Samenvatting

Ulipristalacetaat (5 mg; Esmya^®) is sinds februari 2012 in Europa geregistreerd voor de preoperatieve behandeling van myomen (vleesbomen) in de uterus. Ulipristalacetaat is een progestageen met een selectieve en hoge affiniteit voor de progesteronreceptor. De effectiviteit van ulipristalacetaat is bewezen in twee fase 3-studies. Ulipristalacetaat is niet inferieur ten opzichte van leuprorelineacetaat in het reduceren van het aantal menstruele bloedingen. Ten opzichte van leuprorelineacetaat leidt behandeling met ulipristalacetaat tot minder reductie van het volume van myomen. Hoewel ulipristalacetaat een goed bijwerkingenprofiel laat zien ten opzichte van leuproreline-acetaat, is tijdens de behandeling van ulipristalacetaat verdikking van het endometrium waargenomen. De klinische relevantie van deze bijwerking is nog niet bekend en is reversibel nadat de therapie wordt gestaakt. Voor vrouwen zonder actuele kinderwens is ulipristalacetaat een goede mogelijkheid indien men preoperatief niet behandeld wil worden met leuprorelineacetaat.

A.H.J. Janse en I.P.E. Drossaart, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2012 (augustus) nr 12

Abstract

Ulipristal acetate (5 mg; Esmya^®) was proved by the European Union in February 2012 for the preoperative treatment of uterine myoma (fibroids). It is a progestagen with selective, high affinity for the progesterone receptor. Its efficacy was demonstrated in two phase III studies. Ulipristal acetate is not inferior to leuprorelide acetate in reducing the number of menstrual bleeds, but leads to a smaller reduction in myoma volume compared with leuprorelide. Although it has a good side effect profile compared with leuprorelide acetate, thickening of the endometrium has been observed during ulipristal acetate treatment. The clinical relevance of this side effect is not known but it is reversible after treatment is stopped. Ulipristal acetate is a good option for women who do not wish to start a family and who do not want to be treated with preoperative leuprorelide acetate.

Pharm Sel 2012;28:65-68.

Inleiding

Myomen zijn de meest voorkomende goedaardige gezwellen die voorkomen in de baarmoeder bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Ze komen voor bij ongeveer vijfentwintig procent van de blanke vrouwen en bij ongeveer vijftig procent van negroïde vrouwen. Hoewel onbekend is hoe deze vleesbomen precies ontstaan, lijkt een hoog oestrogeengehalte de groei van vleesbomen te stimuleren. Intra-uteriene myomen komen dan ook het meest voor bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Myomen kunnen sterk verschillen in grootte (enkele mm tot >10 cm in doorsnee) en aantal (1 tot >30 myomen). Hoewel myomen vaak geen symptomen veroorzaken, kunnen ze in de uterus een drukkend of zwaar gevoel in het bekkengebied veroorzaken. Indien een myoom gelokaliseerd is onder het baarmoederslijmvlies, kan de menstruatie heviger zijn en langer aanhouden dan gebruikelijk. In zeldzame gevallen kunnen myomen voor een verminderde vruchtbaarheid zorgen doordat ze de eileiders blokkeren of de baarmoeder vervormen, waardoor de innesteling van een bevruchte eicel wordt verhinderd. Daarnaast kunnen myomen leiden tot een miskraam, ze kunnen voortijdige weeën induceren en er kan ernstig bloedverlies ontstaan na de bevalling (postpartumhemorragie).

De diagnose myomen wordt meestal gesteld nadat de patiënt met klachten van menorragie naar de gynaecoloog wordt verwezen en er een transvaginale echografie* of Saline Infusion Sonohysterography (SIS)** wordt gemaakt, waarbij de myomen zichtbaar worden gemaakt op een echogram.

