Samenvatting
Het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir (Stribild®) is geregistreerd voor de behandeling van infectie met hiv-1 bij volwassenen in de leeftijd van achttien jaar en ouder die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen of die zijn geïnfecteerd met hiv-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen een van de drie antiretrovirale middelen in het preparaat. Het combinatiepreparaat elvitegravir + cobicistat + emtricitabine + tenofovir doet in effectiviteit bij de behandeling van hiv-infectie niet onder voor de twee vergeleken combinaties efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxilfumaraat en atazanavir versterkt met ritonavir plus een vaste dosiscombinatie emtricitabine + tenofovirdisoproxilfumaraat. Langetermijnstudies ontbreken vooralsnog. Gezien de beperkte ervaring met het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir alsmede het ontbreken van gegevens over de lange termijn, heeft het middel alleen een voorkeur wanneer niet wordt uitgekomen met de middelen van eerste keus.
R.W.G. Bruggeman en S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2013 (oktober) nr 10
Abstract
Stribild®, a combination of elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir, is licensed for the treatment of HIV-1 infection in adults (‰¥18 years) who have not taken antiretroviral medicines before or who are infected with HIV-1 with mutations known to be associated with resistance to one of the three antiretroviral agents in the drug. The combination drug is as effective for the treatment of HIV infection as the combination efavirenz plus emtricitabine plus tenofovir disoproxil fumarate and atazanavir combined with ritonavir plus a fixed dose combination of emtricitabine and tenofovir disoroxil fumarate. To date there have been no long-term studies. Given the limited experience with this new combination drug and the lack of long-term data, the drug should be used only if first-choice medicines prove inadequate.
Pharm Sel 2013;29:61-64.
Inleiding
Humaan immunodeficiëntievirus (hiv) is een RNA-virus dat repliceert in de CD4-positieve macrofagen en T-helper lymfocyten van het immuunsysteem. Dit leidt tot afbraak van deze cellen en daarmee tot afname van de werking van het immuunsysteem, waardoor opportunistische infecties en maligniteiten kunnen optreden. In Nederland zijn ongeveer twintigduizend hiv-1-geïnfecteerden. Jaarlijks raken ongeveer elfhonderd mensen met hiv-1 geïnfecteerd. Naast het virulente hiv-1-virus bestaat het minder virulente hiv-2-virus dat vooral in West-Afrika voorkomt.
Hiv is een retrovirus dat RNA omzet in DNA door het enzym reverse transcriptase. Voor de behandeling van hiv staan een aantal groepen antivirale middelen ter beschikking, de reverse transcriptases, fusieremmers, integraseremmers, protesaseremmers en de chemokine-receptorremmers (CCR5-remmers). De effectiviteit van de antivirale middelen wordt uitgedrukt in het aantal virale RNA-kopieën per milliliter (de viral load) en/of het aantal CD4+-cellen. Gestreefd wordt naar een viral load van <50 kopieën per ml. Andere klinisch relevante parameters zijn het optreden van opportunistische infecties en maligniteiten. Doelstellingen van een behandeling zijn het verminderen van de sterfte, het verkrijgen van een optimale en langdurige onderdrukking van de activiteit van het virus en het herstellen en behouden van een effectief immuunsysteem. De behandeling van hiv bestaat uit een combinatie van antivirale middelen, aangeduid als cART (combinatie antiretrovirale therapie) of HAART (hoog actieve antiretrovrale therapie). Sinds het toepassen van combinatietherapieën is de morbiditeit en mortaliteit van hiv-infecties aanzienlijk afgenomen. De behandeling wordt gestart met een combinatie van middelen die reverse transcriptase remmen of met een combinatie die zowel reverse transcriptase als protease remt. Bij patiënten die al eerder behandeld zijn met anti-retrovirale middelen, bepaalt de gevoeligheid van het virus de keuze van de specifieke middelen in de combinatie. Hoewel het aantal middelen de laatste jaren sterk is uitgebreid, vormt kruisresistentie tussen middelen uit dezelfde groep een belangrijk probleem. Andere factoren die de keuze van de toegepaste geneesmiddelen bepalen, zijn de bijwerkingen, de aanwezige comedicatie en het toedieningsgemak dat de therapietrouw kan bevorderen.
