Samenvatting

Rilpivirine (Edurant^®) is een non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI). Het is geregistreerd voor de behandeling van therapienaïeve hiv-1-patiënten met een viral load van ‰¤100.000 hiv-1 RNA-kopieën/ml; dit in combinatie met twee andere antivirale middelen, emtricitabine en tenofovir. Rilpivirine komt op de markt als mono- en als combinatiepreparaat. Twee fase 3-onderzoeken laten zien dat rilpivirine niet inferieur is aan efavirenz, een van de huidige standaardmiddelen in cART (combinatie antiretrovirale therapie). Het is echter ook niet superieur gebleken. Er was meer resistentie in de rilpivirinegroep dan in de vergelijkingsgroep. Ook trad er kruisresistentie op tegen andere NNRTI€™s en NRTI€™s bij therapeutisch falen. Het bijwerkingenprofiel is wel milder. Uiteindelijk is de toegevoegde waarde van rilpivirine gering en het is daarom geen grote doorbraak te noemen.

S.R. Blaauw en H.T. Ensing, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2012 (september) nr 14

Abstract

Rilpivirine (Edurant^®) is a non-nucleoside reverse-transcriptase inhibitor (NNRTI) licensed for the treatment of therapy-naive HIV-1 positive patients with a viral load of 100,000 HIV-1 RNA copies/ml or lower, in combination with two other antiviral agents, emtricitabine and tenofovir. Rilpivirine is marketed as a single-agent preparation or combined-agent preparation. Two phase III studies have shown rilpivirine not be inferior to efavirenz, the current standard agent for combined antiretroviral therapy, but did not show it to be superior to efavirenz. Moreover, there was more treatment resistance in the rilpivirine group than in the comparison group, and cross-resistance developed to other NNRTIs and NRTIs in cases of treatment failure; however, its side-effect profile was milder. Overall, the added benefit of rilpivirine is modest and the drug cannot be considered a major treatment breakthrough.

Pharm Sel 2012;28:75-78.

Inleiding

Het humaan immunodeficiëntievirus (hiv) is een retrovirus dat zich repliceert in CD4-positieve cellen en lymfocyten. Op deze wijze infiltreert het virus het humaan immuunsysteem wat uiteindelijk leidt tot afname van de werking van dit immuunsysteem. Op zijn beurt creëert dit de mogelijkheid tot het ontstaan van opportunistische infecties en maligniteiten, zoals Pneumocystis carinii-longontsteking en kaposisarcoom, oftewel aids.^{1 2} In Nederland zijn er op dit moment ongeveer negentienduizend hiv-1-geïnfecteerden. Jaarlijks raken ongeveer 1100 mensen met hiv-1-geïnfecteerd. Naast het virulente hiv-1-virus bestaat het minder virulente hiv-2-virus dat met name in West-Afrika voorkomt. Op dit moment is nog geen genezing mogelijk. De bestaande behandelwijzen zijn echter dusdanig dat hiv in de westerse wereld als een chronische ziekte wordt beschouwd.

De artsen hebben een breed arsenaal aan antivirale middelen tot hun beschikking om de viral load zo laag mogelijk te krijgen en houden. Deze antivirale middelen zijn in een aantal groepen onderverdeeld, namelijk de reverse transcriptases, fusieremmers, integraseremmers, protesaseremmers en chemokine-receptorremmers (CCR5-remmers).

De behandeling van hiv bestaat uit een mix van antivirale middelen. Dit wordt afgekort aangeduid als cART (combinatie antiretrovirale therapie) of HAART (highly active antiretroviral therapy).¹ Door het optreden van mutaties in het virus ontstaat resistentie voor de gebruikte middelen, waardoor bestaande therapieën onwerkzaam worden. Een grote therapietrouw is daarom essentieel. Een ander nadeel zijn de bijwerkingen, zoals lipodystrofie, ernstige overgevoeligheidsreacties, huidreacties en het optreden van opportunistische (virus)infecties.¹ De effectiviteit van deze antivirale middelen wordt uitgedrukt in het aantal virale RNA-kopieën per ml (de viral load) en/of het aantal CD4+-cellen (als maat voor de weerstand) waarbij de eerste maat het als belangrijkste wordt gezien. Gestreefd wordt naar een viral load van <50 kopieën/ml. Klinisch relevante uitkomstmaten zijn het optreden van opportunistische infecties en hiv-gerelateerde maligniteiten.²

Met rilpivirine (Edurant^®) brengt Janssen-Cilag een nieuwe non-nucleoside reverse-transcriptaseremmer (NNRTI) op de markt. Daarnaast komt rilpivirine beschikbaar in een dosering van 25 mg in een vaste combinatie met 200 mg emtricitabine (Emtriva^®) en 245 mg tenofovirdisoproxil (Viread^®) onder de naam Eplivera^®. Dit artikel beschrijft of deze toevoeging aan de bestaande behandelwijzen nuttig is of dat het toch meer €˜oude schoenen met nieuwe veters€™ is.

