Samenvatting
Mirabegron (Betmiga®) is een selectieve en krachtige bèta-3-adrenoceptoragonist geregistreerd voor de symptomatische behandeling van aandrang, verhoogde mictiefrequentie en/of urge-incontinentie zoals deze kunnen voorkomen bij volwassen patiënten met het overactieve blaassyndroom. In tegenstelling tot andere geneesmiddelen voor deze indicatie werkt mirabegron niet anticholinerg en heeft dus ook geen anticholinerge bijwerkingen. Klinische studies tonen een bescheiden gunstig effect en de veiligheid en bijwerkingen zijn vergelijkbaar met de andere middelen die worden gebruikt voor het overactieve blaassyndroom. Een potentieel nadeel is dat mirabegron ook farmacologische effecten op het hart heeft en dat er geen direct vergelijkend onderzoek met bijvoorbeeld oxybutynine of tolterodine is uitgevoerd. Bovendien zijn de langetermijnrisico€™s nog onbekend. Mirabegron zou wellicht voor patiënten zonder cardiale klachten een mogelijkheid kunnen zijn, maar voorlopig lijkt dit geneesmiddel een laatste alternatief.
M. van der Velde, S.R. Blaauw, onder medeverantwoordelijkheid van de redactie
Pharma Selecta 2013 (november) nr 12
Abstract
Mirabegron (Betmiga®) is a selective and potent beta-3-adrenoceptor agonist approved for the treatment of symptoms of overactive bladder in adults, such as urgency, in-creased micturition frequency, and/or urge incontinence. Unlike other drugs approved for this indication, mirabegron is not an anticholingergic agent and therefore does not have anticholingergic side effects. Clinical studies have shown mirabegron to have a modest favourable effect and its safety and side effect profiles are similar to those of other drugs used for overactive bladder syndrome. A potential disadvantage is that mirabegron affects the heart and that there have been no head-to-head comparisons with, for example, oxybutynin or tolterodine. In addition, its long-term safety is not known. While mirabegron might be a potential treatment for patients without cardiac problems, for the moment it would be the last option.
Pharm Sel 2013;29:71-73.
Inleiding
Urge-incontinentie is het onwillekeurig urineverlies dat samengaat met, of direct voorafgaat aan een plotselinge onhoudbare mictiedrang. Soms liggen hier aandoeningen van de blaas aan ten grondslag, zoals een cystitis, obstructieve uropathie, hysterectomie of aandoeningen van het zenuwstelsel. Het stijgen van de leeftijd zorgt hierbij voor een toename van het risico. Bij vrouwen maakt urge-incontinentie meestal deel uit van het overactieve blaassyndroom. Bij mannen kan het horen bij aspecifieke mictieklachten of het overactieve blaassyndroom. Het overactieve blaassyndroom kenmerkt zich door een plotselinge mictiedrang (met of zonder incontinentie), vaak in combinatie met een toegenomen mictiefrequentie en nycturie.1
De eerste stap in de behandeling van urge-incontinentie is blaastraining, ondanks dat de werkzaamheid op korte termijn hiervan beperkt onderbouwd is en de effectiviteit op lange termijn niet bekend is. Bij blaastraining wordt langzaam het tijdsinterval tussen twee micties vergroot met behulp van een schema en begeleiding, totdat incontinentie kan worden voorkomen. In speciale gevallen wordt bij urge-incontinentie overgegaan tot een chirurgische ingreep.2 3
Voor de symptomatische behandeling van urge-incontinentie, verhoogde mictiefrequentie en verhoogde aandrang, zoals kan voorkomen bij patiënten met het overactieve blaassyndroom, zijn de urologische spasmolytica geïndiceerd. Tot deze groep behoren darifenacine, fesoterodine, oxybutynine, solifenacine en tolterodine. Alle stoffen in deze groep hebben een anticholinerge (parasympathicolytische) werking en verminderen zowel de willekeurige als onwillekeurige contracties van de musculus detrusor, waardoor de blaas ontspant en de capaciteit van de blaas toeneemt.1