Met het preparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir is er een nieuwe combinatie beschikbaar voor de behandeling van hiv. Het middel is onder de naam Stribild® geregistreerd voor de behandeling van infectie met hiv-1 bij volwassenen in de leeftijd van achttien jaar en ouder, die nog niet eerder zijn behandeld met antiretrovirale geneesmiddelen of die zijn geïnfecteerd met hiv-1 zonder bekende mutaties geassocieerd met resistentie tegen een van de drie antiretrovirale middelen in het preparaat.1 2 3
Farmacologie
Dynamiek
Elvitegravir is een hiv-1 integrase strand transfer inhibitor (INSTI). Remming van integrase voorkomt de integratie van hiv-1-DNA in het DNA van de humane gastheer-T-cel. Hierdoor wordt de vorming van het hiv-1-provirus en de vermenigvuldiging van het virus geremd.4
Emtricitabine is een nucleosideanaloog van cytidine; het is werkzaam tegen het hiv-type 1 en 2, maar ook tegen het hepatitis B-virus. Emtricitabine wordt intracellulair door fosforylering omgezet in emtricitabine-5-trifosfaat. Emtricitabine-5-trifosfaat remt hiv reverse transcriptase door competitie met het natuurlijk substraat en blokkeert daardoor de virale DNA-ketenverlenging.4
Tenofovirdisoproxilfumaraat wordt in vivo omgezet in tenofovir, een nucleotideanaloog van adenosinemonofosfaat. Tenofovir is, net als emtricitabine, werkzaam tegen het hiv-type 1, hiv-type 2 en het hepatitis B-virus. Tenofovir remt de hiv-1 reverse transcriptase competitief, wat leidt tot DNA-ketenterminatie.4
Cobicistat is een selectieve remmer van de cytochromen P450 van de CYP3A-subfamilie. Cobicistat is ook een zwakke CYP2D6-remmer en de transporteiwitten P-glycoproteïne (P-gp), BCRP, OATP1B1 en OATP1B3 worden eveneens geremd door cobicistat. Remming van CYP3A gemedieerd metabolisme door cobicistat verhoogt de systemische blootstelling van CYP3A-substraten zoals elvitegravir.4
Kinetiek
Elvitegravir heeft bij orale toediening een maximale plasmaconcentratie bereikt na vier uur. Elvitegravir is voor 98-99% gebonden aan humane plasmaproteïnen en ondergaat oxidatieve metabolisering door CYP3A en glucuronidatie door UGT1A1/3-enzymen. De ontstane metabolieten zijn in zeer lage concentraties aanwezig, vertonen een aanzienlijk lagere anti-hiv-werking en dragen niet bij aan de totale antivirale werking van elvitegravir. Van de dosis wordt 94% teruggevonden in feces, 6% wordt uitgescheiden met de urine. Na orale toediening is de eliminatiehalfwaardetijd (T1/2) circa 12,9 uur.4
Emtricitabine heeft een resorptie van 93%. Na één tot twee uur wordt een maximale plasmaconcentratie bereikt. Het verdelingsvolume is 1,4 ± 0,3 l/kg. Na orale toediening is de T1/2 circa 10 uur. Het wordt voornamelijk uitgescheiden door de nieren (circa 86%) door middel van een combinatie van glomerulaire filtratie en actieve tubulaire secretie; 14% wordt uitgescheiden met de feces.4
Tenofovirdisoproxilfumaraat wordt in vivo omgezet in tenofovir. Maximale plasmaconcentratie wordt bereikt na twee uur. Het verdelingsvolume is 0,8 l/kg. De eliminatie verloopt voornamelijk via de nieren, zowel door filtratie als door actief tubulair transport (humane organische anionentransporteiwit, hOAT1), circa 70-80% van de dosis wordt onveranderd uitgescheiden in urine. Na orale toediening is de T1/2 12 tot 18 uur. Tenofovirdisoproxilfumaraat had geen effect op de CYP450-isovormen, met uitzondering van CYP1A1/2.4
Cobicistat is voor 97-98% gebonden aan humane plasmaproteïnen. Cobicistat wordt gemetaboliseerd via CYP3A- en/of CYP2D6-gemedieerde oxidatie en ondergaat een glucuronidatie. Na orale toediening van cobicistat werd 86% in de feces en 8,2% van de dosis teruggevonden in urine. Na orale toediening is de T1/2 circa 3,5 uur.4
Klinische studies
De werkzaamheid van het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, en tenofovir is onderzocht in twee gerandomiseerde, dubbelblinde, actief-gecontroleerde fase 3-onderzoeken, GS-US-236-0102 en GS-US-236-0103, bij niet eerder behandelde hiv-1-geïnfecteerde patiënten.
