Voordelen van het onlangs gere-gistreerde dimethylfumaraat (Tecfidera^®) zijn: orale toediening en al een tiental jaren ervaring met het middel bij de behandeling van psoriasis. Bovendien is recent in twee grote gerandomiseerde onderzoeken de effectiviteit van dimethylfumaraat bij multiple sclerose aangetoond. Er zijn ook nadelen van dimethylfumaraat te noemen. Er is weinig over de farmacokinetiek bekend. Bijwerkingen zijn matig ernstig en leidden in onderzoeken tot stoppen van het middel bij zeven procent van de patiënten. Extra laboratoriumbepaling (bloedbeeld in verband met lymfopenie) is verplicht en langetermijneffecten van de behandeling van multiple sclerose met dimethylfumaraat zijn nog onbekend.

L.M.L. Stolk, onder mede verantwoordelijkheid van de redactie

Pharma Selecta 2013 (augustus) nr 8

Samenvatting

De bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden bij multiple sclerose zijn beperkt. Toediening veelal per injectie en ernstige bijwerkingen zijn nadelen van het bestaande arsenaal. Het beschikbaar komen van een aantal nieuwe geneesmiddelen die per os kunnen worden toegediend, is daarom een gunstige ontwikkeling. Voordelen van het onlangs gere-gistreerde dimethylfumaraat (Tecfidera^®) zijn: orale toediening en al een tiental jaren ervaring met het middel bij de behandeling van psoriasis. Bovendien is recent in twee grote gerandomiseerde onderzoeken de effectiviteit van dimethylfumaraat bij multiple sclerose aangetoond. Er zijn ook nadelen van dimethylfumaraat te noemen. Er is weinig over de farmacokinetiek bekend. Bijwerkingen zijn matig ernstig en leidden in onderzoeken tot stoppen van het middel bij zeven procent van de patiënten. Extra laboratoriumbepaling (bloedbeeld in verband met lymfopenie) is verplicht en langetermijneffecten van de behandeling van multiple sclerose met dimethylfumaraat zijn nog onbekend.

Abstract

Existing medical options for multiple sclerosis are limited, and available medications have the disadvantage that they usually have to be administered by injection and have serious side effects. The availability of a number of new oral therapies is therefore a favourable development. The advantages of the recently approved dimethyl fumarate (Tecfidera^®) are its oral administration and at least 10 years€™ experience with the drug as treatment for psoriasis. In addition, two recent large 

randomized studies showed dimethyl fumarate to be effective in multiple sclerosis. The drug does have some disadvantages / little is known about its pharmacokinetics and side effects are moderately severe and lead to drug discontinuation in 
7% of patients. Additional laboratory investigations (complete blood count because of lymphopenia) are compulsory and the long-term effects of dimethyl fumarate treatment for multiple 
sclerosis are as yet not known.Pharm Sel 2013;29:47-49.