Zij grijpen alle, in meer of mindere mate, aan op de M3-receptor / dit is het belangrijkste type muscarinereceptor dat contracties van de blaas controleert. Darifenacine, fesoterodine, solifenacine en tolterodine blokkeren selectief deze M3-receptor. Oxybutynine en vooral de actieve metaboliet N-desethyloxybutynine zijn minder selectief voor de M3-receptor en blokkeren ook de M1-receptor die onder andere de oorspeekselklier controleert. De anticholinerge bijwerkingen / in het bijzonder droge mond / zijn hierdoor dan ook iets sterker dan bij de selectievere urologische spasmolytica.4
Toediening van oxybutynine door middel van een pleister met gereguleerde afgifte lijkt minder vaak anticholinerge bijwerkingen te geven. Dit kan worden verklaard doordat er een constantere concentratie oxybutynine in het bloed aanwezig is en mogelijk minder omzetting naar N-desethyloxybutynine in de maag en de dunne darm plaatsvindt. Wel komen bij de pleister vaak reacties op de plaats van toediening voor. Flavoxaat relaxeert het gladde spierweefsel van het urogenitale systeem en werkt in mindere mate anticholinerg, maar dit middel wordt voor urge-incontinentie niet meer aanbevolen vanwege onvoldoende aangetoonde werkzaamheid. Deze middelen worden toegepast wanneer blaastraining onvoldoende resultaat geeft. Bij mannen met aspecifieke mictieklachten worden de urologische spasmolytica niet aanbevolen / dan zijn alfa-blokkers eerste keus.4
In het algemeen is de effectiviteit van de urologische spasmolytica bij urge-incontinentie bij vrouwen en mannen matig. De behandeling moet regelmatig worden geëvalueerd, waarbij de balans tussen de effectiviteit en de bijwerkingen goed in het oog moeten worden gehouden. Er is tevens nog onvoldoende onderzoek gedaan naar de effectiviteit op de langere termijn. Er lijkt daarom nog ruimte te zijn voor een geneesmiddel met een ander aangrijpingspunt dan de M3-receptor. Met mirabegron denkt Astellas dit middel in handen te hebben.1 2
De European Medicines Agency (EMA) keurde op 18 oktober 2012 mirabegron (Betmiga®) goed voor de behandeling van de symptomen van overactieve blaas, waaronder aandrangincontinentie. In dit artikel geven we een plaatsbepaling van mirabegron.5 6
Farmacologie
Dynamiek
Mirabegron is een selectieve en krachtige bèta-3-adrenoceptoragonist. Mirabegron werkt niet anticholinerg, maar zorgt voor relaxatie van het gladde spierweefsel en verhoogt de concentratie cAMP in het blaasweefsel. Er wordt aangenomen dat dit leidt tot een toename van de capaciteit van de blaas en ook tot veranderingen in de manier waarop de blaasspieren samentrekken. Hierdoor zal de blaas minder vaak samentrekken en heeft de patiënt dus minder vaak onbedoeld urineverlies. Stimulatie van bèta-3-receptoren werkt niet verstorend op de blaaslediging, want bij het ledigen van de blaas zorgt de activering van de M2-receptor ook voor remming van de door bèta-3-receptoren geïnduceerde toename van cAMP.4 5 6
Kinetiek
Na orale inname van mirabegron wordt een maximale plasmaconcentratie bereikt na 3 tot 4 uur. Bij vrouwen is deze 40 tot 50% hoger dan bij mannen. Mirabegron wordt gemetaboliseerd tot inactieve metabolieten door dealkylering, oxidering, (directe) glucuronidering en amide-hydrolyse. Mirabegron wordt voor ongeveer 50% uitgescheiden via de urine en voor ongeveer 34% via de feces. De eliminatiehalfwaardetijd is ongeveer 50 uur.4 5 6
Klinisch onderzoek
In een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek (Europa en Australië) is mirabegron vergeleken met placebo en tolterodine. Er werden 1978 patiënten geïncludeerd, bestaande uit mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder met symptomen van het overactieve blaassyndroom gedurende ‰¥ drie maanden. Deze patiënten werden gerandomiseerd naar vier behandelgroepen (placebo, mirabegron 50 mg, mirabegron 100 mg, tolterodine 4 mg mva) in de verhouding 1:1:1:1. Na een twee weken durende run-in periode met een placebo werden de patiënten twaalf weken behandeld. Het doel van de studie was om de effectiviteit en verdraagbaarheid te beoordelen van mirabegron 50 mg en 100 mg