Samenvatting

Vandetanib (Caprelsa^®) behoort tot de groep tyrosinekinase-remmers. Het is geregistreerd voor niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, agressief en symptomatisch medullair schildkliercarcinoom. Er lopen verschillende fase 2- en 3-onderzoeken waarin vandetanib wordt vergeleken met placebo of waarin het wordt toegepast in combinatie met andere middelen die worden gegeven bij patiënten met kanker. In de fase 3-studie wordt bij voornoemd schildkliercarcinoom een toename van de progressievrije overleving gezien van 19,1 maanden naar 30,5 maanden. Daarvoor moet de patiënt een grote kans op bijwerkingen op de koop toenemen. Als andere therapie heeft gefaald, kan vandetanib een goede aanvulling zijn. De status als weesgeneesmiddel betekent dat er nog gewacht moet worden op resultaten uit meer onderzoek voordat een goede plaatsbepaling mogelijk is.

K.H.M. Beld en R.W.G. Bruggeman, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2012 (augustus) nr 11

Abstract

Vandetanib (Caprelsa^®) is a tyrosine kinase inhibitor licensed for the treatment of non-resectable, locally advanced or meta-static, aggressive and symptomatic medullary thyroid cancer. Various phase II and phase III studies are in progress in which vandetanib is compared with placebo or in which it is co-administered with other agents given to patients with cancer. In the phase III study of metastatic medullary thyroid cancer, progression-free survival improved from 19.1 to 30.5 months; however, there is a high risk of side effects. Vandetanib is a good addition if other treatments have failed. Its status as orphan medicine means that the results of other studies must be awaited before its position can be established.

Pharm Sel 2012;28:62-64.

Inleiding

Schildkliercarcinoom is een zeldzame aandoening. De incidentie is 1 op 100.000 per jaar bij mannen en 3 op 100.000 bij vrouwen, wat neerkomt op een incidentie van 320 per jaar. Er zijn vier belangrijke vormen van schildklierkanker: papillair, folliculair, medullair en anaplastisch. Van alle schildkliercarcinomen is ongeveer 80-90% van het papillaire en folliculaire type; ze worden aangeduid als gedifferentieerd schildkliercarcinoom.¹ In Nederland wordt jaarlijks twintig tot dertig keer de diagnose medullair schildkliercarcinoom gesteld. Medullair thyroïd carcinoom (MTC) is een endocriene tumor die uitgaat van de calcitonine producerende C-cellen in de schildklier. De serumconcentratie van calcitonine wordt daarom ook als tumormerkstof gezien. Ook is de serumconcentratie van carcino-embryonaal antigeen (CEA) vaak verhoogd, maar deze marker is minder specifiek voor MTC. De behandeling is primair chirurgisch en bestaat uit een totale thyroïdectomie en een aanvullende lymfeklierdissectie. De behandeling van locoregionale recidieven is eveneens operatief. Bij metastasen op afstand kan overwogen worden om jodium 131-jobenguaan te geven, mits opname van deze radioactieve stof in de tumor is bewezen. Behandeling met radioactief octreotide behoort ook tot de mogelijkheden. Beide behandelopties geven echter bescheiden resultaten. Een groot gedeelte van de patiënten met sporadisch MTC heeft persisterende ziekteactiviteit met locoregionale recidieven en metastasen op afstand. Voor deze patiënten bieden tyrosinekinaseremmers nieuwe perspectieven. Deze middelen grijpen aan op de door tyrosinekinase gemedieerde signaaltransductie in maligne C-cellen. De RET (REarranged during Transfection)-receptor is een tyrosinekinase die in een groot deel van de patiënten met MTC continu geactiveerd is, wat leidt tot ongeremde proliferatie van C-cellen. Vandetanib (Caprelsa^®) is een remmer van dergelijk tyrosinekinase en is / na goedkeuring door de FDA in april 2011 / geregistreerd voor niet-reseceerbaar lokaal gevorderd of gemetastaseerd, agressief en symptomatisch medullair schildkliercarcinoom.²

