Samenvatting

Glycopyrronium (Seebri^®) is, naast tiotropium (Spiriva^®), het tweede langwerkende parasympathicolyticum met een dosering van eenmaal per dag dat is geregistreerd voor de behandeling van COPD. In vergelijking met placebo geeft glycopyrronium een verbetering van de longfunctie, vermindering van dyspneu en van het aantal exacerbaties, het reduceert het gebruik van rescuemedicatie en het verbetert het uithoudingsvermogen. In vergelijking met tiotropium zijn de uitkomsten van glycopyrronium voor de patiënt overeenkomstig. Gezien de beperkte ervaring met glycopyrronium en het ontbreken van langetermijngegevens is voorlopig echter voorzichtigheid geboden. 

R.W.G. Bruggeman en A.H.J. Janse, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2013 (februari) nr 2

Abstract

Glycopyrronium (Seebri^®) is, after tiotropium (Spiriva^®), the second long-acting antimuscarinic bronchodilator with once-daily dosing approved for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Compared with placebo, glycopyrronium improves lung function, decreases dyspnoea and the number of exacerbations, reduces the use of rescue medication, and improves exercise tolerance. In patients, its effects are similar to those of tiotropium. However, given the limited experience with the drug and the lack of long-term data, for the time being glycopyrronium should be used with caution. 

Pharm Sel 2012;29:9-12. 

Inleiding

Chronische obstructieve longziekte (COPD) is een veel voorkomende aandoening, waarbij sprake is van een chronische persisterende expiratoire luchtwegobstructie. Deze obstructie is niet volledig reversibel, maar kan wel per patiënt variëren in intensiteit. De ziekte treedt meestal na het veertigste jaar op en is vaak geleidelijk progressief. Bij COPD is sprake van een toegenomen slijmproductie, een cellulair ontstekingsinfiltraat en zwelling van het slijmvlies, waarbij het longparenchym onherstelbaar beschadigd raakt en elasticiteitsverlies van de alveoli optreedt. COPD-patiënten hebben last van hoesten, soms met sputum en kortademigheid / aanvankelijk bij inspanning, maar bij progressie ook in rust. Regelmatig komen exacerbaties van de bronchitis voor, onder andere door virale en bacteriële luchtweginfecties. Achteruitgang van de longfunctie kan uiteindelijk resulteren in hypoxie en eventueel hypercapnie als gevolg van respiratoire insufficiëntie. Vrije radicalen uit sigarettenrook of luchtverontreiniging en het inflammatoire proces spelen een rol bij de pathofysiologie van COPD. In zeldzame gevallen kan de aandoening veroorzaakt worden door erfelijke belasting met een alfa-1-antitrypsine deficiëntie. 

De ernst van COPD wordt gemeten aan de hand van de GOLD-classificatie (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease). Indeling vindt plaats aan de hand van de FEV₁, dit is het ademvolume dat na volledig inspiratie in de eerste seconde bij geforceerde expiratie kan worden uitgeblazen. Er zijn vier stadia: licht, matig ernstig, ernstig en zeer ernstig. Aan de hand van deze indeling wordt de farmacotherapeutische behandeling gekozen. Bij een lichte vorm van COPD wordt, naast leefstijladviezen, gestart met een kortwerkende bronchusverwijder, zoals een kortwerkend bèta-2-sympaticomimeticum of een parasympathicolyticum. De vervolgstap bij ernstige vormen van COPD is het toevoegen van een langwerkende bronchusverwijder. 

Van de langwerkende bronchusverwijders waren het langwerkende parasympathicolyticum tiotropium (Spiriva^®) en het langwerkende bèta-2-sympaticomimeticum indacaterol (Onbrez^®) in Nederland de enige middelen met een werkingsduur langer dan 24 uur, waardoor een eenmaal daagse dosering mogelijk is. Sinds kort is hier het langwerkende parasympathicolyticum glycopyrronium aan toegevoegd, dat onder de naam Seebri^® is geregistreerd voor de behandeling van COPD.^1-5

Farmacologie

Dynamiek

Glycopyrronium is een langwerkende muscarinereceptorantagonist. Het blokkeert de bronchus vernauwende werking van acetylcholine op de gladde spiercellen van de luchtwegen en verwijdt hiermee de luchtwegen. Glycopyrronium heeft een hoge affiniteit voor de muscarinereceptor met een meer dan viermaal grotere selectiviteit aangetoond voor de humane M3-receptor dan voor de humane M2-receptor. Remming van M3-receptoren leidt tot relaxatie van de gladde spiercellen en tot het bronchus verwijdend effect bij COPD.⁶

