlijk niet nodig. Nadelen zijn de gang van de patiënt naar het ziekenhuis voor de intraveneuze toediening, de geringe ervaring met het product, de hoge kosten en een grotere incidentie in lymfo-pro-liferatieve ziekten bij EBV-seronegatieve patiënten behandeld met belatacept.

K.P.G.M. Hurkens*, L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie.

* Kim Hurkens is in opleiding tot internist-ouderengeneeskunde en volgt de studie klinische farmacologie. Zij werkt momenteel aan een promotieonderzoek: SCREEN (Supporting Clinical Rules in the Evaluation of Elderly with Neuropsychiatric disorders).

Pharma Selecta 2012 (mei) nr 8

Abstract

Belatacept (Nulojix^®) is a new immunosuppressant for the prevention of transplant rejection in patients who have received a kidney transplant. It has a mechanism of action different from that of existing immunosuppressants, such as the calcineurin inhibitors. It gives rise to fewer side effects and interactions and is more effective in terms of treatment compliance, as the drug is administered intravenously. Therapeutic drug monitoring is probably not necessary. Disadvantages include the need for patients to go to hospital for intravenous drug administration, the limited experience with the product, the high costs, and the higher incidence of lymphoproliferative diseases in patients seronegative for Epstein-Barr virus treated with belatacept.

Pharm Sel 2012;28:41-44.

Inleiding

Nierfalen in het eindstadium is wereldwijd een toenemend probleem. Niertransplantatie is de optimale therapie omdat het een betere totale overleving en kwaliteit van leven biedt dan nierfunctievervangende therapieën.¹Immuunsuppressie speelt een belangrijke rol in de behandeling van patiënten met een niertransplantatie. Het is gebruikelijk dat de calcineurineremmers, (tacrolimus, ciclosporine) de basis vormen van de immunosuppressieve therapie. Ondanks een significante afname in de incidentie van acute rejecties, wordt er met de huidige immuunsupressieve therapie geen verbetering gezien in de totale transplantaatoverleving en de  overleving op de lange termijn van niertransplantatiepatiënten.² De calcineurineremmers hebben bijwerkingen met betrekking tot de bloeddruk (hypertensie), lipidenspectrum (hyperlipidemie) en bloedglucoseregulatie; ze dragen tevens significant bij aan verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.³ Gedurende de laatste jaren zijn er weinig nieuwe middelen beschikbaar gekomen.⁴

Belatacept is ontwikkeld uit abatacept (Orencia^®), een anti-reumamiddel dat wordt gebruikt als alternatief voor TNF-alfablokkers.⁵ Zowel belatacept als abatacept blokkeren de CD86-CD28 gemedieerde T-cell pathway, alleen belatacept doet dit veel krachtiger. Belatacept (Nulojix^®) is sinds juni 2011 geregistreerd door de European Medicines Agency.

Belatacept is geïnidiceerd, in combinatie met corticosteroïden en mycofenolzuur voor de profylaxe van afstoting van de transplantaatnier bij niertransplantatiepatiënten.

Farmacologie

Dynamiek

Belatacept, een selectieve co-stimulatieblokker, is een oplosbaar fusie-eiwit. Het bestaat uit een gemodificeerd extracellulair domein van het humaan cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen 4 (CTLA-4), gefuseerd aan een deel (hinge-CH2-CH3-domeinen) van het Fc-domein van een humaan immunoglobuline G1-antilichaam. Belatacept wordt geproduceerd door recombinant-DNA-technologie in een zoogdiercelexpressiesysteem.

Belatacept bindt aan CD80 en CD86 op antigeen presenterende cellen. Daardoor remt belatacept de activatie van T-cellen door blokkade van CD28 gemedieerde co-stimulatie. Geactiveerde T-cellen zijn de voornaamste mediators van een immunologische respons op de getransplanteerde nier.