Vanwege de complexiteit en de zeldzaamheid van het ziektebeeld, zijn patiënten veelal aangewezen op de behandelingen die in studieverband worden uitgevoerd. Vandetanib is, vanwege de zeldzaamheid van de ziekte, voor deze indicatie als weesgeneesmiddel aangewezen.³ Door de EMA is dit middel geregistreerd onder zogenaamde voorwaardelijke toelating. Dit betekent dat aanvullend bewijs over de baten van dit geneesmiddel wordt afgewacht.⁴

Omdat vandetanib tot nu toe alleen geregistreerd is voor toepassing bij medullair schildkliercarcinoom, worden in dit artikel alleen die studies besproken die hierop van toepassing zijn.

Farmacologie

Dynamiek

Vandetanib is een krachtige remmer van de vasculaire endotheliale groeifactorreceptor-2 (VEGFR-2), epidermale groeifactorreceptor (EGFR) en RET-tyrokinases. Vandetanib remt de door VEGF gestimuleerde endotheliale celmigratie, proliferatie, overleving en vorming van nieuwe bloedvaten in in vitro modellen van angiogenese. Bovendien remt vandetanib de door epidermale groeifactor (EGF) gestimuleerde EGF-receptortyrosinekinase in tumorcellen en endotheelcellen. Vandetanib remt de EGFR afhankelijke celproliferatie en overleving van cellen in vitro. Vandetanib remt ook zowel wild-type als het merendeel van gemuteerde en geactiveerde vormen van RET en remt significant de proliferatie van MTC-cellijnen in vitro.⁴

Toediening van vandetanib in vivo verminderde de door de tumorcel geïnduceerde angiogenese, tumorbloedvatpermeabiliteit en tumormicrovatdichtheid en remde tumorgroei van een scala aan menselijke xeno-transplantaattumormodellen in athymische muizen. Vandetanib remde in vivo ook de groei van MTC-xeno-transplantaattumoren.⁴

Kinetiek

De absorptie van vandetanib na orale toediening is langzaam, waarbij piekplasmaconcentraties worden bereikt na vier tot tien uur, veelal na ongeveer zes uur. De steady state plasmaconcentratie wordt na ongeveer twee maanden bereikt. De plasma-eiwitbinding van vandetanib is 90-94% en het verdelingsvolume ongeveer 7450 liter. Vandetanib wordt gedeeltelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en de flavine bevattende mono-oxygenase-enzymen FMO1 en FMO3. Het wordt grotendeels uitgescheiden met de feces (~44%) en de urine (~25%). Vandetanib heeft een plasmahalfwaardetijd van ongeveer negentien dagen.⁴

Klinische studies

Er zijn twee fase 2-studies uitgevoerd met vandetanib bij patiënten met MTC.

In de eerste fase 2-studie zijn dertig patiënten geïncludeerd en is gekeken naar een dosering van 300 mg per dag. Bij zestien patiënten werd een stabiele ziekte (>24 weken) gezien en zes patiënten hadden een partiële respons. Bij 24 patiënten daalde het serumcalcitonine-niveau met meer dan 50% ten opzichte van baseline en deze hielden minimaal vier weken aan.⁵

In de tweede fase 2-studie werd een lager doseerregime van vandetanib onderzocht. Hierin werden negentien patiënten geïncludeerd die werden behandeld met 100 mg vandetanib per dag. In deze studie werden lagere responswaarden gezien, maar vergelijkbare bijwerkingen.⁶

In een multicentrum, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie zijn 331 patiënten 2:1 gerandomiseerd voor een behandeling met vandetanib 300 mg per dag of placebo om de veiligheid en werkzaamheid aan te tonen. Het primaire eindpunt van deze studie was verbetering van de progressievrije overleving (PFS). Inclusiecriteria voor deze studie waren: patiënten met niet-reserceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, erfelijk of sporadisch MTC; WHO-performancestatus van 0-2 en een serumcalcitonineniveau >500 pg/ml.