Kinetiek

Glycopyrronium wordt na inhalatie snel geabsorbeerd en bereikt de maximale plasmaconcentraties vijf minuten na toediening. De absolute biologische beschikbaarheid van glycopyrronium bij inhalatie is 45%. Circa 90% van de systemische blootstelling na inhalatie is een gevolg van absorptie in de longen en 10% is het gevolg van gastro-intestinale absorptie. Glycopyrronium wordt voor 60 tot 70% renaal geklaard. De gemiddelde renale klaring van glycopyrronium na inhalatie ligt tussen de 17,4 en 24,4 liter per uur. Actieve tubulaire secretie draagt bij aan de renale eliminatie van glycopyrronium. Ongeveer 23% wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. In in-vitro studies van het metabolisme van glycopyrroniumbromide werd hydroxylering gezien die leidde tot mono- en dihydroxylmetabolieten en directe hydrolyse, wat vorming van een carboxylzuurderivaat geeft. Steady-state van glycopyrronium wordt bereikt binnen één week na de start van de behandeling. De gemiddelde terminale eliminatiehalfwaardetijd na inhalatie is 33 tot 57 uur.⁶

Klinische studies

In een gerandomiseerde dubbelblinde placebo-gecontroleerde studie werd het effect van glycopyrronium onderzocht. COPD-patiënten met een voorgeschiedenis van roken ‰¥10 pakjaren (minimaal twintig sigaretten per dag gedurende tien jaar) een FEV₁ <80% en een FEV₁/FVC (forced vital capacity) ratio <0,70 L werden geïncludeerd. Patiënten kregen 50 mcg glycopyrronium eenmaal daags of placebo eenmaal daags gedurende 26 weken. Het primaire eindpunt was de FEV₁ in week 12. In totaal werden 822 patiënten geïncludeerd, waarvan 552 glycopyrronium ontvingen en 270 placebo. Aan het eind van dag 1 was de FEV₁ bij de glycopyrroniumgroep 1,414 ± 0,0075 L versus 1,309 ± 0,0099 L bij de placebogroep (p<0,001). De gemiddelde FEV₁ in week 12 was significant hoger bij de glycopyrroniumgroep: 1,408 ± 0,0105 L versus placebo 1,301 ± 0,0137 L (p<0,001). In week 26 was de gemiddelde FEV₁ significant hoger bij de glycopyrroniumgroep: 1,387 ± 0,0112 L versus placebo 1,275 ± 0,0150 L (p<0,001). Patiënten met glycopyrronium hadden significant minder last van dyspneu in week 26 in vergelijking met placebo: 1,04 (p<0,001) en -2,81 (p=0,004). Het gebruik van glycopyrronium verlaagde het risico op exacerbaties tijdens de onderzoeksperiode met 31% (p=0,023) en het gebruik van noodmedicatie met 0,46 inhalaties per dag (p=0,005) versus placebo.⁷

In een andere gerandomiseerde cross-over placebo-gecontroleerde studie is het effect van glycopyrronium op inspanning onderzocht. In totaal werden 108 patiënten gerandomiseerd met een gemiddelde FEV₁ van 57,1% en een gemiddelde leeftijd van 60,5 jaar. Patiënten ontvingen eenmaal daags glycopyrronium 50 mcg of placebo gedurende drie weken met een veertiendaagse wash-out periode. Uithoudingsvermogen, inademingscapaciteit tijdens inspanning, in- en uitademingscapaciteit bij spirometrie, longvolume en dyspneu werden gemeten op dag 1 en op dag 21. Het primaire eindpunt was het gemeten uithoudingsvermogen tijdens een constant-load fiets-ergometrietest op dag 21. Deze fietstest werd uitgevoerd volgens de richtlijnen van de European Respiratory Society (ERS) Task Force on Standardization of Clinical Exercise Testing, met een belasting (constant-load) op 80% van de maximale capaciteit bij screening. Het gemeten uithoudingsvermogen was de tijd vanaf belasting tot het beëindigen van de fietstest. Op dag 21 was het gemiddelde uithoudingsvermogen bij glycopyrronium 505,63 seconden versus 416,7 seconden bij placebo, een verschil van 21% (p<0,001). In vergelijking met placebo verbeterde glycopyrronium eveneens de FEV₁ met 0,11 L op dag 21 (p<0,05).⁸ 