In onderzoek GS-US-236-0102 kregen niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde hiv-1-geïnfecteerde volwassen patiënten een eenmaal daagse behandeling met het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir (n=348) of een eenmaal daagse behandeling met een vaste dosiscombinatie efavirenz, emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat (n=352). Na 48 weken is de virologische respons in beide behandelgroepen beoordeeld. Deze was gedefinieerd als het bereiken van een niet-detecteerbare virusbelasting (<50 hiv-1-RNA-kopieën/ml). Virologisch falen was gedefinieerd als personen die ‰¥50 kopieën/ml hadden op week 48, het vroegtijdig stoppen vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid en zij die om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid zijn gestopt en op dat moment een viruswaarde van ‰¥50 kopieën/ml hadden.
Bij start van de studie was het mediaan plasma hiv-1-RNA log10 kopieën/ml: 4,8 (2,6-6,5). Het percentage personen met virusbelasting >100.000 kopieën/ml was 33%, de mediane CD4+-celtelling, x106 cellen/l in de uitgangssituatie was 386 (3-1.348) en het percentage met CD4+-celtelling <200 cellen/mm3 was 13%.
In week 48 was de hiv-1-RNA <50 kopieën/ml bij 88% van de patiënten behandeld met de combinatie elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir versus 84% bij de combinatie efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat. Een verschil in behandelingen van 3,6% (95% BI -1,6%; 8,8%). Het virologisch falen was 7%.
Er werd kruisresistentie waargenomen tussen de meeste elvitegravir-resistente hiv-1-isolaten en raltegravir en tussen emtricitabine-resistente isolaten en lamivudine. Patiënten waarbij de behandeling faalde en bij wie zich hiv-1-resistentiemutaties tegen het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir ontwikkelden, hadden een virus dat gevoelig bleef voor alle proteaseremmers, NNRTI€™s en de meeste andere NRTI€™s.5
In een follow-up onderzoek na 96 weken was het hiv-1-RNA <50 kopieën/ml bij 84% van de patiënten behandeld met de combinatie elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir versus 82% bij de combinatie efavirenz, emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat. Een verschil in behandelingen van 2,7% (95% BI -2,9%; 8,3%). Het virologisch falen was 7%.6
In onderzoek GS-US-236-0103 kregen niet eerder met antiretrovirale middelen behandelde hiv-1-geïnfecteerde volwassen patiënten een eenmaal daagse behandeling met het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, en tenofovir (n=353) of met atazanavir versterkt met ritonavir plus een vaste dosiscombinatie emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat (n=355). Bij start van de studie was het mediaan plasma hiv-1-RNA log10 kopieën/ml: 4,8 (1,7-6,6). Van de patiënten had 40% een virusbelasting >100.000 kopieën/ml, de mediane CD4+-celtelling, x106 cellen/l in de uitgangssituatie was 370 (5-1.132) en 13% had een CD4+-celtelling <200 cellen/mm3.
Het virologische respons was gedefinieerd als het bereiken van een niet-detecteerbare virusbelasting (<50 hiv-1-RNA-kopieën/ml). Virologisch falen was gedefinieerd als personen die ‰¥50 kopieën/ml hadden op week 48, personen die vroegtijdig stopten vanwege gebrek aan of verlies van werkzaamheid en personen die om andere redenen dan een bijwerking, overlijden of gebrek aan of verlies van werkzaamheid zijn gestopt en op dat moment een viruswaarde van ‰¥50 kopieën/ml hadden.