Kinetiek

De halfwaardetijd met doses van 5 en 10 mg/kg bedroeg respectievelijk 8,2 (3,1-11,9) en 9,8 (6,1-15,1) dagen. Het verdelingsvolume bij steady state was 0,12 (0,09-0,17) en 0,11 (0,0067-0,17) l/kg. Bij een populatieanalyse van 944 niertransplantatiepatiënten tot één jaar na transplantatie waren de farmacokinetische eigenschappen van belatacept vergelijkbaar op verschillende tijdstippen na de transplantatie.

De dalconcentratie van belatacept was tot vijf jaar na transplantatie consistent. Dit betekent dat er waarschijnlijk geen therapeutic drug monitoring noodzakelijk zal zijn. Dit is wel nodig bij de behandeling met de calcineurineremmers ciclosporine en tacrolimus. Er zijn geen klinisch relevante effecten van leeftijd, geslacht, ras, nierfunctie, diabetes of gelijktijdige dialyse op de klaring van belatacept geïdentificeerd. Van patiënten met leverfunctiestoornissen zijn geen gegevens beschikbaar.⁶

Klinische onderzoeken

Hoewel tacrolimus in de praktijk het meest gebruikte middel is, zijn vrijwel alle vergelijkende studies met ciclosporine verricht. Eén kleine eenjaars, gerandomiseerde, gecontroleerde open-label, exploratieve studie met 98 de novo niertransplantatiepatiënten met tacrolimus is verricht door Ferguson et al.⁷ Hierin werden patiënten 1:1:1 gerandomiseerd in een groep met belatacept-mycofenolaat mofetil (MMF), belatacept-sirolimus (SRL) of tacrolimus (TAC)-MMF. Alle patiënten ontvingen inductietherapie met thymoglobulinen en corticosteroïden. Acute rejectie kwam na zes maanden voor in vier patiënten in de belatacept-MMF- en één patiënt in zowel de belatacept-SRL- als in de TAC-MMF-groep. Na twaalf maanden werd meer dan tweederde van de patiënten in de belataceptgroepen niet meer behandeld met calcineurine-inhibitoren of corticosteroïden. De renale klaring was 8-10 ml/min hoger in beide belataceptgroepen in vergelijking tot de TAC-MMF-groep. De veiligheid was in alle groepen gelijk.⁷

Zeer belangrijk voor de beoordeling van de effectiviteit en veiligheid waren de fase 3-onderzoeken BENEFIT en BENEFIT-EXT, waarin belatacept wordt vergeleken met ciclosporine. Zij keken respectievelijk naar conventionele donoren en extended criteria donoren (bijvoorbeeld oudere of non-heart beating donoren).^{8 9} Alle patiënten ontvingen ook inductietherapie met basiliximab, mycofenolaatmofetil en corticosteroïden.¹⁰ Het primaire doel van de BENEFIT-studie (686 patiënten gerandomiseerd) en BENEFIT-EXT-studie (578 patiënten gerandomiseerd) was het standaarddoseringsregime (SR) (belatacept 10 mg/kg op dag 1 [de dag van transplantatie vóór implementatie], op dag 5, eind van week 2 en 4, dan elke vier weken tot week 12, gevolgd door onderhoudsbehandeling van 5 mg/kg elke vier weken vanaf week 16) en een intensiever regime (IR) met een hogere cumulatieve dosis en korter doseringsinterval te vergelijken met het ciclosporineregime (CR). Zij beoordeelden dit op drie eindpunten: patiënt- en transplantaatoverleving, nierfunctie gebaseerd op de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR), gemeten na 1 en 2 jaar en berekend na 1,2 en 3 jaar en incidentie van acute rejectie.

