L.I. van de Ven en K.H.M. Beld, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Samenvatting

Dapagliflozine (Forxiga^®) verhoogt de uitscheiding van glucose via de urine door remming van de natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT₂). In klinisch onderzoek is aangetoond dat dapagliflozine / al dan niet in combinatie met metformine, glimipiride of insuline / het HbA_1c significant beter verlaagt dan placebo. Hierbij zijn geen gewichtsvermeerdering of toename van hypoglykemiën te zien. Er is een verhoogde kans op genitale infecties en mogelijk meer risico op urineweginfecties. De European Medicines Agency heeft nog geen toestemming gegeven voor het verlenen van een handelsvergunning. De Food and Drugs Administration heeft aangegeven over meer veiligheidsgegevens te willen beschikken, omdat er mogelijk sprake zou zijn van een verhoogd het risico op borst- en blaaskanker.

Pharma Selecta 2012 (oktober) nr 15

Abstract

Dapagliflozin (Forxiga^®) increases the urinary excretion of glucose by inhibiting the sodium-glucose co-transporter 2 (SGLT₂). Clinical studies have shown that dapagliflozin, combined or not with metformin, glimepiride, or insulin, significantly lowers levels of HbA_1c compared with placebo and without causing weight gain or hypoglycaemia. There is an increased risk of genital infections and possibly a greater risk of urinary tract infections. The European Medicines Agency has not yet given marketing approval, and the Food and Drugs Administration has indicated it would like to see more safety data because there might be an increased risk of breast or bladder cancer.

Pharm Sel 2012;28:81-83.

Inleiding

Een nieuwe ontwikkeling voor de behandeling van diabetes type 2 wordt gevormd door de zogenaamde natrium-glucose-cotransporter 2-remmers (SGLT₂₎. Deze SGLT₂-remmers verlagen de bloedglucosespiegel door verhoging van de uitscheiding van glucose via de urine wat weer veroorzaakt wordt door remming van de natrium-glucose-cotransporter 2. Phlorizine was de eerste, niet selectieve SGLT-remmer. Het is niet op de markt gebracht vanwege gastro-intestinale bijwerkingen, zoals diarree en dehydratie, doordat ook SGLT₁ werd geremd. Vervolgens zijn selectieve SGLT₂- remmers ontwikkeld, waaronder dapagliflozine, sergliflozine, remogliflozine en ipragliflozine.

In april 2012 heeft het CHMP (Committee for Human Medicinal Products, het wetenschappelijke comité van het Europese geneesmiddelenagentschap EMA, waarin het college ter beoordeling van geneesmiddelen is vertegenwoordigd) een positief advies uitgebracht voor het verlenen van handelsvergunningen voor dapagliflozine (Forxiga^®).¹ De EMA (European Medicines Agency) heeft vooralsnog die toestemming niet gegeven.¹ De Food and Drug Administration (FDA) heeft aangegeven over meer veiligheidsgegevens te willen beschikken omdat er mogelijk sprake zou zijn van een verhoogd risico op borst- en blaaskanker.²

Farmacologie

Dynamiek

Dapagliflozine is een selectieve SGLT₂-remmer. SGLT₂ bevindt zich in de membraan van een proximale niertubuluscel en zorgt voor heropname van bijna al het gefilterde glucose. Naast elk glucosemolecuul wordt een molecuul natrium heropgenomen. Het glucosetransporteiwit zorgt vervolgens voor de afgifte van glucose aan het bloed. De energie die hiervoor nodig is komt vrij doordat de natrium-kalium ATPase-pomp het opgenomen natrium-ion uitwisselt voor een kalium-ion. Dapagliflozine remt het SGLT₂ waardoor de glucose-uitscheiding door de nieren wordt verhoogd en de plasmawaarden zullen dalen.³

Kinetiek

De C_max wordt na ongeveer twee uur bereikt. De eliminatiehalfwaardetijd bedraagt ongeveer twaalf uur. Dapagliflozine wordt na glucuronidatie tot een inactieve metaboliet door de lever uitgescheiden. Minder dan 2% komt in de urine terecht.⁴