In week 48 was het hiv-1-RNA <50 kopieën/ml bij 90% van de patiënten behandeld met de combinatie elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir versus 87% bij patiënten behandeld met atazanavir versterkt met ritonavir plus een vaste dosiscombinatie emtricitabine en tenofovirdisoproxilfumaraat. Een verschil in behandelingen van 3,0% (95% BI -1,9%; 7,8%). Het virologisch falen was 5%.7
Ook van deze studie was er een follow-up onderzoek na 96 weken. Het hiv-1-RNA <50 kopieën/ml na 96 weken was 83% bij patiënten behandeld met de combinatie elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir versus 82% bij patiënten behandeld met atazanavir versterkt met ritonavir plus een vaste dosiscombinatie emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat. Een verschil in behandelingen van 1,1% (95% BI 4,5% tot 6,7%). Het virologisch falen was 6%.8
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen zijn misselijkheid (16%) en diarree (12%). Daarnaast kwamen veel voor de bijwerkingen hypofosfatemie, hoofdpijn, duizeligheid, braken, huiduitslag en verhoogd creatinekinase. Ook kunnen nierfalen en nierfunctiestoornis optreden. Het wordt aangeraden de nierfunctie te monitoren gedurende het gebruik.
Bij het gebruik van nucleosideanalogen is melding gemaakt van lactaatacidose, gewoonlijk samengaand met hepatische steatose. Metabole stoornissen zoals hypertriglyceridemie,
hypercholesterolemie, insulineresistentie, hyperglykemie en hyperlactatemie kunnen optreden. Monitoring hiervan wordt eveneens aanbevolen.4
Interacties
Gelijktijdige toediening van het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir en geneesmiddelen die voornamelijk door CYP3A of CYP2D6 worden gemetaboliseerd, of substraten zijn van P-gp, BCRP, OATP1B1 of OATP1B3, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van deze geneesmiddelen, waardoor het therapeutische effect en de bijwerkingen kunnen worden beïnvloed. Dit geldt in het bijzonder voor de onderstaande geneesmiddelen vanwege het potentieel voor ernstige en/of levensbedreigende situaties of verlies van virologische respons of resistentie tegen het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir: alfuzosine, amiodaron, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne, rifampicine, ergotamine, simvastatine, pimozide, midazolam, sildenafil voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie en kruidengeneesmiddelen die sint-janskruid (Hypericum perforatum) bevatten. Gelijktijdige toediening van het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir met andere antiretrovirale middelen moet worden vermeden, evenals gelijktijdig gebruik van nefrotoxisch geneesmiddelen, zoals aminoglycosiden.4
Contra-indicaties
Het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring lager dan 70 ml/min. Patiënten die eerder zijn behandeld met tenofovirdisoproxilfumaraat en zijn gestopt vanwege nefrotoxiciteit, met of zonder reversie van de effecten na het stoppen, zijn gecontraïndiceerd.
Personen met een overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor een van de hulpstoffen dienen het preparaat niet te gebruiken. Er zijn beperkte gegevens beschikbaar over het gebruik van het middel bij patiënten ouder dan 65 jaar. Aangezien oudere patiënten vaker een verminderde nierfunctie hebben, is voorzichtigheid geboden bij patiënten ouder dan 65 jaar. Er zijn onvoldoende veiligheidsgegevens beschikbaar voor patiënten jonger dan achttien jaar.4
Zwangerschap en lactatie
Er zijn onvoldoende gegevens bekend over het gebruik van elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir bij zwangere vrouwen. Gegevens van dieronderzoek duiden niet op schadelijke effecten op de ontwikkeling van de foetus, de bevalling of de postnatale ontwikkeling. Het middel mag alleen gebruikt worden tijdens de zwangerschap wanneer de potentiële voordelen opwegen tegen de potentiële risico€™s. In dieronderzoek is aangetoond dat elvitegravir, cobicistat en tenofovir in melk worden uitgescheiden. Er zijn onvoldoende gegevens over de effecten van dit combinatiepreparaat op pasgeborenen. Het middel dient niet te worden gebruikt bij borstvoeding.4
Voorlichting aan de patiënt