Na twaalf maanden hadden beide belataceptregimes in de BENEFIT-trial een vergelijkbare patiënt- en transplantaatoverleving met de ciclosporinegroep (SR 97%; IR 95%; CR 93%). In beide belataceptgroepen hadden patiënten een betere nierfunctie dan in de ciclosporinegroep (SR 54%; IR 55%; CR 78%, p<0,001 SR en IR versus CR). In de belataceptgroepen was er een hogere incidentie en ernst van acute rejectie-episodes (SR 17%; IR 22%; CR 7%). De hoge rejectie-incidentie in de belataceptgroep was onverwacht en werd niet gezien in de fase 2-onderzoeken.¹¹

In de BENEFIT-EXT-trial waren de patiënt- en transplantaatoverleving na twaalf maanden in de belataceptgroepen gelijk aan de ciclosporinegroep (SR 89%; IR 86%; CR 85%). Ook hadden de patiënten in de belataceptgroep een betere nierfunctie dan die in de ciclosporinegroep (SR 77%; IR 71%; CR 85%, p=0,002 bij IR versus CR en p=0,006 bij SR versus CR). De incidentie van acute rejecties was gelijk tussen de groepen. De gemiddelde gemeten GFR was 4-7 ml/min hoger in de belataceptgroepen versus de ciclosporinegroep (p=0,008 IR versus CR; p=0,1039 SR versus CR)⁸. Acute rejectie na één jaar was zeldzaam en niet geassocieerd met de ontwikkeling van anti-human leukocyte antigen (HLA) antilichamen. Ondanks hogere incidentie van acute rejectie in de BENEFIT-trial was er slechts bij enkele patiënten sprake van transplantaatverlies als gevolg van acute rejectie met weinig impact van individuele acute rejectie-episodes op overall transplantaat- en patiëntenoverleving.⁸

Behandeling met belatacept was geassocieerd met een betere nierfunctie en minder chronische allograft nefropathie ondanks de hogere incidentie van vroege acute rejectie. De prevalentie van chronische allograft nefropathie in biopten was 24, 18 en 32% in de SR-, IR- en CR-groep respectievelijk (p=0,001) in de BENEFIT-studie en 46, 45 en 52% in de SR-, IR- en CR-groep in de BENEFIT-EXT-studie (p=0,22). Het verschil tussen de twee studies wat betreft de prevalentie van chronische allograft nefropathie wordt waarschijnlijk veroorzaakt door een hogere incidentie van pre-existente laesies in de nieren van de extended criteria donoren in het BENEFIT-EXT-onderzoek. In de BENEFIT-studie verbeterde de nierfunctie bij belataceptpatiënten gedurende drie jaar in tegenstelling tot die in de ciclosporinegroep. In de BENEFIT-EXT-studie toonden de drie armen een verslechterende nierfunctie gedurende de drie jaar, maar deze was minder prominent in de belataceptgroep in vergelijking tot de ciclosporinegroep.

Een ander mogelijk voordeel van het vermijden van calcineurineremmers bij onderhoudstherapie met belatacept, is de verbetering van het cardiovasculaire risicoprofiel. In gepoolde analyses van beide studies werden bij 1209 patiënten de cardiovasculaire en metabole eindpunten twaalf maanden na transplantatie beoordeeld.¹² In beide studies gebruikten minder belataceptpatiënten drie of meer antihypertensiva. In het BENEFIT-onderzoek gebruikten 26% (SR), 29% (IR) en 35% (CR) van de patiënten drie of meer antihypertensiva. Ook het lipidenprofiel was beter in de belataceptgroep dan in de ciclosporinegroep (p<0,01 SR of IR versus CR in beide studies) en de serumtriglyceriden waren lager in de belataceptgroep dan in de ciclosporinegroep (p<0,02 SR of IR versus CR in beide studies). Diabetes de novo na transplantatie kwam minder vaak voor in de belataceptgroep in vergelijking tot de ciclosporinegroep (p<0,05 SR of IR versus CR). De data na één jaar tonen verder een betere bloeddrukcontrole en een beter lipidenprofiel in de belataceptgroep.