Inleiding

Multiple sclerose (MS) is een neurologische aandoening waarbij het immuunsysteem zich richt tegen het eigen myeline in het centrale zenuwstelsel. MS begint meestal tussen het twintigste en veertigste jaar en treedt tweemaal zo vaak op bij vrouwen als bij mannen.¹ De prevalentie is 79, de incidentie vier per honderdduizend. De op den duur invaliderende aandoening heeft slechts weinig invloed op de levensverwachting. Er kunnen verschillende stadia van multiple sclerose worden onderscheiden:/ Relapsing remitting multiple sclerose (RRMS) waarmee MS bij 80 tot 90% van de patiënten begint. Ongeveer 30 tot 45% van de MS-patiënten bevindt zich in dit stadium. Aanvallen van functieverlies (relapsen/exacerbaties) worden afgewisseld met perioden van gedeeltelijk herstel./ Secundaire progressieve multiple sclerose (SPMS) is een progressieve vorm, waarnaar ongeveer de helft van de patiënten met de RRMS-vorm na ongeveer tien jaar overgaat. Hierbij vindt een chronische progressie van functionele beperkingen plaats./ Primaire progressieve multiple sclerose (PPMS). Deze vorm is van het begin af aan progressief en doet zich voor bij 10 tot 30% van de patiënten.Er zijn slechts een beperkt aantal geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van MS: de cytokines interferon bèta-1a (RRMS) en interferon bèta-1b (RRMS en SPMS), glatirameer (RRMS), natalizumab (RRMS) en fingolimod (RRMS). De eerste vier middelen worden uitsluitend parenteraal toegediend. Fingolimod is het eerste orale middel tegen multiple sclerose en is eerder in Pharma Selecta besproken.² Het werkingsmechanisme van de interferon bèta-preparaten bij MS is niet geheel bekend. Ze worden respectievelijke subcutaan iedere twee dagen of driemaal per week toegediend of intramusculair eenmaal per week (interferon bèta-1a). Glatirameer is een synthetisch co-polymeer van vier aminozuren. Het lijkt qua structuur op myeline, maar het werkingsmechanisme bij MS is niet geheel duidelijk. De dosering is dagelijks subcutaan. Natalizumab is een recombinant monoklonaal antilichaam tegen alfa 4-integrine. Binding aan integrine voorkomt migratie van mononucleaire leukocyten. Het wordt als infusie iedere vier weken toegediend. Gebruik van natalizumab veroorzaakt een toegenomen risico van progressieve multifocale leuko-encephelopathie (PML). Het wordt daarom gereserveerd als een tweedelijnsmiddel. Fingolimod verlaagt het aantal geactiveerde T-cellen in bloed. Het heeft echter ernstige bijwerkingen.¹ Natalizumab en fingolimod moeten op grond van hun bijwer       kingen gereserveerd worden als tweedelijnsmiddelen bij voldoende ernstige RRMS, die niet heeft gereageerd op de eerstelijnsmiddelen interferon bèta en glatirameer.Sinds kort is door de FDA en de EMA (21-3-2013) een nieuw oraal middel tegen MS voor toediening per os geregistreerd: dimethylfumaraat (Tecfidera^®). De indicatie is behandeling van RRMS. Een summary of product characteristics is nog niet beschikbaar op de website van de EMA maar full prescribing information is beschikbaar op die van de fabrikant.³In dit artikel zal de farmacologie en de plaats van dimethylfumaraat worden besproken. Ook zal kort worden ingegaan op enkele andere (orale) geneesmiddelen tegen MS die in de pijplijn zitten.

Farmacologie

DynamiekDimethylfumaraat, 120 mg, in combinatie met methylfumaraat (Fumaderm^®), 80 mg, is al sinds 1994 geregistreerd in Duitsland voor de behandeling van psoriasis.^{4 5} De pathogenese van psoriasis en multiple sclerose lijken op elkaar. Het precieze werkinsmechanisme van dimethylfumaraat bij RRMS is niet geheel duidelijk. Dimethylfumaraat lijkt immuunmodulerende en neuroprotectieve eigenschappen te hebben. De anti-inflammatoire eigenschappen door modulatie van de expressie van cytokines via depletie van glutathion en de neuroprotectie door activatie van nuclear factor E2-related factor (Nrf2).^{3 6}Kinetiek Dimethylfumaraat wordt direct grotendeels gehydrolyseerd tot monomethylfumaraat, dat een T_1/2 van ongeveer één uur heeft, T_max is 2 tot 2,5 uur. Het verdelingsvolume is 53-73 L. De piekconcentratie neemt lineair met de dosis toe van 120 tot 360 mg. In MS-patiënten was de C_max 1,87 mg/L bij een dosering van dimethylfumaraat tweemaal daags 240 mg met voedsel.³ Er zijn recente aanwijzingen dat dimethylfumaraat door de bloedcellen wordt opgenomen en daar reageert met gluthation en via deze weg werkzaam is.⁶ Dosering behoeft niet te worden aangepast op basis van gewicht, geslacht of leeftijd. Er zijn geen studies verricht bij proefpersonen met verminderde lever- of nierfunctie. De verwachting is dat doseringsaanpassing niet nodig is.³