De medicamenteuze behandeling van deze aandoening is gericht op vermindering van de omvang van de myomen en vermindering van de hoeveelheid bloedverlies tijdens de menstruatie. Orale anticonceptiva (ethinylestradiol/levonorgestrel 30/150 microgram), progestativa (Primolut^®, Mirena^®, Depo-Provera^®) en GnRH-analoga (leuprorelineacetaat) reduceren het menstrueel bloedverlies en verminderen tevens de omvang van de myomen. Prostaglandinesynthetaseremmers (diclofenac, naproxen, ibuprofen) en antifibrinolytica (Cyclokapron^®) verminderen het menstrueel bloedverlies, maar hebben geen effect op de omvang van de myomen. Keuze van de medicamenteuze behandeling vindt plaats op basis van voorkeuren en klachten van de patiënt en eventuele contra-indicaties. Indien pijn en bloedingen hevig zijn en dagelijkse activiteiten van de patiënt worden belemmerd, wordt vaak gekozen voor hysteroscopische verwijdering van myomen. Hoewel medicamenteuze behandeling bij deze gradatie in klachten geen oplossing biedt, kan dit wel ter ondersteuning worden gebruikt om het klachtenpatroon te verminderen tot het moment van de ingreep.

Dit jaar is ulipristalacetaat (Esmya^®) in Europa op de markt gekomen voor de preoperatieve behandeling van matig tot ernstige symptomen van myomen in de baarmoeder bij volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd. In dit artikel zal een plaatsbepaling worden gegeven van dit nieuwe progestageen voor de preoperatieve behandeling van intra-uteriene myomen.^1-3

Farmacologie

Dynamiek

Ulipristalacetaat is een progestageen met een selectieve en hoge affiniteit voor de progesteronreceptor. Het heeft een minimale affiniteit voor de androgeenreceptor en geen affiniteit voor de humane oestrogeen- en mineralocorticoïd-receptor. Bij de mens zijn geen antiglucocorticoïde effecten waargenomen. Bij de behandeling van myomen vermindert ulipristalacetaat de proliferatie van myomen door downregulatie van groeifactoren (VEGF en EGF), het stimuleren van apoptose en remming van de groei van myomen. Deze effecten lijken alleen plaats te vinden in de cellen van myomen en niet in cellen van het omliggende endometrium.^{2 4 5}

Kinetiek

Ulipristalacetaat wordt na orale toediening snel geabsorbeerd. De C_max wordt na ongeveer één uur bereikt. Vetrijk voedsel verhoogt de AUC van ulipristalacetaat en zijn actieve metaboliet met 25%. De absorptie kan verminderd zijn bij een verhoogde pH van de maag. Ulipristalacetaat wordt voornamelijk gemetaboliseerd door CYP3A4 en voor een klein deel door CYP1A2 en CYP2D6 tot enkel- of tweevoudig gedemethyleerde metabolieten en gehydroxyleerde metabolieten. De enkelvoudig gedemethyleerde metaboliet is farmacologisch actief. De T1/2 van deze metaboliet bedraagt 26-39 uur. Ulipristalacetaat wordt hoofdzakelijk via de feces uitgescheiden en voor slechts 10% uitgescheiden in de urine.^{2 4 6}

Klinische onderzoeken

In het PEARL-I-onderzoek, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie (n=242), werden vrouwen geïncludeerd van 18-50 jaar met een BMI van 18-40, een PBAC-score*** van >100, een Hb-gehalte van minder dan 10,2 g per deciliter en met minstens één myoom met een diameter van 3-10 cm. Patiënten werden in een 2:2:1 ratio verdeeld over twee behandelgroepen en een controlegroep. Patiënten in de behandelgroepen kregen ulipristalacetaat 5 mg en 10 mg per dag gedurende dertien weken. De controlegroep kreeg placebo. Daarnaast werden alle groepen behandeld met 256,3 mg ferrosulfaat (80 mg FE⁺⁺) per dag. Patiënten werd gevraagd om een dagelijkse PBAC-score bij te houden vanaf de start tot en met de dertiende week van het onderzoek en gedurende 28 dagen voor de follow-up in week 17, 26 en 38. Na de periode van dertien weken werd de medicamenteuze behandeling gestaakt en konden patiënten de myomen chirurgisch laten verwijderen. Primaire eindpunten waren het percentage patiënten met een PBAC-score van <75 en de procentuele daling van het volume van de myomen in week 13. In de ulipristalacetaat 5 en 10 mg-groep was het percentage patiënten met een PBAC <75 respectievelijk 73 (95% BI 55-83) en 74 (95% BI: 56-84) versus placebo (p<0,001). Het volume van de myomen was met 22,6% (95% BI -36,1 - -8,1) gedaald in de ulipristalacetaat 5 mg-groep (p=0,002) versus placebo. In de ulipristalacetaat 10 mg-groep was dit 18,2% (95% BI -33,0 - -5,2) (p=0,006) versus placebo.⁷

