Samenvatting

Actinische keratose is een huidaandoening die zich voornamelijk manifesteert door middel van laesies op aan zonlicht blootgestelde lichaamsdelen, zoals hoofd, romp en extremiteiten. Actinische keratose kan leiden tot plaveiselcelcarcinoom. Om die reden is behandeling geïndiceerd. De behandelopties zijn tot nu echter niet altijd even patiëntvriendelijk en/of effectief. Met ingenolmebutaat (Picato^©) brengt Leo-Pharma een gel op de markt die het aantal keratoselaesies vermindert. Het moet tweemaal daags worden aangebracht op de laesie gedurende twee of drie dagen; dit laatste is afhankelijk van de locatie van de laesies. De bijwerkingen die optreden zijn relatief mild en van tijdelijke aard. Direct vergelijkend onderzoek is nog niet uitgevoerd en langetermijngegevens zijn nog niet bekend. Ook het effect op het voorkómen van plaveiselcelcarcinoom is nog niet bekend. Hoewel er nog meer onderzoek naar de werking van ingenolmebutate uitgevoerd moet worden, lijkt het een waardevolle aanvulling in de behandeling van actinische keratose en wellicht in het voorkomen van plaveiselcelcarcinoom. 

S.R. Blaauw en H.T. Ensing, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2013 (april) nr 5

Abstract

Actinic keratosis is a skin disorder characterized by lesions in areas exposed to the sun, such as the head, trunk, and extremities. It can lead to squamous cell carcinoma, and for this reason treatment is indicated. However, to date treatment options have not been particularly patient friendly or effective. Ingenol mebutate gel (Picato^®), produced by LeoPharma, reduces the number of keratotic lesions. It should be applied to lesions twice daily for 2-3 days, the latter depending on where the lesions are. Side effects are temporary and relatively mild. Comparative studies have not yet been performed and there are as yet no long-term data. In addition, it is not known whether the drug prevents the development of squamous cell carcinoma. While more studies are needed to determine the effect of ingenol mebutate, the drug would appear to be a valuable addition to the treatment options for actinic keratosis and possibly for the prevention of squamous cell carcinoma.  

Pharm Sel 2013;29:23-25.

Inleiding

Actinische keratose is een veel voorkomende, premaligne huidaandoening die onder andere wordt veroorzaakt door blootstelling van de huid aan zonlicht. Het treedt vaker op bij mannen met huidtype I en II. Bij deze huidtypen verbrandt de huid snel en bruint nauwelijks of moeizaam. Deze huidaandoening manifesteert zich als geïsoleerde laesie of meerdere laesies die een gedeelte van de huid beslaan. De laesies komen vaak voor op chronisch aan zon blootgestelde gebieden, zoals aangezicht, voorhoofd, hoofdhuid, onderarmen en -benen, hals en bovenkant romp. Actinische keratose kan zich uiteindelijk ontwikkelen tot plaveiselcelcarcinoom (PCC). Het onderscheid tussen actinische keratose en PCC is vaak alleen te maken door het nemen van een biopt. Schattingen over hoe vaak actinische keratose zich uiteindelijk ontwikkelt tot PCC lopen uiteen. Er is echter wel consensus over dat actinische keratose kan leiden tot PCC. Behandeling is daarom aangewezen.¹

Er is een groot aantal therapeutische mogelijkheden die de dermatologie tot haar beschikking heeft. Laesies kunnen behandeld worden met dermatica, chirurgische interventies, cryotherapie, chemische peeling of lichttherapie. Elk van deze behandelmethoden heeft haar eigen voor- en nadelen. De meeste van deze behandelwijzen hebben overeenkomstige nadelen: het optreden van littekenvorming, pijnlijkheid van de therapie en slechte therapietrouw. LeoPharma voegt met ingenolmebutategel (Picato^©) een nieuwe behandelmethode toe aan het reeds uitgebreide arsenaal.² 