Op het moment van de data-analyse was de mediane follow-up 24 maanden en kregen 139 patiënten nog steeds de geblindeerde therapie, waarvan 111 vandetanib ontvingen en 28 placebo. Er werd een significante verbetering van de PFS aangetoond ten gunste van vandetanib: HR 0,46 (95% BI 0,31-0,69; p<0,001). De mediane PFS in de placebogroep was 19,3 maanden. De mediane PFS in de vandetanibgroep was op dat moment nog niet bereikt. Op basis van statistische modellering van de gegevens, wordt een mediane PFS van 30,5 maanden voorspeld (95% BI 25,5-36,5 maanden). Na zes maanden was de PFS 83% in de vandetanibgroep en 63% in de placebogroep. Ten tijde van de analyse / data waren op dat moment nog onvolledig / werd er geen verschil gezien in totale overleving HR 0,89 (95% BI 0,48-1,65). In totaal waren 48 patiënten overleden, 32 (14%) van de vandetanibgroep en 16 (16%) uit de placebogroep. Zoals ook in het studieprotocol beschreven, zal de analyse van de totale overleving herhaald worden wanneer 50% van de patiënten is overleden.⁷

Bijwerkingen

In de hierboven beschreven fase 3-studie waren de meest voorkomende bijwerkingen diarree, rash, misselijkheid en hypertensie. Deze kwamen bij meer dan 30% van de patiënten die behandeld werden met vandetanib voor. Bij 35% van de patiënten van de vandetanibgroep werd de dosering aangepast in verband met bijwerkingen of QTc-verlenging versus 3% in de placebogroep. In de vandetanibgroep ontwikkelde 18% QTc-verlenging, maar er werd geen torsades des pointes gemeld.⁷ Bijwerkingen die in andere studies naar voren kwamen waren huidreacties, infecties, verminderde eetlust, hoofdpijn en slapeloosheid. Bij minder dan 1% werd hartritme- en geleidingsstoornissen, hersenoedeem, ademhalingsfalen en pancreatitis gezien. Ook werden torsades des pointes, syndroom van Steven-Johnson en erythema multiforme gemeld.⁸

Interacties

Vandetanib is een matige inductor van CYP3A4, een zwakke remmer van P-gp en een remmer van organische kationtransporter 2 (OCT-2). Vandetanib kan het QTc-interval verlengen en torsades des pointes is gemeld. Het risico hierop is verhoogd bij combinatie met andere middelen waarbij torsades des pointes voorkomt. De oplosbaarheid van vandetanib is pH-afhankelijk; daarom kan gelijktijdige toediening van vandetanib met protonpompremmers de blootstelling van de patiënt aan vandetanib verminderen; gelijktijdig gebruik wordt daarom niet aanbevolen.

Contra-indicaties

Vandetanib is gecontraïndiceerd bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of een van de hulpstoffen. Tevens is vandetanib gecontraïndiceerd bij patiënten met een aangeboren lang QTc-syndroom, patiënten met een QTc-interval van meer dan 480 msec en bij patiënten die gelijktijdig geneesmiddelen gebruiken waarvan bekend is dat ze het QTc-interval verlengen en/of torsades des pointes induceren: cisapride, erytromycine (iv), toremifeen, mizolastine, moxifloxacine en antiaritmica van klasse IA en III.⁴

Vruchtbaarheid, zwangerschap en lactatie

Studies met ratten hebben aangetoond dat vandetanib geen effect had op de mannelijke vruchtbaarheid maar het verminderde wel de vruchtbaarheid bij de vrouwtjes. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van vandetanib tijdens de zwangerschap uit preklinische studies. Zoals op basis van de farmacologische werking is te verwachten, heeft vandetanib belangrijke effecten op alle stadia van de vrouwelijke voortplanting bij ratten vertoond. Het geven van borstvoeding is gecontraïndiceerd bij gebruik van vandetanib. Het wordt uitgescheiden in de melk van ratten en gevonden in het plasma van de jongen na toediening aan zogende ratten.⁴