eenmaal per dag. De primaire vergelijking was tussen mirabegron en placebo, de secundaire vergelijking vond plaats tussen tolterodine en placebo. Er werden geen statistische vergelijkingen uitgevoerd tussen mirabegron en tolterodine. Het primaire eindpunt voor de effectiviteit toonde voor 50 en 100 mg mirabegron een statistisch significante reductie aan van het gemiddelde aantal incontinentie-episodes per 24 uur van 1,57 en 1,46 voor respectievelijk mirabegron 50 en 100 mg in vergelijking met 1,17 voor placebo (p<0,05 voor beide vergelijkingen). De incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen was vergelijkbaar met 43,3, 42,8, 40,1 en 46,7% voor respectievelijk de placebogroep, mirabegron 50 mg, mirabegron 100 mg en tolterodine 4 mg mva. Opvallend is dat de incidentie van droge mond als bijwerking vergelijkbaar was met de placebo: (2,8% voor mirabegron 50 mg, 2,8% bij 100 mg en 2,6% voor placebo), maar voor tolterodine was dit meer dan driemaal zo hoog (10,1%).7
In een andere gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie werden 1328 patiënten geïncludeerd en gerandomiseerd naar drie behandelgroepen (placebo, mirabegron 50 en mirabegron 100 mg) in de verhouding 1:1:1. Na een twee weken durende run-in periode met een placebo werden deze patiënten twaalf weken behandeld met een eenmaal daagse dosering. Het resultaat van deze studie was dat in vergelijking met de placebogroep, de 50 en 100 mg miragebrongroepen een statistisch significante grotere gemiddelde afname van de basislijn van incontinentie-episodes lieten zien, namelijk -1,13 (95% BI -1,35, -0,91), -1,47 (95% BI -1,69, -1,25) en -1,63 (95% BI 1,86, -1,40) (p<0,05). De incidentie van tijdens de behandeling optredende bijwerkingen was gelijk in mirabegron- en placebogroepen. De bijwerking droge mond werd bij 1,5% (placebo), 0,5% (mirabegron 50 mg) en 2,1% (mirabegron 100 mg) van de patiënten gemeld.8
De veiligheid en effectiviteit van de langdurige toediening van mirabegron 50 en 100 mg en tolterodine 4 mg mva werd onderzocht in een gerandomiseerd, dubbelblind fase 3-onderzoek. De patiënten in deze studie werden gerandomiseerd naar drie behandelgroepen, waarbij 812 patiënten mirabegron 50 mg kregen, 820 patiënten mirabegron 100 mg en 812 patiënten tolterodine 4 mg mva gedurende twaalf maanden. Bijwerkingen die optraden tijdens de behandeling werden door respectievelijk 59,7, 61,3 en 62,6% van de patiënten gemeld. Droge mond kwam voor bij respectievelijk 2,8, 2,3 en 8,6%. In het onderzoek is geen placebogroep opgenomen.9
Bijwerkingen
De meest voorkomende bijwerkingen (1-10%) zijn tachycardie en urineweginfecties. Daarnaast werden bij minder dan 1% van de patiënten vaginale infecties, hartkloppingen, atriumfibrilleren, dyspepsie, gastritis, urticaria, huiduitslag, jeuk, gewrichtszellingen, hypertensie en stijging van leverwaarden waargenomen.4 5 6
Interacties
Een verlaging van de dosering wordt aanbevolen bij gelijktijdig gebruik van een sterke CYP3A4-remmer waarbij ook sprake is van een lichte tot matige nierfunctiestoornis of een lichte leverfunctiestoornis. Mirabegron verhoogt de Cmax en AUC van metoprolol en digoxine, waarbij ook voor digoxine een dosistitratie wordt aanbevolen. Bij CYP2D6-substraten met een smalle therapeutische breedte, zoals flecaïnide, propafenon en TCA€™s, is voorzichtigheid geboden.4 5 6
Contra-indicaties
Mirabegron is gecontraïndiceerd bij mensen met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B) in combinatie met een sterke CYP3A4-remmer, bij ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C) en bij ernstige, ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ‰¥180 mmHg en/of diastolische bloeddruk ‰¥110 mmHg). Bij mensen met een verminderde nier- of leverfunctie moet aanpassing van de dosering plaatsvinden.4 5 6
Zwangerschap en lactatie
Er zijn nog onvoldoende gegevens bekend over gebruik tijdens de zwangerschap. In dierproeven is mirabegron schadelijk gebleken (reproductietoxiciteit).