Klinische onderzoeken

De effectiviteit van dimethylfumaraat is onderzocht in twee grote, onlangs gepubliceerde fase 3-trials bij patiënten met relapsing remitting multiple sclerose: DEFINE en CONFIRM.^{7 8} De studieresultaten werden geanalyseerd conform intention to treat. In de gerandomiseerde dubbelblinde DEFINE-studie werden 1234 RRMS-patiënten geïncludeerd.⁷ Groep A kreeg 240 mg tweemaal daags (n=410), groep B driemaal daags (n=416) en groep C placebo (408). Primaire uitkomst was het aantal patiënten met terugval in de eerste twee jaar. Het aantal patiënten met een terugval was significant kleiner (p<0,001) in de dimethylfumaraatgroepen: 27% voor groep A, 26% voor groep B en 46% voor groep C. Odd€™s ratio versus placebo waren: groep A 0,42 (95% BI 0,31-0,57) en groep B 0,41 (95% BI 0,30-0,56). Secundaire uitkomsten zoals ARR (annualized relapse rate), ziekteprogressie (EDSS, extended disability status scale) en met MRI met gadolinium-positieve leasies waren ook significant verbeterd in vergelijking met placebo na twee jaar. In totaal stopten 72 DMF-patiënten (9%) vanwege blozen en maagbezwaren in vergelijking met drie patiënten van de placebogroep.In de CONFIRM-studie werden 1430 patiënten geïncludeerd.⁸ De opzet was vergelijkbaar met de DEFINE-studie maar was er nu ook een vierde groep, groep D, met glatirameer iedere dag 20 mg subcutaan. Glatirameer was toegevoegd als positieve controle en niet ter vergelijking. Verdeling was 1:1:1:1; A n=359; B n=345; C n=363 en D n=350. Primair eindpunt was ARR na twee jaar. Er was een significant verschil (p<0,001) tussen de met dimethylfumaraat en de met glatirameer behandelde patiënten in vergelijking met placebo. Het percentage reductie in vergelijking met placebo was: groep A 44% p<0,001 (95% BI 26-57,7), groep B 50,5% p<0,001 (95% BI 33,8-63,1) en groep D 28,6% p=0,01 (95% BI 6,9-45,2). De secundaire uitkomst, ziekteprogressie, was voor geen van de groepen significant verschillend van placebo. De secundaire uitkomst, het aantal patiënten met terugval in twee jaar, was significant verschillend van placebo: respectievelijk 29, 24 en 32% in vergelijking met 41% in de placebogroep. Ook het aantal met MRI met gadolinium-positieve leasies was significant lager in de drie behandelgroepen. Bijwerkingen waren vergelijkbaar met de resultaten uit de DEFINE-studie. Van de dimethylfumaraat-patiënten stopte 7% met de behandeling en niemand van de placebogroep.

Bijwerkingen 

Bijwerkingen zijn gebaseerd op de veiligheidsinformatie van 769 patiënten met Tecfidera^® 240 mg tweemaal daags en 770 placebopatiënten.³ Bij patiënten in de met dimethylfumraat behandelde groepen kwamen de volgende bijwerkingen vaker voor in vergelijking met placebo: blozen (36%), maagbezwaren, pijn, diarree, misselijkheid, dyspepsie (3-8%), lymfopenie (2%), verhoogde leverenzymwaarden (2%), jeuk, erytheem (3-4%).³ De bijwerkingen zijn vergelijkbaar met die waren gemeld bij Furaderm^®.⁵ De maagbezwaren waren vooral evident in de eerste maand. Dimetylfumaraat kan bij huidcontact allergische dermatitis veroorzaken. De Europese Unie heeft het gebruik van dimethylfumraat als antischimmelmiddel in meubilair, kleding en schoenen verboden.³

Interacties

Er is geen interactie met CYP-enzymen.

Contra-indicaties 

Er zijn geen contraïndicaties. 

Bijzondere voorzorgen

Dimethylfumaraat mag alleen worden voorgeschreven onder toezicht van een arts met ervaring in de behandeling van multiple sclerose.Dimethylfumaraat kan lymfocytentelling verminderen met ongeveer 30% gedurende het eerste jaar van de behandeling. Er is geen stijging van het aantal infecties gezien.Voor en tijdens de behandeling moet het bloedbeeld worden gecontroleerd.³

Zwangerschap en lactatie

Er zijn geen onderzoeken gedaan met dimethylfumaraat bij zwangerschap en lactatie.Dimethylfumaraat mag alleen bij zwangerschap worden gebruikt indien de risico€™s opwegen tegen het voordeel. Voorzichtigheid is geboden bij gebruik bij lactatie.³

