Dapoxetine (Priligy®), een kortwerkend SSRI, is op de markt gebracht voor de behandeling van premature ejaculatie bij mannen van 18 tot en met 64 jaar. Meta-analyses laten zien dat dapoxetine effectief is in de behandeling van premature ejaculatie. Nadeel kan zijn dat het veel interacties geeft met andere geneesmiddelen en een (relatieve) contra-indicatie geldt voor een groot aantal aandoeningen, waardoor het niet voor iedereen geschikt is.

Samenvatting

Premature ejaculatie is wereldwijd een veel voorkomend probleem bij mannen. Orale therapie met langwerkende selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI€™s) verbetert de intravaginale ejaculatielatentietijd. Deze middelen zijn ontwikkeld om dagelijks te worden toegediend en kunnen gepaard gaan met ongewenste seksuele bijwerkingen en ontwenningsverschijnselen bij abrupt stoppen. Dapoxetine (Priligy®), een kortwerkend SSRI, is op de markt gebracht voor de behandeling van premature ejaculatie bij mannen van 18 tot en met 64 jaar. Meta-analyses laten zien dat dapoxetine effectief is in de behandeling van premature ejaculatie. Nadeel kan zijn dat het veel interacties geeft met andere geneesmiddelen en een (relatieve) contra-indicatie geldt voor een groot aantal aandoeningen, waardoor het niet voor iedereen geschikt is.

I.P.E. Drossaart en L.M.L. Stolk, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2013 (maart) nr 3

Abstract
Premature ejaculation is a common problem in men world-wide. Oral treatment with selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) improves the intravaginal ejaculatory latency time. These drugs were developed for once daily dosing and can be accompanied by unwanted sexual side effects and withdrawal symptoms if abruptly discontinued. Dapoxetine (Priligy®), a short-acting SSRI, is licensed for the treatment of premature ejaculation in men aged 18 - 64 years. Meta-analyses have shown that it is effective against premature ejaculation; however, it interacts with many other drugs and is contra-indicated for a large number of conditions, which means that it is not suitable for everyone.

Pharm Sel 2012;29:14-15.

Inleiding
Premature ejaculatie is een veel voorkomend probleem bij mannen over de hele wereld. Het heeft een grote invloed op de getroffen mannen en hun partners wat betreft het gevoel van eigenwaarde, ontevredenheid over hun seksuele relaties en interpersoonlijke problemen. Psychotherapieën bereiken verbeteringen op korte termijn. Er zijn slechts beperkte gegevens beschikbaar over het succes op lange termijn. Orale therapie met langwerkende selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI€™s) verbetert de intravaginale ejaculatielatentietijd. Deze middelen zijn ontwikkeld om dagelijks te worden toegediend en kunnen gepaard gaan met ongewenste seksuele bijwerkingen en ontwenningsverschijnselen bij abrupt stoppen. Het kortwerkend SSRI dapoxetine (Priligy®) is geïndiceerd voor de behandeling van premature ejaculatie bij mannen van 18 tot en met 64 jaar.1

Farmacologie
Dynamiek
Bij de mens komt de ejaculatie voornamelijk tot stand via het sympathische zenuwstelsel. Aangenomen wordt dat het werkingsmechanisme van dapoxetine bij premature ejaculatie samenhangt met de remming van heropname van serotonine in de zenuwcellen en de daaruit voortvloeiende versterking van de werking van deze neurotransmitter op de pre- en postsynaptische receptoren. Bij een rat remt dapoxetine de uitdrijvingsreflex van de ejaculatie door middel van een effect op de nucleus paragigantocellularis lateralis op supraspinaal niveau. Postganglionaire sympathische vezels die de zaadblaasjes, het vas deferens, de prostaat, de bulbo-urethrale spieren en de blaashals innerveren, zorgen ervoor dat deze op gecoördineerde wijze contraheren om ejaculatie te bewerkstelligen. Dapoxetine moduleert deze ejaculatiereflex bij ratten.1