Farmacologie

Dynamiek

Rilpivirine valt in de groep van NNRTI€™s. Deze geneesmiddelen binden aan het virale €˜reverse transcriptase€™. Hierdoor wordt de synthese van nieuw viraal DNA geremd en replicatie van het hiv voorkomen. Het middel is geregistreerd voor de behandeling van therapienaïeve hiv-1-patiënten met een viral load van ‰¤100.000 hiv-1 RNA-kopieën/ml. De registratie geldt alleen in combinatie met twee andere middelen, conform de Nederlandse behandelrichtlijnen. Voor de start van de therapie dient een genotypische resistentiebepaling te worden uitgevoerd om bij voorbaat falen van de middelen uit te sluiten.^{1 3}

Kinetiek

Rilpivirine wordt goed opgenomen door gezonde vrijwilligers. De biologische beschikbaarheid aan rilpivirine was bij patiënten met een hiv-1-infectie over het algemeen lager dan bij gezonde personen. Na 4 tot 5 uur wordt een maximale plasmaconcentratie bereikt. De absolute biologische beschikbaarheid van rilpivirine is onbekend.^{3 4} Inname van rilpivirine op de nuchtere maag leidt tot een daling van de beschikbaarheid van ongeveer 40% vergeleken met de inname tijdens een normaalcalorische of vetrijke, hoogcalorische maaltijd. Na absorptie bindt rilpivirine in vitro zich voor ongeveer 99,7% aan albumine. Rilpivirine wordt door middel van het cytochroom P450 (CYP)3A oxidatief omgezet. Uiteindelijk wordt rilpivirine voornamelijk renaal geklaard (86%). Ongeveer 16% wordt via het feces uitgescheiden. De t_1/2 is ongeveer 45 uur. Leeftijd, geslacht of etniciteit hebben geen noemenswaardig effect op de farmacokinetiek.

Klinisch onderzoek

Er zijn twee gerandomiseerde, dubbelblind gecontroleerde fase-3 klinische onderzoeken uitgevoerd: THRIVE en ECHO. In het THRIVE-onderzoek is 25 mg rilpivirine (eenmaal per dag) vergeleken met efavirenz 600 mg (eenmaal per dag) met drie NRTI-combinaties. Bij ECHO is rilpivirine vergeleken met efavirenz, bij één NRTI-combinatie. Deze twee onderzoeken worden hieronder besproken.

Het primaire doel van het THRIVE-onderzoek was het aantonen van non-inferioriteit ten opzichte efavirenz na 48 weken volgens het intention to treat principe. Secundair werd ook gekeken naar superioriteit en een aantal farmacokinetische en -dynamische parameters, alsook naar de veiligheid en verdraagbaarheid van rilpivirine.⁵ Exclusiecriteria waren gebruik van antiretrovirale therapie in het verleden, hiv-2-infectie, gedocumenteerde aanwezigheid van tenminste een van de 39 RAM€™s (resistance-associated mutation), de aanwezigheid van een klinisch actieve ziekte zoals pancreatitis en leverfalen en, specifiek voor vrouwen, zwangerschap of het geven van borstvoeding.

Voor de randomisatie naar efavirenz of rilpivirine werd bepaald welke NRTI-combinatie ernaast gegeven werd. De keuzes waren tenofovir-emtricitabine, zidovudine-lamivudine of abacavir-lamivudine. Ook werd er onderverdeeld aan de hand van de viral load bij aanvang van de studie: ‰¤100.000, 100.001-500.000 en >500.000 kopieën per ml. In totaal werden 947 patiënten geïncludeerd, waarvan 680 geschikt bevonden werden om deel te nemen aan het onderzoek. Van deze 680 patiënten werden er 340 willekeurig toegewezen aan de rilpivirinegroep en 340 aan de efavirenzgroep.