Handelspreparaat en dosering 

Dimethylfumaraat wordt onder de merknaam Tecfidera^® in de handel gebracht door Biogen Idec Ltd als maagsapresistente, harde capsules van 120 en 240 mg. De startdosis is 120 mg tweemaal daags per os. Na zeven dagen moet de dosering worden verhoogd tot de onderhoudsdosis tweemaal 240 mg per dag. De capsule moet niet worden stukgebeten of vermalen. Tecfidera^® kan worden ingenomen met en zonder voedsel. Inname met voedsel zou de bijwerking blozen verminderen. Veiligheid en effectiviteit zijn niet onderzocht bij kinderen en evenmin bij ouderen boven 65 jaar. De prijs van dimethylfumaraat is nog niet bekend.

Andere orale middelen in ontwikkeling tegen MS 

^{1 9}Laquinimod, cladribine en daclizumab. Dit zijn orale middelen die worden onderzocht bij RRMS. Laquinimod is een immuunmodulator, die oraal eenmaal per dag wordt gedoseerd. Cladribine, dat in Australië en Rusland voor RRMS is geregistreerd, heeft in 2010 bij de registratieaanvraag in Europa een negatieve opinie gekregen, omdat de voordelen niet opwegen tegen de nadelen.Teriflunomide. Teriflunomide is de werkzame metaboliet van het al jaren voor reuma geregistreerde leflunomide. Teriflinomide is een remmer van dihydroorotaat dehydrogenase. Teriflunomide, in orale doseringen van 7 en 14 mg, is onlangs positief beoordeeld door de Europese registratieautoriteit.

Conclusies

De bestaande farmacotherapeutische mogelijkheden bij MS zijn beperkt en toediening per injectie en ernstige bijwerkingen zijn nadelen. Het beschikbaar komen van nieuwe geneesmiddelen die per os kunnen worden toegediend, is een gunstige ontwikkeling. Een voordeel van het onlangs geregistreerde dimethylfumaraat voor orale toediening is dat er al een tiental jaren ervaring met het middel is opgedaan bij de behandeling van psoriasis. Bovendien is in twee grote recente gerandomiseerde onderzoeken de effectiviteit van dimethylfumaraat bij multiple sclerose aangetoond. Er zijn ook nadelen van dimethylfumaraat te noemen. Over de farmacokinetiek is echter erg weinig bekend. De bijwerkingen zijn matig ernstig en leidden in onderzoeken tot stoppen van zeven procent van de patiënten. Er zijn extra laboratoriumbepalingen (lymfopenie) verplicht en langetermijneffecten van de behandeling van multiple sclerose met dimethylfumaraat zijn nog onbekend. 

Literatuur

1www.fk.cvz.nl. Farmacotherapeutisch Kompas.2Stolk L, Bruggeman R. Fingolimod; de eerste orale therapie bij multiple scerose. Pharm Sel 2011;27:96-98.3Tecfidera. Full prescribing information. http://www.tecfidera.com/pdfs/full-prescribing-information.pdf. Geraadpleegd 04-07-2013.4Reich K, Thaci D, Mrowietz U et al. Efficacy and safety of fumaric esters in the long-term treatment of psoriasis-a retrospective study (Future). J Dtsch Dermatol Ges 2009;7:603-611.5Biogen-Idec. Fumaderm prescribing information 2007. http://www.psoriasis-support.de/media/ms/on/gebrauchsinfo_fumaderm_initial_070228.pdf. Geraadpleegd 03-07-2013.6Kees F. Dimethylfumarate: a janus faced substance? 
Exp Opin Pharmacother 2013;14:1-9.7Gold R, Kappos L, Arnold d et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 for relapsing multiple sclerosis. 
New Engl J Med 2012;367:1098-1107.8Fox R, Miller D, Phillips T et al. Placebo-controlled phase 3 study of oral BG-12 or glatiramer in multiple sclerosis. 
New Engl J Med 2012;367:1087-1097.9Thöne J, Ellrichmann G. Oral available agents in the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis: an overview of merits and culprits. Drug Healthc Patient Saf 2013;5:37-47.