Kinetiek
Dapoxetine wordt snel geabsorbeerd met maximale plasmaconcentraties die optreden 1 á 2 uur na inname van de tablet. Van dapoxetine wordt 99% in vitro gebonden aan menselijke serumeiwitten. De actieve metaboliet desmethyldapoxetine wordt voor 98,5% aan eiwit gebonden. Dapoxetine wordt geklaard door verschillende enzymsystemen in de lever en de nieren, voornamelijk CYP2D6, CYP3A4 en flavinemono-oxygenase. Na orale toediening heeft het een halfwaardetijd van ongeveer 1,5 uur.

Klinisch onderzoek
Om de effectiviteit van dapoxetine te beoordelen in de behandeling van vroegtijdige zaadlozing werden data uit Cochrane Library, Medline, Embase, CNKI, CBM en VIP tussen 1979 en 2009 gebruikt. Deze werden opgenomen in een meta-analyse van vijf gerandomiseerde gecontroleerde studies (RCT€™s). In totaal werden 4433 patiënten geïncludeerd. De uitkomsten waren de intravaginale ejaculatielatentietijd (IELT), door de patiënt gerapporteerde globale indruk van de verandering (BGA), tevredenheid met geslachtsgemeenschap (SWSI), waargenomen controle over de ejaculatie (PCOE) en persoonlijke lijden met betrekking tot ejaculatie (PDRE). Meta-analyses van patiënten die zijn behandeld met dapoxetine gedurende 9 tot 24 weken lieten zien dat het verschil van de IELT tussen dapoxetine- en controlegroep statistisch significant was (p<0,001; 95% BI: 1,38; 1,21-1,55). Het verschil van de BGA-ontwikkeling in premature ejaculatie tussen dapoxetine- en controlegroep was statistisch significant (p<0,001; 95% BI: 3,56; 2,60-4,88). Het verschil van de patiënt-SWSI tussen behandeling en controlegroep was statistisch significant (p<0,001; 95% BI: 3,85; 2,08-7,10); het verschil van de patiëntenscore van SWSI tussen dapoxetine- en controlegroep was statistisch significant (p<0,001; 95% BI: 0,55; 0,48-0,62). Het verschil van de patiëntenverandering van PCOE tussen dapoxetine- en controlegroep was statistisch significant (p<0,001; 95%BI: 2,87; 2,30-3,58), het verschil van de patiënten-score van PCOE tussen dapoxetine- en controlegroep was statistisch significant (p<0,001; 95% BI: 0,63; 0,49-0,78). Na behandeling met dapoxetine gedurende 9-24 weken was de verandering van PDRE tussen behandeling en controlegroep statistisch significant (p<0,001; 95% BI: 2,02; 1,69-2,42). Alle RCT€™s rapporteerden bijwerkingen van dapoxetine gedurende de behandelingsperiode, maar geen ervan was ernstig.2

Bijwerkingen
De veiligheid van dapoxetine werd onderzocht bij 4224 personen met premature ejaculatie. De bijwerkingen waren dosis gerelateerd. Bijwerkingen die zeer vaak (>1/10) voorkwamen waren bij 30 en 60 mg respectievelijk: nausea 11 en 22%, duizeligheid 5,8 en 10,9%, hoofdpijn 5,6 en 8,8%, diarree 3,5 en 6,9%, insomnia 2,1 en 3,9% en vermoeidheid 2,0 en 4,1%. Vaak (‰¥1/100 tot <1/10) kwamen voor angst, agitatie, rusteloosheid, verminderd libido, abnormale dromen, aandachtstoornis, tremor, troebel zicht, tinnitus, overmatig blozen, buikpijn, erectiele disfunctie en een verhoogde bloeddruk.1