De veiligheid van belatacept werd onderzocht in een gepoolde veiligheidsanalyse met patiënten van de BENEFIT- en BENEFIT-EXT-studie en patiënten van het fase 2-onderzoek.¹³ Deze analyse includeerde 1425 patiënten (SR 472, IR 477, CR 476) met een gemiddelde follow-up van 2,4 jaar. De conclusie was dat belatacept over het algemeen goed werd verdragen en dat het aantal overleden patiënten (SR 5%, IR 7% en CR 7%) en ernstige infecties (SR 32%, IR 37% en CR 36%) lager waren in de SR-groep versus de CR-groep. Het aantal maligniteiten was 6, 10 en 7% in de SR-, IR- en CR-groepen, maar er werden meer lymfoproliferatieve ziekten gezien in de belataceptgroepen. Er waren in totaal zestien patiënten met lymfoproliferatieve ziekte (SR: 6; IR: 8; CR: 2). Het risico op een lymfoproliferatieve aandoening was het grootst in Epstein-Barr-virus (EBV) negatieve ontvangers. Deze gegevens tonen aan dat een EBV-serostatus standaard bepaald moet worden bij patiënten die op de wachtlijst staan voor transplantatie en belatacept moet ook niet gegeven worden aan EBV-seronegatieve patiënten of bij onduidelijke EBV-serologie.

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen (‰¥20%) waren diarree, anemie, urineweginfectie, perifeer oedeem, constipatie, hypertensie, pyrexie, misselijkheid, graft dysfunctie, hoesten, braken, leukopenie, hypofosfatemie en hoofdpijn. Bijwerkingen die leidden tot onderbreken of staken van belatacept in ‰¥1% van de patiënten en tot drie jaar na behandeling waren niervenetrombose en CMV-infectie.⁶

Interacties

Belatacept is een fusie-eiwit waarvan niet wordt verwacht dat het wordt gemetaboliseerd door de cytochroom P450-enzymen (CYP) en UDP-glucuronosyltransferasen (UGT). Er is geen onderzoek naar interacties uitgevoerd met belatacept. Belatacept onderbreekt waarschijnlijk niet de enterohepatische recirculatie van mycofenolzuur (MPA). Daarom is bij een gegeven dosis mycofenolzuur de MPA-blootstelling circa 40% hoger met gelijktijdige toediening van belatacept met ciclosporine.

Immunosuppressieve behandeling kan de reactie op vaccinatie beïnvloeden. Daarom kunnen vaccinaties minder werkzaam zijn gedurende de behandeling met belatacept, hoewel dit niet is onderzocht in klinisch onderzoek. Het gebruik van levende vaccins dient vermeden te worden.⁶

Contra-indicaties

Transplantaatontvangers die Epstein-Barr-virus (EBV)-seronegatief zijn of van wie de serostatus onbekend is. Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen.⁶

Zwangerschap en borstvoeding

Vruchtbare vrouwen wordt aangeraden effectieve contraceptie te gebruiken tot acht weken na de laatste dosis, aangezien het potentiële risico op embryonale en foetale ontwikkeling onbekend is. Er zijn onvoldoende data over het gebruik van belatacept in de zwangerschap.
Studies met ratten laten zien dat belatacept wordt uitgescheiden in moedermelk. Tijdens behandeling met belatacept wordt afgeraden borstvoeding te geven.⁶

Handelspreparaat, dosering en prijs

Belatacept wordt in de handel gebracht door de firma Bristol-Myers-Squibb onder merknaam Nulojix^®. Belatacept 250 mg is een gevriesdroogd poeder voor het bereiden van een concentraat voor infusie. Reconstitutie geschiedt met  water voor injectie, NaCl 0,9% of glucose 5% met behulp van de bijgeleverde siliconenvrije injectiespuit (in verband met aggregaatvorming). Niet schudden in verband met schuimvorming. De gereconstitueerde oplossing (25 mg/ml) moet onmiddellijk verder worden verdund tot 100 ml met NaCl 0,9% of glucose 5%. Deze oplossing is 24 uur houdbaar in de koelkast. Toedienen in een half uur door een 0,2-1,2 micrometer steriel laag eiwitbindend filter. Het voorgestelde doseringsregime is hieronder weergegeven.⁶

Vergelijking kosten

Belatacept is sinds juni 2011 geregistreerd voor de Nederlandse markt. De aanvraag voor vergoeding is in behandeling. De prijs van een vial Nulojix^® (250 mg; B-MS code: 1277145) is 443,16 euro. Vergelijking met calcineurineremmers is moeilijk aangezien er verschillende formuleringen in de handel zijn (merk, generiek en controlled release). Daarnaast is er sprake van een andere toedieningsvorm en moeten voor een zuivere vergelijking de extra kosten die gemaakt worden, doordat het infuus in het ziekenhuis gegeven dient te worden, ook meegenomen worden.

