Samenvatting
Na operatieve verwijdering van cataract door middel van faco-emulsificatie, kan endoftalmitis optreden ten gevolge van een bacteriële infectie. Mogelijke verwekkers zijn onder andere stafylokokken en streptokokken. Cefuroxim intracameraal (Aprokam®) in een dosering van 1 mg = 0,1 ml kan aan het eind van cataractoperaties worden toegediend als profylactische maatregel. In twee Europese studies was dit effectief. Om de toegevoegde waarde voor de Nederlandse situatie vast te stellen, is meer informatie nodig over het percentage resistente verwekkers van endoftalmitis.

S.F. Harkes-Idzinga en L.I. van der Ven, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2013 (maart) nr 4

Abstract
Endophthalmitis can develop as a result of a bacterial infection after surgical removal of a cataract by phacoemulsification. Staphylococci and streptococci are potential causative bacteria. Intracameral cefuroxime (Aprokam®) at a dose of 1 mg = 0.1 ml can be administered at the end of cataract surgery as prophylaxis. While two European studies have shown it to be effective for this purpose, more needs to be known about the percentage of resistant causative bacteria to establish the benefit of cefuroxime in the Dutch situation.

Pharm Sel 2013;29:16-18.

Inleiding
Cataract, oftewel grijze staar of ooglenstroebeling, wordt operatief behandeld. Een veel toegepaste behandelmethode is faco-emulsificatie. Hierbij wordt de cataract gefragmenteerd door middel van ultrasone trillingen, waarna de fragmenten worden verwijderd.1 2 Na een cataractextractie kan een ontsteking in de oogbol ontstaan: endoftalmitis. Deze ontsteking wordt veroorzaakt door een bacteriële infectie, met als mogelijke verwekkers onder andere verschillende species van stafylokokken en streptokokken.3 De incidentie in Nederland na cataractextractie door middel van faco-emulsificatie is naar schatting 0,1 procent.4 
Het gezichtsvermogen kan ernstig worden aangetast als gevolg van endoftalmitis. Om deze aandoening te voorkomen wordt drie minuten voor aanvang van de operatie povidonjood aangebracht in de conjunctivaalzak, op de oogleden en rond het te opereren oog. Ook wordt, naast profylaxe met povidonjood, intracameraal 0,1 ml-cefuroximoplossing 10 mg/ml toegepast. Dit was tot voor kort off-label. 
In het addendum van de Nederlandse richtlijn voor cataractchirurgie wordt aanbevolen waar mogelijk risicofactoren voor postoperatieve endoftalmitis te vermijden en het gebruik van intracameraal cefuroxim niet als enige profylactische maatregel te zien. Er wordt niet geadviseerd om intracameraal cefuroxim standaard bij alle cataractoperaties te gebruiken. In het addendum wordt genoemd dat naar schatting dertig procent van de verwekkers van endoftalmitis resistent is voor cefuroxim.4 In het najaar van 2012 is in Nederland is cefuroxim onder de naam Aprokam® geregistreerd voor intracameraal gebruik ter preventie van endoftalmitis na cataractchirurgie.5

Farmacologie
Dynamiek
Cefuroxim is een cefalosporine van de tweede generatie. Het bindt aan penicilline bindende proteïnen en remt zo de synthese van de bacteriële celwand. Dit resulteert in afsterven van bacteriële cellen.5 6
Resistentie kan optreden door hydrolyse door bètalactamasen of door het AmpC-enzym alsmede door verminderde affiniteit voor cefuroxim van aan penicilline bindende proteïnen, impermeabiliteit van de uitwendige membraan van gramnegatieve bacteriën of aanwezigheid van geneesmiddel-effluxpompen.5 Resistent zijn meticilline-resistente stafylokokken (MRS), penicillineresistente Streptococcus pneumoniae en betalactamasenegatieve, ampicillineresistente stammen (BLNAR) van H. influenzae.5