Overgang naar de moedermelk is onbekend, maar is wel aangetoond in dierproeven. Tijdens zwangerschap en borstvoeding wordt het gebruik van mirabegron niet aangeraden.4 5 6
Voorlichting aan de patiënt
Er zijn geen speciale gebruiks- of waarschuwingsadviezen.
Handelspreparaat, dosering en prijs
Mirabegron is door Astellas op de markt gebracht onder de naam Betmiga® en verkrijgbaar als filmomhulde tabletten met verlengende afgifte in de sterktes van 25 en 50 mg. De aanbevolen dosering is eenmaal per dag 50 mg.
De AIP is op het moment van schrijven nog niet bekend.5
Conclusie en plaatsbepaling
Mirabegron is geregistreerd voor de symptomatische behandeling van aandrang, verhoogde mictiefrequentie en/of urge-incontinentie, zoals deze kunnen voorkomen bij volwassen patiënten met het overactieve blaassyndroom.6 In tegenstelling tot de andere geneesmiddelen voor deze indicatie, is mirabegron een bèta-3-adrenoceptoragonist. Het werkt niet anticholinerg en heeft dus ook geen anticholinerge bijwerkingen. Vooral voor gebruikers in de hogere leeftijdscategorie is dit positief. Uit onderzoeken is gebleken dat mirabegron een bescheiden gunstig effect heeft en dat de veiligheid en bijwerkingen vergelijkbaar zijn met de andere middelen die worden gebruikt voor het overactieve blaassyndroom. Een potentieel nadeel is dat mirabegron ook farmacologische effecten op het hart heeft. Voor de ouderen, waaruit de doelgroep van dit middel voor het merendeel bestaat, zijn deze effecten verre van wenselijk. Er is dus wel voorzichtigheid geboden bij gebruik van dit middel. Daarnaast ontbreekt er direct vergelijkend onderzoek met bijvoorbeeld oxybutynine of tolterdodine en zijn langetermijneffecten niet bekend. Ons oordeel is dat het middel voorlopig genoegen moet nemen met een plaatsje achterin de rij. Het vrijwel niet voorkomen van de droge mond als bijwerking, weegt nog niet op tegen de andere mogelijke, en voor de lange termijn nog onbekende risico€™s. Voor patiënten zonder cardiaal belaste anamnese kan mirabegron gunstiger uitpakken dan een middel uit het bestaande anticholinerge arsenaal.
Literatuur
1Urologische spasmolytica http://kennisbank.knmp.nl//index.asp#IMG2014
2Middelen bij urine-incontinentie. http://fk.cvz.nl/inleidendeteksten/i/inl%20middelen%20bij%20urine%20incontinentie.asp
3Samenvattingskaart M46 Incontinentie voor urine.
Via http://www.nhg.org/standaarden/samenvatting/incontinentie-voor-urine
4Mirabegron. Via http://kennisbank.knmp.nl//index.asp#IMS5130
5Betmiga®, Summary of product characteristics.
6Betmiga®, EPAR; EMA/20032/2013.
7Khullar V, Amarenco G, Angulo JC et al. Efficacy and tolerability of mirabegron, a bèta-3-adrenoceptor agonist, in patients with overactive bladder: results from a randomised european/australian phase 3 trial. Eur Urol 2013;63:283-295.
8Nitti VW, Auerbach S et al. Results of a randomized phase iii trial of mirabegron in patients with overactive bladder.
J Urology 2013;189:1388-1395.
9Chapple CR, Kaplan SA, Mitcheson D et al. Randomized Double-blind, Active-controlled Phase 3 Study to Assess 12-Month Safety and Efficacy of Mirabegron, a bèta-3-Adrenoceptor Agonist, in Overactive Bladder. Eur Urol 2013;63:296-305.