Voorlichting aan de patiënt

Vandetanib is voor oraal gebruik en kan zowel met als zonder voedsel worden ingenomen op telkens ongeveer hetzelfde tijdstip van de dag. Een vergeten dosis kan alsnog worden ingenomen binnen twaalf uur na het vergeten tijdstip. Ter voorkoming van fototoxiciteit moet blootstelling aan zonlicht worden vermeden en dient de patiënt beschermende kleding te dragen en/of zonnebrandcrème te gebruiken.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Vandetanib (Caprelsa^®, Astrazeneca) is verkrijgbaar in tabletten van 100 en 300 mg. Bij volwassenen wordt gestart met eenmaal per dag 300 mg. Bij het optreden van graad 3 toxiciteit of verlenging van het QTc-interval (in het bijzonder tot 500 msec of langer) dient de behandeling worden onderbroken. Na herstel of verbetering tot graad 1 kan de behandeling worden hervat met eenmaal per dag 200 mg en indien nodig kan deze dosering worden gehalveerd. Bij matige nierfunctiestoornis wordt gestart met eenmaal per dag 200 mg. De behandeling kan worden voortgezet zolang de patiënt hierbij baat heeft.

De kosten van de 100 mg-tabletten zijn 2750 euro per 30 stuks en voor de 300 mg-tabletten is dit 5500 euro per 30 stuks.⁸

Conclusie en plaatsbepaling

Vandetanib kan een goede aanvulling zijn bij de behandeling van patiënten met niet-reseceerbaar, lokaal gevorderd of gemetastaseerd, agressief en symptomatisch medullair schildkliercarcinoom indien eerdere behandelingen hebben gefaald. Wel dient rekening worden gehouden met de ernstige bijwerkingen en dienen de risico€™s voor de patiënt afgewogen te worden ten opzichte van de baten: verbetering van de PFS van 19,1 maanden naar een nu geschatte 30,5 maanden. De nu beschikbare gegevens bij de toepassing van MTC zijn gebaseerd op een primaire analyse. De uiteindelijke analyse zal moeten bewijzen of de geschatte voordelen van vandetanib nog steeds toepasbaar zijn op deze groep patiënten. Ook zijn er nog geen langetermijneffecten over de veiligheid beschikbaar waardoor de patiënt regelmatig gemonitord dient te worden op bijwerkingen.

Wel blijft vandetanib een interessant middel. Door de verschillende aangrijpingspunten van vandetanib kan het ook werkzaam zijn bij andere type tumoren. Zo vinden er nu onder andere studies plaats bij patiënten met longkanker, borstkanker en darmkanker.

Literatuur

1 Anoniem. CBO-richtlijn; schildkliercarcinoom, versie 1.1 2008. http://www.cbo.nl/thema/Richtlijnen/Overzicht-richtlijnen/Endocriene-en-metabole-aandoeningen/. Geraadpleegd 05-07-2012.

2 Verbeek HG et al. Medullair schildkliercarcinoom, een tumor met vele gezichten. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154:A818.

3 Langmuir PN et al. Vandetanib for the treatment of thyroid cancer. Clin Pharmacol Ther 2012;91:71-80.

4 Anoniem. Samenvatting van de productkenmerken vandetanib 300 mg. http://www.ema.europa.eu/ema. Geraadpleegd 05-07-2012.

5 Wells SA Jr et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010;28:767-722.

6 Robinson BG et al. Vandetanib (100 mg) in patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Endocr Metab 2010;95:2662-2671.

7 Wells SA Jr et al. Vandetanib in patient with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double blind phase III trial. J Clin Oncol 2012;30:134-141.

8 http://www.kennisbank.knmp.nl. Vandetanib. Geraadpleegd 05-07-2012.