In de GLOW2-studie (GLycopyrroniumbromide in COPD airWays clinical Study 2) is glycopyrronium vergeleken met tiotropium. Patiënten in de studie waren veertig jaar en ouder met matig tot ernstige COPD volgens de GOLD-standaard, hadden een voorgeschiedenis van roken ‰¥10 pakjaren, een FEV₁ van ‰¥30% en <80% en een FEV₁/FVC-ratio <0,70 L. In totaal werden er 1066 patiënten geïncludeerd. Deze werden gerandomiseerd in een ratio van 2:1:1 op glycopyrronium 50 mcg (n=529), placebo (n=269) of open-label tiotropium 18 mcg (n=268) gedurende 52 weken. Het primaire eindpunt was de FEV1 in week 12. De gemiddelde FEV₁ in week 12 was significant hoger bij de glycopyrronium- en tiotropiumgroep versus placebo: 97 ± 16,7 mL (p<0,001) respectievelijk 83 ± 19,3 mL (p<0,001). De gemiddelde FEV₁ in week 26 was eveneens significant hoger bij de glycopyrronium- en tiotropiumgroep versus placebo: 134 ± 18,9 mL (p<0,001) respectievelijk 84 ± 21,6 mL (p <0,001). De gemiddelde FEV₁ in week 52 was ook hier significant hoger bij de glycopyrronium- en tiotropiumgroep versus placebo: 108 ± 19,5 mL (p<0,001) respectievelijk 89 ± 22,3 mL (p<0,001). Er werd alleen een verschil in FEV₁ tussen glycopyrronium en tiotropium gezien in week 26: glycopyrronium verhoogde de FEV₁ met 50 ± 18,5 mL (p<0,007). In week 12 en 52 werden er geen significante verschillen gezien tussen glycopyrronium en tiotropium (14 ± 16,5 mL respectievelijk 19 ± 19 mL). Het bronchus dilaterende effect van glycopyrronium trad sneller op in vergelijking met tiotropium. Het verschil in FEV₁ na 5 minuten was 41 ± 8,1 mL en na 15 minuten 65 ± 8,9 mL (p <0,001). 

Glycopyrronium reduceerde gedurende 52 weken het risico op matige tot ernstige exacerbaties met 34% versus placebo (hazard ratio, HR, 0,66, 95% BI 0,520-0,850; p=0,001; number needed to treat, NNT, 13,27). Tiotropium liet een vergelijkbare reductie zien versus placebo: 39% (HR 0,61, 95% BI 0,456-0,821; p=0,001; NNT 10,04). Glycopyrronium en tiotropium versus placebo waren vergelijkbaar in het reduceren van exacerbaties, waarbij gebruik van systemische corticosteroïden nodig was (glycopyrronium/placebo OR 0,61; 95% BI 0,434-0,870; p=0,006; tiotropium/placebo OR 0,62, 95% BI 0,413-0,930; p=0,021) of antibioticagebruik (glycopyrronium/placebo OR 0,69, 95% BI 0,495-0,957; p=0,026; tiotropium/placebo OR 0,65, 95% BI 0,438-0,949; p=0,026).⁹ 

Bijwerkingen

Het bijwerkingenprofiel van glycopyrronium wordt gekenmerkt door de anticholinerge effecten. De meest gemelde bijwerking was droge mond (2,4%). Daarnaast werden vaak gastro-intestinale effecten, waaronder gastro-enteritis en dyspepsie, nasofaryngitis, hoofdpijn en slapeloosheid gemeld (‰¥1/100, <1/10). Ook werden soms urineretentie, hyperglykemie, atriumfibrillatie, palpitaties, irritatie van de keel, rinitis en sinusitis waargenomen (‰¥1/1000, <1/100).⁶ 

Interacties

Bij in-vitro enzyminductiestudies van glycopyrronium op cytochroom P450-iso-enzymen, UGT1A1 en de transportereiwitten MDR1 en MRP2 werden geen klinisch relevante effecten waargenomen. Gelijktijdige toediening van glycopyrronium met andere anticholinergica is niet onderzocht en wordt derhalve afgeraden. 

In een studie is glycopyrronium gelijktijdig toegediend met de bèta-2-adrenerge agonist indacaterol. Hierbij werden geen effecten gezien op de farmacokinetiek van beide geneesmiddelen.^{5 6}

Contra-indicaties

Glycopyrronium moet niet gegeven worden bij overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor een van de hulpstoffen. Bij ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring <30 ml/min) dient het mogelijke risico van gebruik van glycopyrronium te worden afgewogen tegen de verwachte voordelen. Voorzichtigheid is eveneens geboden bij gebruik van glycopyrronium bij patiënten met een nauwekamerhoekglaucoom of urineretentie. Patiënten met een voorgeschiedenis van cardiovasculaire ziekte waren uitgesloten bij de klinische studies. Door het ontbreken van voldoende gegevens is bij deze patiëntgroepen voorzichtigheid geboden.⁶ 