Kinetiek
De systemische blootstelling na intracamerale injectie is waarschijnlijk verwaarloosbaar. Nadat bij cataractpatiënten 0,1 ml van 10 mg/ml cefuroximoplossing intracameraal was geïnjecteerd, werd na 30 seconden een gemiddelde intracamerale spiegel gevonden van 2614 ± 209 mg/l en na 60 minuten 1027 ± 43 mg/l.5

Klinische studies
In een multicenterstudie in verschillende Europese landen / niet in Nederland / van de European Society of Cataract & Refractive Surgeons (ESCRS) werd het profylactische effect op de incidentie van endoftalmitis onderzocht van intracameraal cefuroxim en oculair levofloxacine. Het onderzoek vond plaats tussen 2003 en 2006. De studie werd voortijdig beëindigd vanwege een significant lagere kans op endoftalmitis in de cefuroximgroepen. Het Data Monitoring Committee vond het daarom onethisch om patiënten de behandeling met intracameraal cefuroxim te ontzeggen. Alle deelnemers ondergingen een cataractoperatie door middel van faco-emulsificatie. Er werd tijdens dezelfde operatie een intraoculaire lens geïmplanteerd. De patiënten werden gerandomiseerd naar een van vier groepen: placebo-oogdruppels zonder intracamerale injectie (n=4054), placebo-oogdruppels + intracameraal cefuroxim (n=4056), levofloxacine-oogdruppels zonder intracamerale injectie (n=4049), of levofloxacine-oogdruppels + intracameraal cefuroxim (n=4052). Cefuroxim werd na de operatie intracameraal toegediend in een dosering van 1 mg in 0,1 ml fysiologisch zout. Levofloxacine-oogdruppels 0,5% of placebo-oogdruppels werden toegediend in een dosering van één uur voorafgaand aan de operatie één druppel, gevolgd door één druppel dertig minuten van tevoren en driemaal één druppel om de vijf minuten na afloop van de operatie. Behandeling met levofloxacine- of placebo-oogdruppels was gemaskeerd; behandeling met intracameraal cefuroxim niet. Alle patiënten kregen, voorafgaand aan de operatie, oogdruppels met 5% povindonjood en gedurende zes dagen na de operatie viermaal daags levofloxacine-oogdruppels 0,5%. De incidentie van bewezen endoftalmitis na cataractoperatie in de vier behandelgroepen (intention to treat) was als volgt: placebo-oogdruppels: 0,247% (95% BI 0,118-0,453); placebo-oogdruppels + intracameraal cefuroxim: 0,049% (95% BI 0,006-0,178); levofloxacine-oogdruppels: 0,173% (95% BI 0,070-0,356); levofloxacine-oogdruppels + intracameraal cefuroxim: 0,025% (95% BI 0,001-0,137). Bij een logistische regressieanalyse van de risicofactoren voor het ontwikkelen van endoftalmitis werd het niet toedienen van intracameraal cefuroxim als een significante risicofactor geïdentificeerd. Voor bewezen endoftalmitis: OR 5,86; 95% BI 1,72-20,0.3

In een Franse studie, uitgevoerd tussen april 2003 en juni 2008 onder patiënten die een cataractoperatie ondergingen, werden de geïncludeerde patiënten voor 1 juni 2006 niet behandeld met intracameraal cefuroxim en daarna wel. In totaal kregen 2289 patiënten intracameraal cefuroxim 1 mg€‰=€‰0,1 ml aan het einde van de cataractoperatie en 2826 niet. Alle patiënten kregen voorafgaand aan de operatie oogdruppels met 5% povindonjood. De postoperatieve behandeling omvatte toepassing van diclofenac, dexamethason, tobramycine en tropicamide driemaal daags gedurende één maand. De incidentie van endoftalmitis na cataractchirurgie was 0,04% (1 van de 2289 patiënten) in de cefuroximgroep en 1,2% (35 van de 2826 patiënten) in de groep die geen cefuroxim kreeg. Het verschil is statistisch significant: p<0,001.7

Bijwerkingen
Zeer zelden (<1/10.000) komt een anafylactische reactie voor na intra-oculaire injectie. Verder zijn geen bijzondere bijwerkingen gemeld in de literatuur.5