Van de rilpivirinegroep behaalde 86% (n=291) een viral load van <50 kopieën per ml in week 48 van het onderzoek. Dit was 82% (n=276) voor de efavirenzgroep. Het verschil was 3,9% (95% BI -1,6-9,5) waarmee non-inferioriteit is aangetoond voor rilpivirine. Superioriteit werd echter niet aangetoond. Uitval tijdens het onderzoek was voornamelijk te wijten aan het optreden van bijwerkingen (rilpivirine 4% versus efavirenz 7%) en falen van de therapie (4% versus 2%). Het bijwerkingenprofiel van rilpivirine lijkt milder te zijn dan dat van efavirenz. Er traden significant minder matig tot ernstige bijwerkingen op, namelijk 16% versus 31% (p<0,0001). De bijwerkingen die optraden bij rilpivirine waren slapeloosheid (2%), hoofdpijn (1%), misselijkheid (1%), duizeligheid (0%) en huiduitslag (<1%). Voor efavirenz was dit respectievelijk 2, 3, 3, 6 en 9%. De invloed op het lipidenspectrum lijkt geringer dan die van efavirenz. Zowel de stijging in totaal cholesterol, LDL-cholesterol als triglyceriden was lager dan door efevirenz. De klinische betekenis hiervan is nog onduidelijk. Onder de patiënten met virologisch falen ontstonden vaker virusmutaties in de rilpivirinegroep dan in de efavirenzgroep.

De mogelijke invloed van de basismedicatie (tenofovir-emtricitabine, zidovudine-lamivudine of abacavir-lamivudine) op het effect van rilpivirine of efavirenz werd in dit onderzoek niet weergegeven.

De ECHO-studie volgde dezelfde opzet qua in- en exclusiecriteria en studieduur als de THRIVE-studie, met de uitzondering dat er nu maar één achtergrondcombinatie werd gegeven in plaats van drie, namelijk rilpivirine of efavirenz in combinatie met tenofir en emtricitabine.⁶ Uiteindelijk werden 346 patiënten geselecteerd voor de rilpivirinegroep en 344 voor de efavirenzgroep. Ook in deze studie bereikte 83% (n= 287) van de rilpivirinegebruikers een viral load van <50 kopieën per ml. Dit was 83% (n=285) voor efavirenz. Hiermee werd wederom non-inferioriteit aangetoond (95% BI -5,9 - 5,2). Ook in deze studie traden er minder matige tot ernstige bijwerkingen op in de rilpivirinegroep dan in de efavirenzgroep: 16% (n=55) versus 31% (n=108). Rilpivirine liet in dit onderzoek geen noemenswaardige stijging zien in LDL-cholesterol en triglyceriden, in tegenstelling tot de resultaten uit de THRIVE-studie. Wel was er een kleine stijging in het totaal cholesterol, maar deze was minder dan de stijging in de efavirenzgroep. Het falen van de therapie was groter in de rilpivirine- dan in de efavirenzgroep, namelijk 13% (n=45) versus 6% (n=19). Er ontstonden vaker virusmutaties in de rilpivirinegroep dan in de efavirenzgroep.

Bijwerkingen

De meest gemelde bijwerkingen waren misselijkheid, duizeligheid, hoofdpijn, slapeloosheid en huiduitslag. Ook genoemd werden nierfunctiestoornis, nierfalen of niertubulopathie; daarom wordt aangeraden om in ieder geval de nierfunctie te monitoren gedurende het gebruik. Daarnaast heeft rilpivirine invloed op de lipidenhuishouding; monitoring hiervan wordt eveneens aanbevolen.

Interacties

Bij alle geneesmiddelen die CYP3A induceren of inhiberen, is voorzichtigheid geboden vanwege de kans op spiegeldaling of -stijging van het rilpivirine. Protonpompremmers zijn gecontraïndiceerd door een verminderde absorptie van rilpivirine door stijging van de pH in de maag. Vanwege de kans op nefrotoxiciteit wordt afgeraden rilpivirine te combineren met andere nefrotoxische middelen, zoals aminoglycosiden en amfotericine B. Ook kan rilpivirine het QT_c-interval verlengen, waardoor het raadzaam is om rilpivirine niet zonder meer te combineren met andere QT_c-verlengers vanwege het risico op torsades des pointes. Daarnaast remt rilpivirine P-glycoproteïnesubstraten in vitro. De klinische betekenis is echter onduidelijk.³ Vanzelfsprekend moet rekening gehouden worden met de interacties die kunnen optreden met de losse componenten tenofovir en emtricitabine in het combinatiepreparaat.

Contra-indicaties

Rilpivirine is gecontraïndiceerd bij ernstige leverfunctiestoornis; bij matig-ernstige leverfunctiestoornis is voorzichtigheid op zijn plaats. Ook dient voorzichtigheid in acht te worden genomen bij hepatitis B of C. Artsen moeten zich houden aan de richtlijnen voor gelijktijdige behandeling van deze aandoeningen.^{3 4} Rilpivirine is gecontraïndiceerd bij de aanwezigheid van een van de 39 RAM€™s.