Conclusie en plaatsbepaling

Belatacept is een immunosuppressivum van een nieuwe klasse. Als voordelen zijn te noemen: minder bijwerkingen en interacties (zoals met azolen en calciumantagonisten), intraveneuze toediening is effectiever ten aanzien van de medicatietrouw en therapeutic drug monitoring is met belatacept waarschijnlijk niet nodig. Nadelen zijn de nog geringe ervaring met het product, het beperkte aantal vergelijkende studies met tacrolimus, de omslachtige intraveneuze toediening waarvoor de patiënt extra naar het ziekenhuis moet komen en de hoge kosten. Een punt van zorg is bovendien de hogere incidentie in lymfoproliferatieve ziekten bij EBV-seronegatieve patiënten bij de behandeling met belatacept.

Literatuur

1 Garcia Garcia G, Harden P, Chapman J. The Global Role of Kidney Transplantation. Transplantation  2012;93(4):337-341.

2 Meier-Kriesche HU, Schold JD, Kaplan B. Long-term renal allograft survival: have we made significant progress or is it time to rethink our analytic and therapeutic strategies? Am J Transplant 2004;4(8):1289-1295.

3 Rostaing L, Neumayer HH, Reyes-Acevedo R, Bresnahan B, Florman S, Vitko S et al. Belatacept-versus cyclosporine-based immunosuppression in renal transplant recipients with pre-existing diabetes. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6(11):2696-2704.

4 Martin ST, Tichy EM, Gabardi S. Belatacept: a novel biologic for maintenance immunosuppression after renal transplantation. Pharmacotherapy 2011;31(4):394-407.

5 Stolk LML, Engel-Dettmers EM. Abatacept. Pharm Sel 2008;24(17):98-100.

6 Anoniem. Belatacept. Summary of product characteristics. http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002098/WC500108355.pdf. Geraadpleegd op 06-02-2012.

7 Ferguson R, Grinyo J, Vincenti F, Kaufman DB, Woodle ES, Marder BA et al. Immunosuppression with belatacept-based, corticosteroid-avoiding regimens in de novo kidney transplant recipients. Am J Transplant 2011;11(1):66-76.

8 Vincenti F, Charpentier B, Vanrenterghem Y, Rostaing L, Bresnahan B, Darji P et al. A phase III study of belatacept-based immunosuppression regimens versus cyclosporine in renal transplant recipients (BENEFIT study). Am J Transplant 2010;10(3):535-546.

9 Durrbach A, Pestana JM, Pearson T, Vincenti F, Garcia VD, Campistol J et al. A phase III study of belatacept versus cyclosporine in kidney transplants from extended criteria donors (BENEFIT-EXT study). Am J Transplant 2010;10(3):547-557.

10 Vincenti F, Dritselis A, Kirkpatrick P. Belatacept. Nat Rev Drug Discov 2011;10(9):655-656.

11 Vincenti F, Larsen C, Durrbach A, Wekerle T, Nashan B, Blancho G, et al. Costimulation blockade with belatacept in renal transplantation. N Engl J Med 2005;353(8):770-781.

12 Vanrenterghem Y, Bresnahan B, Campistol J, Durrbach A, Grinyo J, Neumayer HH et al. Belatacept-based regimens are associated with improved cardiovascular and metabolic risk factors compared with cyclosporine in kidney transplant recipients (BENEFIT and BENEFIT-EXT studies). Transplantation 2011;91(9):976-983.

13 Grinyo J, Charpentier B, Pestana JM, Vanrenterghem Y, Vincenti F, Reyes-Acevedo R et al. An integrated safety profile analysis of belatacept in kidney transplant recipients. Transplantation 2010;90(12):1521-1527.