Interacties
Systemische interacties zijn niet waarschijnlijk, vanwege de verwaarloosbare systemische blootstelling. Met de meest gebruikte producten bij cataractchirurgie zijn in de literatuur geen onverenigbaarheden vermeld.5

Contra-indicaties
Overgevoeligheid voor cefalosporines is een contra-indicatie voor gebruik van intra-oculair cefuroxim. Kruisovergevoeligheid met andere bètalactamantibiotica kan optreden. Er is een potentieel risico op cornea-endotheeltoxiciteit. Bij risico op een infectie met resistente stammen moet een ander middel worden overwogen als profylaxe.5

Zwangerschap en lactatie
Er worden geen ongewenste effecten verwacht bij gebruik bij zwangeren en bij vrouwen die borstvoeding geven, omdat de systemische blootstelling verwaarloosbaar is. Over gebruik van cefuroxim bij zwangeren zijn beperkte gegevens bekend. Naar verwachting wordt het bij de mens in zeer kleine hoeveelheden uitgescheiden in de moedermelk.5

Voorlichting aan de patiënt
Voorafgaand aan de operatie kan aan de patiënt worden uitgelegd dat er een antibioticum in het oog wordt geïnjecteerd om infecties te voorkomen. Er moet worden nagegaan of de patiënt ooit een allergische reactie heeft gehad op bètalactamantibiotica.

Handelspreparaat, dosering en prijs
Cefuroxim voor intracameraal gebruik is op de markt onder de naam Aprokam®. De fabrikant is Laboratoires Théa. Het wordt geleverd als injectiepoeder in flacons voor eenmalig gebruik. De toe te dienen oplossing wordt vlak voor gebruik bereid door aan een flacon met 50 mg cefuroximpoeder 
5 ml van een steriele natriumchlorideoplossing 9 mg/ml toe te voegen. Uit de injectieflacon met cefuroximoplossing dient dan met een steriele injectiespuit van 1 ml op aseptische wijze tenminste 0,1 ml-oplossing te worden opgezogen. Na verwijdering van de naald moet de spuit worden verbonden met een voorste oogkamer-canule. Vervolgens dient de lucht uit de spuit te worden verwijderd. Daarna moet 0,1 ml worden afgemeten. Deze hoeveelheid oplossing bevat 1 mg cefuroxim en wordt aan het einde van de cataractoperatie langzaam in de voorste oogkamer geïnjecteerd.5
De prijs per verpakking van één flacon á 50 mg is 11,12 euro, een verpakking van tien stuks kost 111,20 euro; exclusief BTW (Z-index taxe februari 2013).2

Conclusie en plaatsbepaling
Intracameraal cefuroxim werd al off-label toegepast als een van de mogelijke profylactische maatregelen om endoftalmitis na cataractchirurgie te voorkomen. Inmiddels is er een handelspreparaat voor deze toepassing geregistreerd. In studies was cefuroxim voor de genoemde toepassing werkzaam. Om de toegevoegde waarde van deze toepassing voor de Nederlandse situatie te bepalen, is meer informatie nodig over het huidige percentage resistente verwekkers.

Literatuur
1 Merck Medisch Handboek,www.merckmanual.nl, geraadpleegd 10-2-2013 en 2-3-2013.
2 Nederlands Oogheelkundig Gezelschap. Cataract Richtlijn, 11-3-2006.
3 ESCRS Endophtalmitis Study Group. Prophylaxis of postoperative endophtalmitis following cataract surgery: Results of the ESCRS multicenter study and identification of risk factors. J Cataract Refract Surg 2007;33:978-988.
4 Nederlands Oogheelkundig Gezelschap. Addendum Cataractrichtlijn betreffende endophtalmitis, 18-12-2008.
5 SPC Aprokam®, versie 10 oktober 2012. 
6 Informatorium Medicamentorum, geraadpleegd op KNMP Kennisbank februari 2013.
7 Barreau G, Mounier M et al. Intracameral ceforoxime injection at the end of cataract surgery to reduce the incidence of endophtalmitis: French study. J Cataract Refract Surg 2012;38:1370-1375.