Interacties
Dapoxetine mag niet gelijktijdig met MAO-remmers, SSRI€™s, SNRI€™s, TCA€™s, triptanen, tramadol, linezolid, lithium en sint-janskruid gebruikt worden of binnen veertien dagen na het beëindigen van een behandeling met een van deze middelen. Evenzo mogen deze middelen niet worden toegediend binnen zeven dagen nadat gestopt is met het gebruik van dapoxetine. De spiegel van dapoxetine kan stijgen door gelijktijdig gebruik van krachtige CYP3A4-remmers, zoals ketoconazol, itraconazol, ritonavir. Gelijktijdig gebruik wordt daarom afgeraden. Dapoxetine dient met voorzichtigheid te worden voorgeschreven aan patiënten die nitraten, alfa-adrenerge receptorantagonisten, matige CYP3A4-remmer en krachtige CYP2D6-remmers gebruiken. Omdat dapoxetine de plaatjesfunctie kan beïnvloeden is voorzichtigheid geboden bij het gebruik van atypische antipsychotica, fenotiazines, acetylsalicylzuur en NSAID€™s. Gelijktijdig gebruik van dapoxetine en PDE5-remmers kan leiden tot orthostatische hypotensie, daarom mogen deze middelen niet samen gebruikt worden.1

Contra-indicaties
Dapoxetine mag niet gebruikt worden bij ernstige hartziekten, zoals hartfalen NYHA-klasse II-IV, geleidingsstoornissen, ernstige ischemische hartziekte, ernstige hartklepaandoeningen en een voorgeschiedenis van syncope. Het wordt ook afgeraden bij een voorgeschiedenis van manie, bipolaire stoornis of ernstige depressie. Omdat dapoxetine de convulsiedrempel kan verlagen moet het vermeden worden bij onstabiele epilepsie en bij een toename van aanvallen. Dapoxetine wordt niet aanbevolen bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie. Bij patiënten met een lichte of matige nierinsufficiëntie dient men voorzichtig te zijn.1

Voorlichting aan de patiënt
De aanbevolen startdosering van 30 mg dient ongeveer één tot drie uur voor de seksuele activiteit ingenomen te worden. Het mag maximaal eenmaal per dag gebruikt worden. Alleen indien er bij de 30 mg te weinig respons optreedt en de patiënt geen ernstige bijwerkingen of prodromale symptomen van een syncope ondervindt, mag de dosering verhoogd worden naar 60 mg. De tabletten moeten in hun geheel doorgeslikt worden om de bittere smaak te vermijden. Aangeraden wordt om de tabletten in te nemen met minstens een vol glas water. Het kan zowel met als zonder voedsel ingenomen worden.1

Handelspreparaat, dosering en prijs
Priligy® is op de markt gebracht door Janssen-Cilag. Het is verkrijgbaar in twee sterktes, 30 en 60 mg. Het middel is geregistreerd voor toepassing bij premature ejaculatie. De aanbevolen startdosis voor alle patiënten is 30 mg. De behandeling mag niet ingesteld worden op 60 mg.1 
Bij het ter perse gaan was de prijs van het middel nog niet bekend.

Conclusie
Meta-analyses laten zien dat dapoxetine effectief is in de behandeling van premature ejaculatie. Dapoxetine is het enige kortwerkende SSRI dat voor deze indicatie is geregistreerd. Nadeel kan zijn dat het veel interacties geeft met andere geneesmiddelen en een / relatieve / contra-indicatie geldt voor een hele lijst aandoeningen. Daardoor is het niet voor iedereen geschikt. Dat dapoxetine op deze manier in de markt wordt gezet, heeft alle schijn van een drug-in-search-of-disease. En dan gaat het wel over een aandoening die welliswaar heel vervelend kan zijn, maar niet levensbedreigend is.

Literatuur
1 www.cbg-med.nl: SPC dapoxetine.
2 Wang YB, Mao Y, Wei Q, Wu TX, Dong Q. Department of Urology, West China Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, China. Dapoxetine in treatment of premature ejaculation: a systematic review. Beijing Da Xue Xue Bao 2010;42:425-432.