In dit artikel wordt besproken wat detoegevoegde waarde is van ingenolmebutate.³

Farmacologie

Dynamiek

Ingenolmebutate is afkomstig van Euphorbiapeplus. Het precieze werkingsmechanisme van ingenol is nog niet geheel duidelijk. Er zijn er in ieder geval twee aangetoond. Zo induceert ingenolmebutate lokale celdood van de laesie, wat zorgt voor epidermale necrose, en het stimuleert de immuunrespons. Hierdoor ontstaat er een sterke immuunrespons in zowel de epidermis als de bovenste dermis door infiltratie van neutrofielen. Deze twee mechanismen dragen bij aan het verminderen van het aantal en grootte van de laesies. Hierdoor zal uiteindelijk de ontwikkeling van de laesie tot PCC worden tegengaan.² 

Kinetiek

Ingenolmebutate wordt dermaal toegediend. Er is geen systemische resorptie aangetoond bij gebruik volgens de standaarddosering.

Klinische studies

Er is slechts één fase 3-studie gepubliceerd.³ Daarnaast is er een posterpublicatie beschikbaar die binnenkort gepubliceerd wordt, met daarin de resultaten over een langere onderzoeksperiode. 

De enige beschikbare fase 3-studie is een gerandomiseerd, dubbelblind, placebo-gecontroleerd onderzoek. Hierin zijn de resultaten van twee onderzoeken samengevoegd in één publicatie. Het gaat om onderzoek naar de effectiviteit van ingenolmebutate bij gebruik op de hoofdhuid en het aangezicht of het gebruik op de romp en extremiteiten. Deze beide onderzoekspopulaties zullen hieronder apart worden besproken. Het primaire eindpunt van deze studie was het bereiken van complete remissie van de aanwezigheid van de laesies op dag 57 van de behandeling. Secundair werd gekeken naar de partiële remissie. Dit werd gedefinieerd als meer dan 75% vermindering van de bij aanvang aanwezige actinische keratoselaesies. Exclusiecriteria waren de aanwezigheid van een niet genezen wond binnen 5 cm van de te behandelen laesies en de aanwezigheid van verdachte basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom 10 cm van de laesies. Ook gebruikers van substanties en geneesmiddelen die de uitkomst van het onderzoek konden beïnvloeden, zoals immuunsuppressiva, bètablokkers, dermatica en bruiningsmiddelen, werden geëxcludeerd.

Hoofdhuid en aangezicht

Er werden 547 patiënten geïncludeerd. Hiervan kregen  er 277 tweemaal daags ingenolmebutate 0,015% gedurende drie achtereenvolgende dagen aangebracht op de laesies op het gezicht of hoofdhuid, 270 patiënten kregen placebo. Van de ingenolmebutategroep voltooiden 274 patiënten de studie en 262 uit de placebogroep. Beide groepen kwamen overeen qua samenstelling met betrekking tot geslacht, leeftijd etc. Complete remissie werd verkregen bij 42,2% van de patiënten in de ingenolmebutaatgroep en bij 3,7% in bij de placebogroep. Voor de partiële remissie was dit respectievelijk 63,9 en 7,4% (p<0,001 in beide onderzoeksgroepen). De berekende number needed to treat (NNT) voor complete remissie was 2,6; voor partiële remissie 1,8. De uitval in de placebogroep was groter, namelijk acht patiënten versus twee patiënten in de ingenolmebutategroep. In beide groepen was de uitval door bijwerkingen even groot, namelijk één patiënt. 

Romp en extremiteiten

In deze groep werden 458 patiënten geïncludeerd. De 226 patiënten in de ingenolmebutategroep werden behandeld met 0,05% ingenolmebutaatgel tweemaal daags gedurende twee dagen. De placebogroep bestond uit 232 patiënten. In de ingenolmebutategroep voltooiden 220 patiënten de studie. Voor de placebogroep was dit aantal 227. De uitval was in beide groepen gelijk, namelijk vijf patiënten. In zowel placebogroep als de ingenolmebutategroep trokken twee patiënten zich terug vanwege bijwerkingen. De andere uitval werd veroorzaakt door protocolschending en onbekende redenen. Totale remissie werd verkregen bij 34,1% van de patiënten, partiële remissie bij 49,1%. Voor de placebogroep was dit respectievelijk 4,7 en 6,9% (p<0,001). De NNT was 3,4 voor volledige en 2,4 voor partiële remissie. 