Zwangerschap en borstvoeding

Op dit moment wordt vanwege gebrek aan veiligheidsgegevens het gebruik van rilpivirine tijdens de zwangerschap afgeraden. In proefdieronderzoek lijkt echter geen reproductietoxiciteit op te treden. Borstvoeding wordt afgeraden, omdat hiv mogelijk doorgegeven kan worden tijdens het geven van borstvoeding. Daarnaast zijn er geen onderzoeksgegevens bekend over het effect van rilpivirine op de zuigeling.^{3 4}

Handelspreparaat, dosering en prijs

Rilpivirine (Edurant^®, Janssen-Cilag) is als monopreparaat beschikbaar in een dosering van 200 mg. Het combinatiepreparaat (Eplivera^®, Gilead) bestaat uit rilpivirine met emtricitabine (Emtriva^®) en tenofovir (Viread^®). De dosering hiervan is respectievelijk 25, 200 en 245 mg. Het hoeft maar eenmaal per dag ingenomen te worden tijdens een maaltijd.

Prijzen rilpivirine (in euro€™s) vergeleken met gelijkwaardig alternatief

Rilpivirine monopreparaat per 30 stuks  280,32

Rilpvirine combinatie per 30 stuks  821,03

Efavirenz monopreparaat per 30 stuks 279,21

Efavirenz combinatie per 30 stuks  825,21

Apotheekinkoopprijs, exclusief BTW volgens taxe juli 2012.

Bijzondere waarschuwingen en advies

Hoewel er geen of verwaarloosbaar effect is aangetoond op de rijvaardigheid, is het advies om mensen te informeren over de mogelijkheid van het optreden van duizeligheid, slaperigheid en vermoeidheid als bijwerkingen en de mogelijke invloed hiervan op het besturen van voertuigen of bedienen van machines.^{3 4} Voorafgaand aan de start moet een resistentiebepaling worden uitgevoerd om bij voorbaat de kans op therapeutisch falen te minimaliseren. Daarnaast is het in de dagelijkse praktijk steeds meer de gewoonte om hiv-geneesmiddelen door middel van therapeutic drug monitoring (TDM) te volgen. De fabrikant van rilpivirine doet hier geen uitspraak over.

Conclusie

Er ontbreken uiteraard nog veel onderzoeksgegevens over de lange termijn. Het beschikbare onderzoek laat zien dat rilpivirine in effectiviteit bij de behandeling van hiv-infectie niet onderdoet voor efavirenz. Echt vernieuwend is het niet, maar door het mildere bijwerkingenprofiel kan rilpivirine een waardevolle toevoeging zijn aan het arsenaal tegen hiv. Het sneller falen van de therapie ten opzichte van efavirenz en het optreden van kruisresistentie tegen andere NNRTI€™s en NRTI€™s zijn echter belangrijke nadelen. Doordat het middel door CYP3A4-enzymsysteem wordt gemetaboliseerd, bestaat er de mogelijkheid van een gewijzigd metabolisme met alle gevolgen van dien. Ook de vele potentiële interacties met andere geneesmiddelen via het CYP3A4-metabolisme is een nadeel. Het verdient daarom aanbeveling om regelmatig spiegelbepalingen rilpivirine uit te voeren om op die manier therapeutisch falen voor te zijn. Een ander grote beperking is dat het alleen geregistreerd is voor therapienaïeve volwassenen met een viral load van ‰¤100.000 hiv-1 RNA-kopieën/ml. De conclusie luidt daarom dat het om oude schoenen gaat, maar met nieuwe veters.

Literatuur

1 Informatorium 2012 via de KNMP kennisbank. Geraadpleegd 11-07-2012.

2 CFH-rapport 12/11 rilpivirine (Edurant^®). Vastgesteld in de CFH-vergadering van 26 maart 2012.

3 SPC Eviplera. http://www.emea.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/ 002312/WC500118802.pdf. Geraadpleegd 29 juli 2012.

4 SPC Eduran. http://www.emea.europa.eu/docs/nl_NL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/ 002264/WC500118874.pdf. Geraadpleegd 29 juli 2012.

5 Cohen CJ et al. Rilpivirine versus efavirenz with two background nucleoside or nucleotide reverse trancriptase inhibitors in treatment-naive adults infected with HIV-1 (THRIVE): a phase 3, randomised, non-inferiority trial. Lancet 2011;378:229-237.

6 Molina JM et al. Rilpivirine versus efavirenz with tenofovir and emtricitabine in treatment-naive adults infected with HIV-1 (ECHO): a phase 3, randomised, double-blind active-controlled trial. Lancet 2011;378:238-246.