In het PEARL-II-onderzoek, een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde fase 3-studie (n= 303), werden vrouwen van 18-50 jaar met een BMI van 18-40, een PBAC-score van >100 en met minstens één myoom met een diameter van 3-10 cm geïncludeerd. Deze patiënten werden gelijkmatig gerandomiseerd over drie behandelgroepen om vervolgens behandeld te worden 5 of 10 mg ulipristalacetaat per dag, samen met een intramusculaire injectie met een fysiologische zoutoplossing gedurende dertien weken. De controlegroep werd behandeld met een intramusculaire injectie met leuprorelineacetaat 3,75 mg per maand, samen met een oraal toegediende placebotablet, gedurende dertien weken. Na deze periode werd de medicamenteuze behandeling gestaakt en konden patiënten de myomen chirurgisch laten verwijderen. Een follow-up werd gedaan in week 17, 26 en 38. Primair eindpunt was het percentage patiënten met een PBAC-score van <75. Als secundair eindpunt werd gekeken naar de daling van het volume van de myomen in week 13 ten opzichte van de startdag. Het percentage patiënten met een PBAC-score <75 in de ulipristalacetaat 5 mg- en 10 mg-groep was respectievelijk, 90 en 98. Van de patiënten in de leuprorelinegroep had een 89% een PBAC-score <75. In de ulipristalacetaat 5 en 10 mg-groep was het volume van de myomen gedaald met 36% (95% BI -58 - -11) en met 42% afgenomen (95% BI -69 - -14) ten opzichte van baseline. In de leuprorelinegroep was het volume van de myomen gedaald met 53% (95% BI -69 - -36).⁸

Bijwerkingen

De meest voorkomende bijwerkingen tijdens de behandeling met ulipristalacetaat waren verdikking van het endometrium, amenorroe, opvliegers, hoofdpijn en pijnlijke borsten. Verdikking van het endometrium (>16 mm) kwam bij 10-15% van de patiënten voor, maar bleek zes maanden na staken van de behandeling reversibel.

In de PEARL-II-studie kwamen bij 24% van de patiënten opvliegers voor. Bloedingen in de ovaria en baarmoeder kwamen in PEARL-I voor bij twee patiënten, een maand na beëindiging van de behandeling met ulipristalacetaat 5 mg.^{2 4 7 8}

Interacties

Hormonale anticonceptiva en progestagenen kunnen competitief aangrijpen op de progesteronreceptoren, waardoor het waarschijnlijk is dat de werkzaamheid van ulipristal wordt verminderd.

Gelijktijdige toediening met een krachtige CYP3A4-remmer (ketoconazol, ritonavir, nefazodon of erytromycinepropionaat) of inductor (rifampicine, carbamazepine, fenytoïne of sint-janskruid) kan aanleiding geven tot onvoorspelbare verhoging of daling van de ulipristalacetaatspiegel. Uit in-vitro onderzoek bleek dat ulipristalacetaat tijdens de absorptie P-gp kan remmen, waardoor gelijktijdig gebruik van P-gp-substraten (dabigatran en digoxine) niet wordt aanbevolen.^{2 4}

Contra-indicaties

Ulipristal is gecontraïndiceerd bij patiënten die overgevoelig zijn voor ulipristal of een van de bestanddelen, bij patiënten met een (ernstige) lever- of nierfunctiestoornis en bij genitale bloedingen met een onbekende oorzaak of met een andere oorzaak dan vleesbomen in de baarmoeder. Ulipristal is tevens gecontraïndiceerd bij baarmoeder-, baarmoederhals-, ovarium- of borstkanker.²

Waarschuwingen en voorzorgen

Ulipristalacetaat kan zonder of met voedsel worden ingenomen. Voorzichtigheid is geboden bij gelijktijdig gebruik van P-gp-substraten, krachtige CYP3A4-remmers en CYP3A4-inductoren (zie Interacties). Zwangerschap moet worden uitgesloten voordat met de therapie wordt gestart. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat de behandeling binnen de eerste tien dagen meestal leidt tot een merkbaar verminderd menstrueel bloedverlies of amenorroe. Indien overmatige bloedingen aanhouden, moet contact worden gezocht met de behandelend arts. De menstruatie keert terug binnen vier weken na het beëindigen van de behandeling.²

Zwangerschap en lactatie

Over het gebruik van ulipristal tijdens zwangerschap bij mensen zijn geen gegevens bekend; het is daarom gecontraïndiceerd tijdens de zwangerschap.