Het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir wordt eenmaal daags als één tablet met voedsel ingenomen op een vast tijdstip. De filmomhulde tablet mag niet worden gekauwd of worden fijngemaakt. Wanneer een dosis wordt overgeslagen en dit binnen achttien uur na het gebruikelijke tijdstip van inname wordt bemerkt, dient de patiënt deze alsnog in te nemen en door te gaan met het normale doseringsschema. Wanneer de vergeten dosis langer dan achttien uur na het gebruikelijke tijdstip van inname wordt bemerkt, moet deze niet meer worden ingenomen en moet de patiënt doorgaan volgens schema. Indien de patiënt binnen één uur na inname moet braken, dient een nieuwe dosis te worden ingenomen. De behandeling mag niet worden gestart bij patiënten met een creatinineklaring <70 ml/min. Tijdens de behandeling dienen de creatinineklaring, het serumfosfaatgehalte, de glucose in de urine en het eiwit in de urine elke vier weken te worden gecontroleerd gedurende het eerste jaar van de behandeling en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met een risico op nierfunctiestoornis is het aan te bevelen de nierfunctie vaker te controleren.4
Handelspreparaat, dosering en prijs
Het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir wordt door de firma Gilead Sciences International Limited onder de naam Stribild® op de markt gebracht. Elke filmomhulde tablet bevat 150 mg elvitegravir, 150 mg cobicistat, 200 mg emtricitabine en 245 mg tenofovirdisoproxil (overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir). De hulpstoffen zijn croscarmellose-natrium, hydroxypropylcellulose, lactose (als monohydraat), magnesiumstearaat, microkristallijne cellulose, siliciumdioxide, natriumlaurylsulfaat, indigo-karmijn-aluminiumpigment (E132), macrogol, polyvinylalcohol, talk, titaniumdioxide (E171) en geel ijzeroxide (E172). Stribild® moet eenmaal daags als één tablet met voedsel worden ingenomen op een vast tijdstip. Wanneer het preparaat voor de Nederlandse markt beschikbaar komt en wat de prijs zal zijn, is nog niet bekend.4
Conclusie en plaatsbepaling
In klinische onderzoeken geeft het combinatiepreparaat elvitegravir + cobicistat + emtricitabine + tenofovir slechts kleine verschillen in virologische respons versus efavirenz + emtricitabine + tenofovirdisoproxilfumaraat en met atazanavir versterkt met ritonavir plus een vaste dosiscombinatie emtricitabine, tenofovirdisoproxilfumaraat. In de studies was de viral load op week 48 <50 kopieën/ml 88 versus 84%, respectievelijk 90 versus 87%. Na 96 weken was deze 84 versus 82%, respectievelijk 83 versus 82%. Het virologisch falen was bij de verschillende onderzoeksgroepen gelijk. Het combinatiepreparaat elvitegravir, cobicistat, emtricitabine en tenofovir doet in effectiviteit bij de behandeling van hiv-infectie niet onder voor de twee vergeleken combinaties. Langetermijnstudies ontbreken vooralsnog. Gezien de beperkte ervaring met het combinatiepreparaat en het ontbreken van gegevens over de lange termijn, is elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, tenofovir alleen een mogelijke keuze wanneer niet wordt uitgekomen met de middelen van eerste keus.
Literatuur
1College voor Zorgverzekeringen. Farmacotherapeutisch Kompas 2013, geraadpleegd september 2013.
2RIVM. Nationaal Kompas Volksgezondheid, geraadpleegd september 2013.
3Blaauw SR, Ensing HT. Rilpivirine; meer van hetzelfde of toch niet? Pharm Sel 2012;28:75-78.
41B-tekst Stribild®. www.cbg-meb.nl, geraadpleegd september 2013.
5Sax PE et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir versus co-formulated efavirenz, emtricitabine, and tenofovir for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3 trial, analysis of results after 48 weeks. Lancet 2012 Jun 30;379(9835):2439-2448.
6Zolopa A et al. A randomized double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate versus efavirenz/emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr 2013 May 1;63(1):96-100.
7DeJesus E et al. Co-formulated elvitegravir, cobicistat, emtricitabine, and tenofovir disoproxil fumarate versus ritonavir-boosted atazanavir plus co-formulated emtricitabine and tenofovir disoproxil fumarate for initial treatment of HIV-1 infection: a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet 2012;30;379(9835):2429-2438.
8Rockstroh JK et al. A randomized, double-blind comparison of coformulated elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF vs ritonavir-boosted atazanavir plus coformulated emtricitabine and tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 96 results. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;62:483-486.