Klinisch onderzoek

Dapagliflozine is vergeleken met placebo, glipizide, metformine extended release (XR) en in combinatie met metformine, insuline of glimipiride onderzocht bij diabetes mellitus type 2-patiënten ouder dan achttien jaar.^{1 4-8} De studies hadden een vergelijkbare opzet. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA_1c. Inclusiecriteria waren onder andere een HbA_1c-waarde tussen 7,0-10,5% (53 mmol/mol) en een BMI ‰¤45 kg/m². Patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis werden uitgesloten. Gedurende de studies kregen patiënten advies over dieet en bewegen.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, parallelgroep placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken is dapagliflozine vergeleken met placebo bij 546 patiënten die metformine gebruikten.⁴ De patiënten werden behandeld met eenmaal daags 2,5 mg, 5 mg of 10 mg dapagliflozine of placebo. Na 24 weken was het HbA_1c gedaald met 0,67 (95% BI -0,81 - -0,53; p=0,0002) in de dapagliflozine 2,5 mg-groep, met 0,70 (95% BI -0,85 - -0,56; p<0,0001) in de 5 mg-groep en met 0,84 (95% BI -0,98 - -0,70; p<0,0001) in de 10 mg-groep. In de placebogroep was het HbA_1cgedaald met 0,30 (95% BI -0,44 - -0,16). De dalingen van de HbA_1c-waarde in de dapagliflozinegroepen waren significant groter dan die in de placebogroep. Als secundair eindpunt werd naar het gewichtsverlies na 24 weken gekeken. In de dapagliflozinegroepen lag de gewichtsdaling tussen 2,2 en 3,0 kg en in de placebogroep was dit 0,9 kg.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken is dapagliflozine vergeleken met placebo bij 808 patiënten die insuline gebruikten.⁵ Patiënten ontvingen eenmaal daags 2,5 mg, 5 mg of 10 mg dapagliflozine of placebo. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA_1c. Na 24 weken was het HbA_1c gedaald met 0,79 in de dapagliflozine 2,5 mg-groep, met 0,89 in de 5 mg-groep, met 0,96 in de 10 mg-groep. In de placebogroep was het HbA_1c gedaald met 0,39. Ten opzichte van de placebogroep was het verschil in HbA_1c in de dapagliflozinegroepen respectievelijk -0,40 (95% BI -0,54 - -0,25; p<0,0001), -0,49 (95% BI -0,65 - -0,34; p<0,0001) en -0,57% (95% BI -0,72 - -0,42; p<0,0001). De dalingen van de HbA_1c-waarde in de dapagliflozinegroepen waren significant groter dan die in de placebogroep. In de dapagliflozinegroepen lag de gewichtsdaling tussen 0,9 en 1,6 kg en in de placebogroep was de gewichtstoename 0,8 kg.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, non-inferiority onderzoek gedurende 52 weken is dapagliflozine vergeleken met glipizide bij 801 patiënten die metformine gebruikten.⁶

De patiënten werden tenminste acht weken behandeld met een stabiele dosis metformine 1500-2500 mg en maximaal één andere orale bloedglucoseverlager. Ze ontvingen eenmaal daags 2,5 mg dapagliflozine of 5 mg glipizide, wat werd verhoogd als het nuchter glucose boven 6,1 mmol/l bleef tot maximaal 10 mg dapagliflozine of 20 mg glipizide. Na 52 weken was het HbA_1c gedaald met 0,52 (95% BI -0,6 - -0,44) in zowel de dapagliflozine- als in de glipizidegroep. Dapagliflozine was hiermee niet inferieur aan glipizide.

In twee parallellopende, gerandomiseerde, dubbelblinde, actief gecontroleerde onderzoeken is dapagliflozine vergeleken met metformine XR als initiële farmacotherapie bij diabetes mellitus type 2 gedurende 24 weken.⁷ In de ene studie ontvingen 598 patiënten dapagliflozine 5 mg en metformine XR of dapagliflozine 5 mg en placebo of metformine XR en placebo. In de andere studie bij 638 patiënten was het enige verschil een dapagliflozinedosering van 10 mg. De startdosering metformine XR was 500 mg en werd wekelijks opgehoogd tot maximaal 2000 mg per dag.

Na 24 weken was het HbA_1c gedaald met 2,05 (95% BI -2,23 - -1,88) in de dapagliflozine 5 mg plus metformine XR-groep, met 1,19 (95% BI -1,36 - -1,02) in de dapagliflozine 5 mg plus placebogroep en met 1,35 (95% BI -1,53 - -1,18) in de metformine XR plus placebogroep. In de dapagliflozine 10 mg-studie waren de dalingen respectievelijk 1,98 (95% BI -2,13 - -1,83), 1,45 (95% BI -1,59 - -1,31) en 1,44 (95% BI -1,59 - -1,29). De dalingen van de HbA_1c-waarde in de dapagliflozine plus metfomine XR-groepen was significant groter dan die in de dapagliflozine-, metformine XR- en placebogroep. Het gewichtsverlies in de dapagliflozinegroepen lag tussen 2,6 en 3,3 kg; in de placebogroepen lag het tussen 1,3 en 1,4 kg.

In een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek gedurende 24 weken is dapagliflozine vergeleken met placebo bij 808 patiënten die glimepiride gebruikten.⁸ Patiënten ontvingen eenmaal daags 2,5 mg, 5 mg of 10 mg dapagliflozine of placebo. Het primaire eindpunt was de verandering van het HbA_1c. Na 24 weken was het HbA_1c gedaald met 0,79 in de dapagliflozine 2,5 mg-groep, in de 5 mg-groep met 0,89, in de 10 mg-groep met 0,96 en in de placebogroep met 0,39. Ten opzichte van de placebogroep was het verschil in HbA_1c in de dapagliflozinegroepen respectievelijk -0,40 (95% BI -0,54 - -0,25; p<0,0001), -0,49 (95% BI -0,65 - -0,34; p<0,0001) en -0,57% (95% BI -0,72 - -0,42; p<0,0001). De dalingen van de HbA_1c-waarde in de dapagliflozinegroepen waren significant groter dan die in de placebogroep.