Uit toxicologische gegevens bij dieren blijkt dat ulipristaacetaat in de moedermelk wordt uitgescheiden. Het is niet bekend of dit bij mensen het geval is. Vanwege de lipofiliteit van de stof is dit echter wel te verwachten. De fabrikant heeft daarom aangegeven dat ulipristalacetaat is gecontraïndiceerd bij het geven van borstvoeding.^{2 4}

Handelspreparaat, dosering en prijs

Ulipristalacetaat 5 mg moet eenmaal per dag worden ingenomen, gedurende een periode van maximaal drie maanden. Het middel is op de markt onder de naam Esmya^®. Fabrikant is PregLem France SAS. Op het moment van schrijven is in Nederland de prijs nog niet bekend.²

Voorlichting aan de patiënt

Zie Waarschuwingen en voorzorgen.

Conclusie

Ulipristalacetaat 5 mg is geregistreerd voor de preoperatieve behandeling van matige tot ernstige symptomen van myomen in de baarmoeder van volwassen vrouwen in de vruchtbare leeftijd. Uit klinische studies blijkt dat ulipristalacetaat een duidelijke vermindering van het aantal hevige menstruele bloedingen bewerkstelligt en dat het de omvang van myomen in de baarmoeder significant reduceert. Ten opzichte van leuprorelineacetaat is ulipristalacetaat niet inferieur gebleken in de reductie van het aantal bloedingen, maar wel wanneer werd gekeken naar het slinken van het volume van myomen. Daarentegen lijkt het bijwerkingenprofiel van ulipristalacetaat gunstig in vergelijking met leuproreline-acetaat. Patiënten die werden behandeld met ulipristalacetaat hadden duidelijk minder last van opvliegers. Hoofdpijn kwam in gelijke mate voor bij beide behandelgroepen.

Hoewel ulipristalacetaat een goed bijwerkingenprofiel laat zien ten opzichte van leuprorelineacetaat, is tijdens de behandeling met ulipristalacetaat verdikking van het endometrium waargenomen. Dit effect blijkt echter reversibel nadat de behandeling werd gestaakt.

Ulipristalacetaat vermindert hevig menstrueel bloedverlies binnen acht dagen na start van het gebruik en laat een gunstig bijwerkingenprofiel zien met weinig tussentijdse bloedingen. Voor vrouwen zonder actuele kinderwens kan ulipristalacetaat een goede optie zijn indien men preoperatief niet behandeld wil worden met leuprorelideacetaat.

Literatuur

1 Menorragie richtlijn 2003. Geraadpleegd op 08-07-2012.

2 Esmya^®, Summary of Product Characteristics.

3 http://www.merckmanual.nl, sectie: Aandoeningen bij vrouwen, hoofdstuk: vleesbomen. Geraadpleegd op 08-07-2012.

4 Kennisbank.knmp.nl: Esmya. Geraadpleegd op 08-07-2012.

5 Maruo T, Ohara N, Yoshida S et al. Lessons Learned from the preclinical drug discovery of asoprisnil and ulipristal for non-surgical treatment of uterine leiomyoma€™s. Expert Opin Drug Discov 2011;6(9):897-911.

6 http://www.fk.cvz.nl, zoekterm: ulipristal. Geraadpleegd op 08-07-2012.

7 Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P et al. Ulipristal Acetate versus Placebo for Fibroid Treatment before Surgery. N Engl J Med 2012;366:409-420.

8 Donnez J, Tomaszewski J, Vazquez F. Ulipristal Acetate versus Leuproreline Acetate for Uterine Fibroids. N Engl J Med 2012;366:421-432.