Bijwerkingen

De meest gerapporteerde bijwerkingen waren van lokale en tijdelijke aard en hingen samen met de werking van ingenolmebutate. Dit zijn bijvoorbeeld jeuk, op gezicht en hoofdhuid 22% en romp en extremiteiten 19% en pijn op de toedienplek (respectievelijk 38 en 5%) en irritatie (respectievelijk 5 en 8%). De rest van bijwerkingen waren vergelijkbaar met placebo. Het optreden van littekens en pigmentatie was minimaal.³

Interacties

Op grond van de minimale systemische resorptie worden geen klinisch relevante interacties verwacht. Er is hier verder geen onderzoek naar gedaan.²

Contra-indicaties

Overgevoeligheid voor één van de hulpstoffen geldt als contra-indicatie.²

Zwangerschap en lactatie

Dierexperimenteel onderzoek laat een geringe embryo-foetale toxiciteit zien. Omdat ingenolmebutate echter nauwelijks systemisch wordt geabsorbeerd, lijkt het veilig gebruikt te kunnen worden. De fabrikant raadt echter aan om gebruik tijdens zwangerschap te vermijden.^{2 3}

Voorlichting aan de patiënt en dosering

Het is van belang om de patiënt te waarschuwen voor het optreden van lokale huidreacties, pijn en irritatie. Dit is echter van voorbijgaande aard en kenmerkend voor de werking van ingenolmebutate. Daarnaast is het belangrijk om beide handelsproducten niet met elkaar te verwarren. Er bestaat een 0,015% gel voor het gelaat en hoofdhuid. Deze dient tweemaal daags gedurende drie dagen te worden aangebracht op de laesies. Er is ook een variant in een sterkte van 0,05%. Deze is bedoeld voor de romp en extremiteiten en dient tweemaal daags gedurende twee dagen te worden aangebracht. De patiënt moet na het aanbrengen zijn handen wassen; eventueel met uitzondering van aangedane en behandelde vingers.

Handelspreparaat en prijs

De verpakking ingenolmebutate 0,015% bestaat uit drie tubes van elk 0,47 gram. De apotheekinkoopprijs, exclusief BTW, bedraagt 90 euro. De verpakking van ingenolmebutate 0,05% bestaat uit twee tubes van elk 0,47 gram. De AIP bedraagt eveneens 90 euro. Beide zijn verkrijgbaar onder de handelsnaam Picato^® en zijn door LeoPharma op de markt gebracht.

Conclusie en plaatsbepaling

Met ingenolmebutate lijkt LeoPharma een relatief patiëntvriendelijk product op de markt te hebben gebracht voor de behandeling van actinische keratose. De bijwerkingen die optreden zijn van voorbijgaande aard, de behandelduur is kort en de behandeling lijkt effectief. Er zijn echter nog geen publicaties beschikbaar waarin wordt aangetoond dat ingenolmebutate ook daadwerkelijk de ontwikkeling van plaveiselcelcarcinoom voorkomt. Ook ontbreken gegevens over het herhaaldelijk of langer toedienen van het geneesmiddel dan is onderzocht. De prijs is aan de hoge kant vergeleken met de bestaande geneesmiddeltherapieën. Wordt deze vergeleken met de bestaande chirurgische interventies dan zou deze wellicht reëel zijn. Een kosteneffectiviteitanalyse ontbreekt echter nog.

Ingenolmebutate lijkt hiermee een waardevolle aanvulling op het bestaande arsenaal aan behandelmogelijkheden. Er dienen echter nog wel een aantal puntjes op de i te worden gezet voordat dit geneesmiddel een succes mag worden genoemd.

Literatuur

1 Richtlijn Actinische Keratose 2010. Opgesteld door Nederlandse Vereniging voor Dermatologie en Venereologie (NVDV).

2 EPAR Picato. Gedownload van EMA.com. 3-3-2013. 

3 Lebwohl M et al. IngenolMebutate Gel for Actinische Keratosis. 

N Eng J Med 2012;366:1010-1019.