Bijwerkingen

Zeer vaak voorkomende bijwerkingen zijn genitale infecties (6-18%) in vergelijking met de placebogroepen (2-5%). Het betreft zowel bacteriële als schimmelinfecties bij voornamelijk vrouwen. Wellicht is er ook sprake van verhoogde kans op urineweginfecties (4-16%) in vergelijking met de placebogroepen (4-8%).^4-8

Er zou mogelijk sprake zou zijn van een verhoogd het risico op borst- en blaaskanker. In totaal zijn 4310 gebruikers (4354 patiëntjaren) behandeld met één dosis dapagliflozine 2,5 mg of meer in vergelijking tot 1962 gebruikers (1899 patiëntjaren) behandeld in de placebo- of controlegroepen. Onder de dapagliflozinegebruikers werden zeven gevallen van blaaskanker en negen gevallen van borstkanker geconstateerd in vergelijking tot geen geval in de placebo- of controlegroepen.⁹

Interacties

Het officiële European Public Assessment Report (EPAR) is zonder handelsvergunning niet beschikbaar. Er is geen interactie met klinische relevantie waargenomen tussen dapagliflozine en simvastatine, valsartan, warfarine of digoxine.¹⁰

Contra-indicaties

Bij nierfunctiestoornissen lijkt de werkzaamheid van dapagliflozine af te nemen. Bij patiënten met een eGFR <45 ml/min werd geen HbA_1c-daling gezien terwijl deze bij een eGFR van 45-49 ml/min nog wel zichtbaar was. In afwachting van het officiële EPAR bij nier- en leverinsufficiëntie is voorzichtigheid geboden.²

Zwangerschap en borstvoeding

Het officiële EPAR is zonder handelsvergunning niet beschikbaar.

Handelspreparaat, dosering en prijs

Na het verlenen van een handelsvergunning zal dapagliflozine zal op de markt worden gebracht door fabrikant Bristol-Myers Squibb in samenwerking met AstraZeneca onder de naam Forxiga^®. De tabletten bevatten 5 of 10 mg dapagliflozine.²

Conclusie

De op remming van de natrium-glucose-cotransporter 2 (SGLT₂) gebaseerde behandeling is een nieuwe strategie om de glucoseregulatie te verbeteren zonder gewichtstoename of een toename van hypoglykemiën. In klinisch onderzoek is aangetoond dat dapagliflozine / al dan niet in combinatie met metformine, insuline of glimipiride / het HbA_1c significant beter verlaagt dan placebo. De HbA_1c-daling was vergelijkbaar met metformine bij initiële therapie. In de dapagliflozinegroepen was een grotere kans op genitale infecties en een mogelijk verhoogde kans op urineweginfecties.

De EMA heeft nog geen handelsvergunning verleend. Er ontbreken nog veiligheidsgegevens vanwege de aanwijzingen op een mogelijk verhoogde kans op blaas- en borstkanker. Nader onderzoek is noodzakelijk voordat dapagliflozine toegelaten kan worden op de markt.

Literatuur

1 www.ema.eu

2 http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/drugs/EndocrinologicandMetabolicDrugsAdvisoryCommittee/ucm262994.pdf

3 Kasichayanula S et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dapagliflozin, a novel selective inhibitor of sodium-glucose co-transporter type 2, in Japanese subjects without and with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 2011;13:357-365.

4 Bailey CJ et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with metformin: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2010;375:2223-2233.

5 Wilding JP et al. Long-term efficacy of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes mellitus receiving high doses of insulin: a randomized trial. Ann Intern Med 2012;156:405-415.

6 Nauck MA et al. Dapagliflozin versus glipizide as add-on therapy in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycemic control with metformin: a randomized, 52-week, double-blind, active-controlled noninferiority trial. Diabetes Care 2011 Sep;34(9):2015-2022.

7 Henry RR et al. Dapagliflozin, metformin XR, or both: initial pharmacotherapy for type 2 diabetes, a randomised controlled trial. Int J Clin Pract 2012;66:446-456.

8 Strojek K et al. Effect of dapagliflozin in patients with type 2 diabetes who have inadequate glycaemic control with glimepiride: a randomized, 24-week, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab 2011;13:928-938.

9 Bhartia M et al. SGLT-2 inhibitors in development for type 2 diabetes treatment. Rev Diabet Stud 2011;8:348-354.

10 Kasichayanula S et al. Lack of pharmacokinetic interactions between dapagliflozin and simvastatin, valsartan, warfarin, or digoxin. Adv Ther 2012;29:163-177.