Zwangerschap en lactatie

Van glycopyrronium zijn geen klinische gegevens over gebruik tijdens zwangerschap of lactatie bij de mens beschikbaar. Dierstudies wijzen tot op heden niet op directe of indirecte schadelijke effecten op de zwangerschap, embryonale of foetale ontwikkeling, geboorte of postnatale ontwikkeling. Uit dierstudies bij ratten is gebleken dat een kleine hoeveelheid glycopyrronium en metabolieten overgaat in de moedermelk. Glycopyrronium dient alleen tijdens de zwangerschap of lactatie te worden gebruikt indien de te verwachten voordelen voor de patiënte opwegen tegen het mogelijke risico voor het kind.⁶ 

Voorlichting aan de patiënt

De capsules mogen alleen worden toegediend met de bijgeleverde inhalator, volgens de correcte inhalatietechniek. De patiënt zal / zoals bij alle andere inhalatiemedicaties / goed moeten worden voorgelicht over de juiste techniek en wijze van werking van zowel het medicijn als de inhalator. De capsules zijn alleen bestemd voor inhalatie en mogen niet worden ingeslikt. Ze moeten worden bewaard in de oorspronkelijke verpakking ter bescherming tegen vocht, beneden de 25 °C en mogen uitsluitend direct voor gebruik uit de verpakking worden gehaald. Glycopyrronium moet elke dag op hetzelfde tijdstip worden gebruikt. De patiënt dient elke dertig dagen een nieuwe inhalator te gebruiken.⁶

Handelspreparaat, dosering en prijs 

Glycopyrronium wordt door Novartis Pharma bv op de markt gebracht onder de naam Seebri^®. De capsules moeten worden geïnhaleerd met behulp van een, door dezelfde firma bijgeleverde, Breezhaler^®. Elke capsule bevat 63 microgram glycopyrroniumbromide, overeenkomend met 50 microgram glycopyrronium. De afgeleverde hoeveelheid, de dosis die het mondstuk van de inhalator verlaat, komt overeen met 44 microgram glycopyrronium. De hulpstoffen zijn lactosemonohydraat en magnesiumstearaat. De aanbevolen dosering voor volwassenen is eenmaal daags 50 microgram op een vast tijdstip.

Glycopyrronium is vanaf februari beschikbaar voor de Nederlandse markt. De prijs van het preparaat is nog niet bekend.⁶

Conclusie en plaatsbepaling

Glycopyrronium is naast tiotropium het tweede langwerkende parasympathicolyticum dat is geregistreerd voor de behandeling van COPD. In vergelijking met placebo geeft glycopyrronium een verbetering van de longfunctie, vermindering van dyspneu en van het aantal exacerbaties, het reducereert het gebruik van noodmedicatie en verbetert het uithoudingsvermogen. In vergelijking met tiotropium treedt het bronchus dilaterende effect van glycopyrronium sneller op, echter na 52 weken werden geen significante verschillen gezien tussen glycopyrronium en tiotropium in FEV1. Glycopyrronium en tiotropium versus placebo zijn vergelijkbaar in het reduceren van exacerbaties. 

Gezien de beperkte ervaring met glycopyrronium en het ontbreken van langetermijngegevens, is glycopyrronium alleen een mogelijke keuze wanneer niet wordt uitgekomen met de bestaande therapie.

Literatuur

1 NHG-standaard COPD, geraadpleegd via http://nhg.artsennet.nl, januari 2013.

2 College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2013. www.fk.cvz.nl, geraadpleegd januari 2013.

3 Ven LI van de, Kuiper L. Tiotropium; als de rook om je hoofd is verdwenen. Pharm Sel 2002;18:57-60.

4 Rooijen-Schuurman KH van, Blaauw SR. Indacaterol; eenmalig, maar krachtige opluchting? Pharm Sel 2010;26:32-35.

5 Buhl R et al. Profile of glycopyrronium for once-daily treatment of moderate-to-severe COPD. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:729-741. 

6 1B-tekst Seebri^®. www.http://www.ema.europa.eu (geraadpleegd januari 2013).

7 D€™Urzo A et al. Efficacy and safety of once-daily NVA237 in patients with moderate-to-severe COPD: the GLOW1 trial. Respiratory Research 2011, 12:156.

8 Beeh KM et al. Once-daily NVA237 improves exercise tolerance from the first dose in patients with COPD: the GLOW3 trial. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2012;7:503-513.

9 Kerwin E et al. Efficacy and safety of NVA237 versus placebo and tiotropium in patients with COPD: the GLOW2 study. Eur Respir J 2012;40:1106-1114.